INTRACTABLE EPILEPSY

EPILEPSI INTRAKTABEL
Endang Kustiowati1
1
Staf Pengajar Bagian Neurologi FK UNDIP/ RSUP Dr. Kariadi Semarang –
endangkustiowati@gmail.com

ABSTRACT:
Epilepsy is a neurological disorder caused by a multifactorial etiology.
Comprehensive and multimodal management is required in the management of
epilepsy. However, about a third of epilepsy patients suffer uncontrolled seizures
despite pharmacotherapy. This epilepsy is often known as intractable epilepsy,
better known as refractory epilepsy or drug resistant epilepsy. Managing patients
with refractory epilepsy is challenging and requires a multidisciplinary approach.
More recent research, particularly in pharmacogenomics, promises a therapy that
is more suited to the profile and type of individual epilepsy. This article reviews
the most recent developments in the pathogenesis and treatment of pharmaco-
resistant epilepsy, placing this topic in a clinical context to facilitate and enhance
physicians' ability to manage refractory epilepsy.
Keywords: epilepsy, drug resistant, intractable

ABSTRAK:
Epilepsi merupakan kelainan neurologis yang disebabkan oleh etiologi
multifaktorial. Diperlukan penatalaksanaan komprehensif dan multimodal dalam
menangani epilepsi. Namun, sekitar sepertiga dari pasien epilepsi menderita
kejang yang tidak terkontrol meskipun telah menjalani farmakoterapi. Epilepsi
tersebut sering dikenal sebagai epilepsi intraktabel, atau dapat juga disebut
epilepsi refrakter atau epilepsi resisten obat. Mengelola pasien dengan epilepsi
refrakter merupakan tantangan dan membutuhkan pendekatan multidisiplin.
Penelitian yang lebih baru, khususnya dalam farmakogenomik, menjanjikan terapi
yang lebih sesuai dengan profil dan jenis epilepsi individu. Artikel ini mengulas
perkembangan terkini dalam patogenesis dan pengobatan epilepsi
farmakoresisten, menempatkan topik ini dalam konteks klinis untuk memfasilitasi
dan meningkatkan kemampuan dokter dalam mengelola epilepsi refrakter.
Kata Kunci : epilepsi, intraktabel, resisten obat
Definisi
Epilepsi adalah kelainan neurologis yang umum yang mempengaruhi lebih dari 70
juta orang di seluruh dunia. Pasien epilepsi mengalami kejang berulang yang tidak
diprovokasi, yang dapat bersifat fokal atau general. Sebagai pengobatan lini
pertama, obat anti epilepsy (OAE) secara rutin digunakan untuk mengontrol
kejang. Namun, sekitar sepertiga dari pasien epilepsi menderita kejang yang tidak
terkontrol meskipun telah menjalani farmakoterapi. Meskipun definisi yang tepat
dari "epilepsi refrakter" tidak tersedia, epilepsi umumnya dianggap "refrakter",
"resisten obat", atau "intractable" ketika kejang tidak dapat dikendalikan oleh
setidaknya dua atau tiga OAE yang sesuai untuk tipe epilepsi tertentu . Dalam hal
ini, International League Against Epilepsy (ILAE) mengusulkan bahwa “epilepsi
resisten obat dapat didefinisikan sebagai kegagalan uji coba yang memadai dari
dua jadwal OAE yang ditoleransi, dipilih dan digunakan secara tepat (baik sebagai
monoterapi atau kombinasi) untuk mencapai suatu keadaan bebas kejang
berkelanjutan ”1.
Tidak ada definisi epilepsi refrakter yang diterima secara seragam. Sebagian besar
penelitian mendefinisikannya berdasarkan jumlah obat antiepilepsi yang telah
dicoba oleh pasien namun tidak berhasil, frekuensi kejang, durasi penyakit, dan
periode remisi. Definisi sebenarnya menunggu pemahaman yang lebih baik
tentang mekanisme yang mendasari.
Namun demikian, definisi operasional yang berguna saat ini adalah kegagalan
untuk mengontrol kejang meskipun ada percobaan dari dua atau tiga obat yang
sesuai untuk jenis epilepsi dan telah diresepkan secara tepat pada dosis maksimum
yang dapat ditoleransi. Ini karena kemungkinan mengendalikan epilepsi menurun
tajam setelah kegagalan percobaan obat antiepilepsi kedua atau ketiga. Faktanya,
beberapa dokter akan menentang penggunaan obat antiepilepsi lain pada pasien
ini, yang mungkin merupakan kandidat untuk prosedur pembedahan yang
memiliki tingkat keberhasilan yang tinggi. Penyebab umum kegagalan
pengobatan, seperti kepatuhan yang buruk atau pemilihan obat antiepilepsi lini
pertama yang tidak tepat, harus ditangani sejak dini oleh dokter yang merawat.
Ketidakpatuhan pada rejimen yang diresepkan merupakan penyebab yang sangat
umum dari kejang yang tidak terkontrol, jadi sangat penting untuk menjaga
hubungan baik dengan pasien dan untuk menanyakan tentang alasan
ketidakpatuhan2.

Epidemiologi
Hampir 2 juta orang