BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFINISI EPILEPSI PADA ANAK

Seseorang dikatakan menderita epilepsi apabila memenuhi syarat-syarat sebagai berikut:

(1) Setidaknya dua kali kejang tanpa sebab (atau refleks) yang terjadi dalam waktu lebih dari 24

jam, (2) Satu kali kejang tanpa sebab (atau refleks) dan probabilitas terjadinya kejang lebih lanjut

yang sama dengan risiko kekambuhan secara umum (minimal 60%) setelah dua kali kejang tanpa

sebab yang terjadi dalam kurun waktu 10 tahun ke depan, (3) Epilepsi merupakan penyakit

neurologis yang paling sering terjadi dan merupakan salah satu penyakit non-infeksi dengan

prevalensi yang tinggi di dunia yang ditandai dengan kejang berkala yang tidak dapat diprediksi .

Data dari World Health Organization (WHO) menunjukkan bahwa terdapat lebih dari 50 juta

penderita epilepsi di dunia saat ini dan 85% bertempat tinggal di negara berkembang. WHO juga

mengatakan bahwa sekitar 8 dari 1000 anak di dunia menderita epilepsi, di Indonesia terdapat

sekitar 1,8 juta anak penderita epilepsi, dengan insiden 5,3 persen dan masih membutuhkan

pengobatan jangka panjang . Epilepsi adalah suatu kondisi yang disebabkan oleh perubahan

penyebaran ledakan listrik di korteks neuron. Epilepsi didiagnosis secara klinis dan dapat

diketahui dari perubahan listrik di otak melalui pemeriksaan elektroensefalografi (EEG) .Analisis

terperinci mengenai kelainan epilepsi dapat membedakan proses fokal dan proses umum. 1,3-5,6,9

EEG memungkinkan pengenalan kejang yang halus dan tidak kejang, dapat membantu

mengidentifikasi toksisitas obat antiepilepsi (AED), dan berguna dalam memilih pasien untuk

penghentian AED setelah kejang mereda. Kelainan non-epilepsi dapat berupa aktivitas

gelombang lambat fokal atau umum atau asimetri frekuensi atau voltase. Temuan EEG utama
yang menunjukkan kerentanan terhadap serangan epilepsi adalah aktivitas epileptiform berupa

lonjakan, gelombang tajam, atau lonjakan gelombang.4,8,11,12

Dua pertiga dari anak-anak dengan epilepsi aktif dalam kondisi penyakit yang terkontrol

dengan penggunaan AED yang memuaskan. Jika masih memungkinkan, monoterapi adalah

strategi pengobatan yang direkomendasikan. Banyak efek samping AED yang terkait dengan

dosis dan terjadi terkait dengan dosis terapi. Untuk meminimalkan efeknya, terapi harus dimulai

dengan dosis rendah dan secara perlahan ditingkatkan hingga mencapai dosis minimum yang

dapat mengendalikan kejang. Berdasarkan efek samping profil hematologi, kejadian

trombositopenia yang diinduksi oleh asam valproat sebagai efek samping memiliki prevalensi

19% di dunia. 9

2.2 HUBUNGAN PROFIL HEMATOLOGI PADA PASIEN EPILEPSI ANAK-ANAK.

Beberapa pihak berwenang menyarankan agar tes laboratorium sebaiknya dilakukan

sebelum memulai, dan selama perawatan dengan, hampir semua AED (Patsalos dan St. Louis,

2018). Dalam kebanyakan kasus, beberapa parameter dasar akan tetap tersedia sebagai bagian

dari investigasi awal terhadap kejang yang terjadi atau penyakit terkait. Selain itu, satu-satunya

tes pra-pengobatan yang direkomendasikan adalah ketika pengobatan dengan carbamazepine,

oxcarbazepine atau eslicarbazepine dipertimbangkan pada individu keturunan Asia Tenggara.

Alel antigen leukosit manusia (HLA), HLA-B*1502, sangat lazim pada populasi ini (hingga 15%

di Hong Kong, Thailand, dan Filipina), dan sangat terkait dengan reaksi hipersensitifitas kulit

yang parah (sindrom Stevens Johnson, nekrolisis epidermal toksik). Untuk karbamazepin,

hetero- atau homozigositas diperkirakan menunjukkan 98,3% sensitivitas dan spesifisitas 97%

untuk pengembangan SJS / TEN, dengan nilai prediktif negatif 100%. Panduan untuk skrining
sebelum pengobatan sekarang sudah ada di beberapa negara maju, meskipun hanya menghindari

obat-obatan ini ketika alternatif sudah tersedia juga tentu saja sepenuhnya tepat. Sejumlah alel

lain juga telah diidentifikasi, tetapi tidak ada yang memiliki hubungan yang kuat.

Menurut sebagian besar praktisi dan pedoman, pemantauan tes darah rutin (misalnya

setiap tahun atau lebih) pada anak-anak atau orang dewasa dengan epilepsi tidak

direkomendasikan sebagai hal yang rutin dan hanya boleh dilakukan jika terindikasi secara klinis

(NICE, 2012 [Update 2019]). Pemantauan yang jarang dilakukan, misalnya dengan interval 2-5

tahun, hampir pasti sudah cukup. Meskipun demikian, kesadaran akan potensi kelainan

laboratorium yang lebih umum yang terkait dengan penggunaan AED adalah penting. Pasien

perlu diberi tahu untuk mencari bantuan medis jika timbul gejala indikatif, dokter non-spesialis

perlu mengetahui kelainan spesifik mana yang harus diuji, tergantung pada AED yang

digunakan, dan situasi klinis. Sama pentingnya untuk mengetahui gangguan kecil apa yang dapat

dengan aman dikaitkan dengan penggunaan AED, tanpa memerlukan perubahan pengobatan atau

penyelidikan lebih lanjut

2.3 REAKSI HEMATOLOGIS

Banyak AED yang dikaitkan dengan spektrum efek samping hematologi. Ini termasuk

anemia aplastik (karbamazepin, valproate, dan fenitoin), anemia megaloblastik (fenitoin,

fenobarbital, dan primidon), dan trombositopenia (karbamazepin dan valproate). Leuko- paenia

sementara dan neutropaenia juga dapat terjadi, terutama pada pasien dengan kadar sebelum

pengobatan yang rendah. Indikasi klinis yang perlu diuji meliputi timbulnya sakit

tenggorokan/infeksi bakteri dalam beberapa minggu setelah memulai pengobatan atau

peningkatan dosis, perdarahan atau memar baru, atau kelelahan yang berlebihan. AED generasi
kedua dan ketiga cenderung memiliki efek samping hematologi yang lebih sedikit, tetapi untuk

obat yang lebih baru, tidak boleh dilupakan bahwa efek yang jarang terjadi tetapi berpotensi

berbahaya terkadang baru dapat diketahui beberapa tahun setelah perizinan. Untuk semua terapi

AED, penghentian biasanya tidak diindikasikan, kecuali jika gejalanya parah. Secara umum,

penghentian terapi harus dipertimbangkan jika jumlah sel turun di bawah 2.000/mL untuk sel

darah putih, 1.000/mL untuk neutrofil, 3,5 × 106/mL untuk sel darah merah (11 g/dL untuk

konsentrasi hemoglobin) dan 80.000/mL untuk trombosit (Verrotti et al., 2014). Sebagian besar,

reaksi hemodinamik bersifat reversibel setelah penghentian obat dan tidak memerlukan

perawatan khusus.

Pengobatan epilepsi pediatrik memiliki kekhasan tersendiri [1]. Pemantauan efek kognitif

dan perilaku obat antiepilepsi (AED) sangat penting dilakukan, mengingat adanya potensi

konsekuensi yang berbahaya pada pembelajaran, pekerjaan di masa depan, dan kualitas hidup [2,

3]. Perbedaan tahun persetujuan dan indikasi pediatrik AED yang sering kali tidak seragam

antara dua badan pengobatan internasional terpenting, European Medicines Agency (EMA) dan

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA), mencerminkan kesulitan masalah

ini [4]. AED diklasifikasikan sebagai obat generasi pertama, kedua, dan ketiga [5]. Generasi

kedua meliputi clobazam, felbamate, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepine,

pregabalin (tidak disetujui untuk anak-anak), rufinamide, stiripentol, tiagabin, topiramate,

vigabatrin, dan zonisamide; generasi ketiga meliputi brivaracetam (tidak disetujui untuk anak-

anak), eslicarbazepine asetat, lacosamide, dan perampanel [5]. Di antara senyawa terbaru,

everolimus, yang awalnya digunakan sebagai obat anti kanker, telah terbukti secara signifikan

mengurangi frekuensi kejang pada pasien anak dengan tuberous sclerosis.

 Pemeriksaan laboratorium, meskipun tidak penting untuk mendiagnosis kejang atau

epilepsi, namun dapat menjadi hal yang sangat penting untuk menentukan penyebab dan

memandu penatalaksanaan. Lebih dari 50% kejang pertama memiliki penyebab gejala akut,

termasuk berbagai penyebab metabolik, toksik atau infeksi. Pemicu yang sama dapat memicu

status epileptikus, baik secara de novo maupun sebagai bagian dari kemunduran kontrol pada

individu dengan epilepsi yang sudah mapan. Beberapa, seperti hipoglikemia atau hiponatremia

berat dapat berakibat fatal tanpa identifikasi dan pengobatan yang cepat. Kegagalan

mengidentifikasi kejang yang terkait dengan penyalahgunaan obat atau alkohol untuk rekreasi

dapat menyebabkan perawatan AED yang tidak tepat, serta hilangnya kesempatan untuk

melakukan intervensi yang lebih tepat. Pada individu dengan epilepsi yang sudah mapan dan

sedang menjalani pengobatan, beberapa pemantauan laboratoris diperlukan setidaknya sesekali,

khususnya, terkait kesehatan tulang, serta pada situasi di mana kemungkinan terjadi perubahan

pada pembersihan atau metabolisme AED (usia yang ekstrem, kehamilan, penyakit penyerta

pada fungsi ginjal atau hati). Bagi dokter yang menangani orang dengan epilepsi, kesadaran akan

gangguan yang berhubungan dengan AED individual sangat penting untuk memandu praktik.

Gangguan neurometabolik yang sangat luas dapat dikaitkan dengan epilepsi, yang dapat

bermanifestasi sebagai gejala yang muncul. Kesadaran akan ciri klinis sugestif dan rujukan

selanjutnya ke pusat spesialis direkomendasikan, meskipun di lingkungan yang kekurangan

sumber daya, uji coba terapi diet dapat dilakukan.

Di era kemajuan ilmu pengetahuan ini, beberapa alat penghitung elektronik yang canggih

menilai ukuran dan kandungan sel secara efektif, dan memberikan informasi berharga mengenai

berbagai kategori WBC seperti neutrofil, limfosit, monosit, eosinofil, dan basofil. Selain itu, dua

variabel penting lainnya dari hitung jenis sel darah lengkap (CBC) adalah hemoglobin (Hb) dan
hematokrit (Hct) yang memberikan informasi yang setara dengan hitung jenis WBC dan dapat

digunakan secara bergantian. Parameter CBC meliputi Hb (indikator anemia atau polisitemia),

MCV (digunakan dalam klasifikasi anemia), lebar distribusi RBC (berguna dalam diagnosis

banding anemia), jumlah RBC (jumlah RBC yang tinggi digunakan untuk menentukan sifat

talasemia), jumlah lekosit (trombositopenia atau trombositemia) dan jumlah WBC dengan

diferensial (digunakan dalam diagnosis leukemia akut dan gangguan limfoid atau mieloid kronis

serta untuk mengetahui adanya leukopenia dan neutropenia).15

Sebagian besar subjek penelitian adalah laki-laki, berusia <12 bulan, dengan rerata usia

4,47 tahun. Temuan yang sama dilaporkan oleh Suwarba (2011) yang meneliti karakteristik anak

dengan epilepsi pada bulan Januari 2007 hingga Desember 2010. Dilaporkan bahwa onset

epilepsi pada anak 46% terjadi pada usia <1 tahun. Temuan ini juga didukung oleh dua penelitian

lain yang juga menemukan bahwa insiden epilepsi pada anak rata-rata terjadi pada usia 1 sampai

5 tahun yaitu 38,3 dan 45,63%, dengan sekitar 53,9 dan 71,84% berjenis kelamin laki-laki.

Epilepsi adalah diagnosis klinis. EEG harus dilakukan hanya untuk mendukung diagnosis

epilepsi yang riwayat klinisnya menunjukkan bahwa kejang tersebut kemungkinan besar berasal

dari epilepsi. EEG tidak boleh digunakan untuk menyingkirkan diagnosis epilepsi pada anak.

Mengenai jenis kejang, jenis yang paling umum adalah kejang umum tonik klonik. Sebagian

besar EEG yang ditemukan adalah kejang tipe kejang tonik klonik umum dengan temuan EEG

yang abnormal pada gejala epilepsi. Tjandrajani et al. melaporkan bahwa sebagian besar jenis

kejang umum ditemukan pada subjek dengan temuan EEG abnormal.18

Terapi AED hanya boleh dimulai setelah diagnosis epilepsi dipastikan. Disarankan agar

anak-anak, remaja, dan orang dewasa sedapat mungkin diobati dengan satu AED (monoterapi).
Jika pengobatan awal tidak berhasil, maka monoterapi menggunakan obat lain dapat dicoba,

dosisnya perlu ditingkatkan hingga mencapai dosis yang memadai atau dosis maksimum yang

dapat ditoleransi, lalu obat pertama harus dikurangi secara perlahan-lahan. Juga

direkomendasikan bahwa terapi kombinasi (terapi tambahan atau 'tambahan') hanya boleh

dipertimbangkan jika upaya monoterapi dengan AED tidak menghasilkan kebebasan kejang. Ada

rekomendasi yang kuat di Eropa dan Amerika Serikat bahwa asam valproat harus

dipertimbangkan sebagai pengobatan lini pertama untuk epilepsi umum, parsial, dan epilepsi

lainnya. Dalam penelitian kami, sebagian besar subjek diobati dengan AED sebagai monoterapi

asam valproat, sedangkan tujuh subjek lainnya dikombinasikan dengan karbamazepin. Reaksi

obat yang merugikan akibat valproate berkisar dari yang ringan hingga efek yang mengancam

nyawa, seperti gangguan saluran cerna, mual, muntah, penambahan berat badan, sedasi, penyakit

hati akut, hepatotoksisitas, pankreatitis, efek terhadap koagulasi, trombositopenia, hiperglikemia

dan resistensi insulin, hiperamonemia, sedasi, alopesia, dan tremor. 18

Kami menemukan satu subjek dengan peningkatan berat badan yang signifikan setelah

menjalani pengobatan asam valproat selama sekitar 6 bulan. Sebuah penelitian di Warangal India

juga menemukan kejadian kecil kenaikan berat badan setelah pengobatan asam valproat. Mereka

menemukan hanya 3,84% pasien dengan peningkatan berat badan yang drastis setelah 1 tahun

terapi inisiasi dengan asam valproat.16,18

Banyak AED dikaitkan dengan gangguan hematologi dengan spektrum kelainan

hematologi yang berkisar dari trombositopenia ringan atau neutropenia hingga anemia, aplasia

sel darah merah, hingga kegagalan sumsum tulang. Trombositopenia adalah efek samping yang

serius dari asam valproat. Hal ini mungkin bertanggung jawab untuk pengurangan dosis dan
bahkan penghentian obat yang penting ini. Mekanisme trombositopenia pada pasien yang

menerima asam valproat tidak sepenuhnya dipahami, penghancuran trombosit yang dimediasi

oleh kekebalan tubuh telah dikaitkan dengannya. Asam valproat dosis tinggi juga telah dikaitkan

dengan trombositopenia melalui penekanan sumsum tulang. Hal ini dapat menjelaskan

peningkatan kecenderungan trombositopenia dengan dosis asam valproat yang lebih tinggi.19

Trombositopenia diperkirakan terjadi pada antara 5 hingga 40% anak-anak yang

menerima valproate. Di Pakistan telah dilaporkan kejadian trombositopenia pada pasien mereka

setelah mengonsumsi valproate setidaknya 6 bulan dan setidaknya 30 mg/kg/hari dosis asam

valproat. Sekitar 19,3% anak mengalami trombositopenia. Penelitian lain yang dilakukan oleh

Nasreddine dan Beydoun di Libanon menemukan bahwa 17,7% pasien dengan rentang usia 10

hingga 64 tahun mengalami trombositopenia (jumlah trombosit ≤100.000/μl). Trombositopenia

terjadi rata-rata 82 hari (rentang 38 hingga 170 hari) setelah terpapar asam valproat. Frekuensi

trombositopenia meningkat dengan kadar valproik plasma yang lebih tinggi. Tidak ada pasien

dengan trombositopenia yang memerlukan transfusi atau meninggal karena jumlah trombosit

yang rendah. Semua pasien dengan trombositopenia sembuh dari efek samping ini setelah

pengurangan dosis atau penghentian asam valproat.20

Kami melaporkan 6,8% trombositopenia. Insiden dan tingkat keparahan trombositopenia

terbukti berhubungan dengan durasi pengobatan asam valproat. Trombosit mulai menurun pada

12 bulan pengobatan dan pada rentang dosis mulai mencapai 25 mg/kg/hari. Dari 4 kasus

tersebut, dua subjek mengalami trombositopenia pada dosis obat 30 mg/kg/hari dan dua subjek

lainnya mengalami trombositopenia pada dosis 25 mg/kg/hari asam valproat. Kadar trombosit

tampak meningkat segera setelah asam valproat dihentikan. Berbeda dengan penelitian ini,
Kumar et al. di India telah melaporkan bahwa tidak ada trombositopenia pada penelitian

mereka.21,23

Penggunaan asam valproat pada anak-anak dengan epilepsi juga memiliki efek samping

lain pada profil hematologi, termasuk anemia, leukopenia, dan neutropenia. Kejadian anemia

pada pasien epilepsi yang menggunakan asam valproat cukup jarang terjadi. Namun, dari

beberapa kasus epilepsi, bukti anemia pada pasien yang menggunakan asam valproat lebih tinggi

pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa. Ghosh et al. di India telah melaporkan

penggunaan asam valproat berhubungan dengan risiko anemia aplastik sebesar 9 kali lipat,

berdasarkan kasus setelah 2 bulan penggunaan asam valproat dengan dosis 20 mg/kgBB/hari.

Penelitian lain dari Kaczorowska-Hac dkk. melaporkan kasus anemia ringan pada anak berusia

13 tahun dengan epilepsi setelah menggunakan asam valproat selama 12 bulan sebagai AED.

Dalam penelitian kami, terkait dengan kejadian anemia, kejadian dan tingkat keparahan anemia

berhubungan dengan durasi pengobatan asam valproat.15,18,20,24

Kami menemukan 29 kasus anemia, terdiri dari 25 subjek dengan anemia ringan dan 4

subjek dengan anemia sedang. Sebagian besar dari mereka ditemukan dalam 12 bulan

pengobatan. Data kami menunjukkan bahwa, dalam hal status gizi, sebagian besar pasien dengan

anemia memiliki status gizi yang baik (65,5%), dan 34,4% lainnya memiliki status gizi buruk.

Baik leukopenia maupun neutropenia tidak ditemukan dalam penelitian kami, sebaliknya,

Kaczorowska-Hac et al. telah melaporkan bahwa 26% dari subjek mereka mengalami leukopenia

setelah diobati dengan asam valproat.21,25

REFERENSI

1. Verrotti A, Scaparrotta A, Grosso S, Chiarelli F, Coppola G. An- ticonvulsant drugs and

hematological disease. Neurol Sci 2014;35:983–93.
2. Acar DB, Bulbul A, Uslu S. Current overview of neonatal convul- sions. Sisli Etfal
Hastan Tip Bul 2019;53:1–6.
3. Yang XF, Weisenfeld A, Rothman SM. Prolonged exposure to le- vetiracetam reveals a
presynaptic effect on neurotransmission. Epilepsia 2007;48:1861–9.
4. Chen XQ, Zhang WN, Yang ZX, Zhao M, Cai FC, Huang SP, et al. Efficacy of
levetiracetam in electrical status epilepticus dur- ing sleep of children: a multicenter
experience. Pediatr Neurol 2014;50:243–9.
5. Xiao F, An D, Deng H, Chen S, Ren J, Zhou D. Evaluation of leve- tiracetam and
valproic acid as low-dose monotherapies for chil- dren with typical benign childhood
epilepsy with centrotempo- ral spikes (BECTS). Seizure 2014;23:756–61.
6. Abubakr A, Wambacq I. Diagnostic value of serum prolactin levels in PNES in the
epilepsy monitoring unit. Neurol-Clin Pract 2016; 6: 116-9.
7. Aícua-Rapún I, André P, Rossetti AO, etal. Therapeutic drug monitoring of newer
antiepileptic drugs: a random- ized trial for dosage adjustment. Annal Neurol 2020;87:
22-9.
8. Alexopoulos H, Dalakas MC. Immunology of stiff person syn- drome and other
GADassociated neurological disorders. Exp Rev Clin Immunol 2013; 9: 1043-53.
9. Arora E, Singh H, Gupta Y. Impact of antiepileptic drugs on bone health: Need for
monitoring treatment and prevention strategies. J Family Med Prim Care 2016;5: 248-53.
10. Baulac M, Patten A, Giorgi L. Long-term safety and efficacy of zonisamide versus
carbamazepine monotherapy for treat- ment of partial seizures in adults with newly
diagnosed epilepsy: Results of a phase III randomized double-blind study. Epilepsia
2014; 55: 1534-43.
11. Baviera M, Roncaglioni MC, Tettamanti M, et al. Diabetes mellitus: a risk factor for
seizures in the elderly-a population- based study. Acta Diabetologica 2017; 54: 863-70.
12. Beghi E, Carpio A, Forsgren L, etal. Recommendation for a definition of acute
symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51: 1528-167.
13. Bien CG. Value of autoantibodies for prediction of treatment response in patients with
autoimmune epilepsy: Review of the literature and suggestions for clinical management.
Epilepsia 2013; 54: 48-55.
14. Bindoff LA, Engelsen BA. Mitochondrial diseases and epilepsy. Epilepsia 2012; 53: 92-
7.
15. Blümcke I, Arzimanoglou A, Beniczky S, Wiebe S. Roadmap for a competency-based
educational curriculum in epilep- tology: report of the Epilepsy Education Task Force of
the International League Against Epilepsy. Epileptic Disord 2019; 21(2): 129-40.
16. Dobson R, Cock HR, Brex P, Giovannoni G. Vitamin D sup- plementation. Pract Neurol
2018; 18: 35-42.
17. Fowler T, Bansal AS, Lozsadi D. Risks and management of antiepileptic drug induced
skin reactions in the adult out- patient setting. Seizure 2019; 72: 61-70.
18. Frank LM, Shinnar S, Hesdorffer DC, et al. Cerebrospinal fluid findings in children with
fever-associated status epilepticus: results of the consequences of prolonged febrile
seizures (FEBSTAT) study. J Pediatrics 2012;161: 1169-242.
19. French JA, Lawson JA, Yapici Z, et al. Adjunctive everolimus therapy for treatment-
resistant focal-onset seizures asso- ciated with tuberous sclerosis (EXIST-3): a phase 3
ran- domised double-blind placebo-controlled study. Lancet 2016; 388: 2153-63.
20. Gaspard N, Hirsch LJ, Sculier C, et al. New-onset refrac- tory status epilepticus
(NORSE) and febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): State of the art and
perspectives. Epilepsia 2018; 59: 745-52.
21. Gataullina S, Delonlay P, Lemaire E, et al. Seizures and epilepsy in hypoglycaemia
caused by inborn errors of metabolism. Dev Med Child Neurol 2015; 57: 194-9.
22. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, etal. A clinical approach to diagnosis of autoimmune
encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391-404.
23. Hamed SA. The effect of antiepileptic drugs on the kid- ney function and structure.
Expert Rev Clin Pharmacol 2017; 10: 993-1006.
24. Hart PH, Lucas RM, Walsh JP, etal. Vitamin D in fetal development: findings from a
birth cohort study. Pediatrics 2015; 135: E167-73.
25. He T, Kaplan S, Kamboj M, Tang Y-W. Laboratory diagno- sis of central nervous system
infection. Curr Infect Dis Rep 2016; 18: 35.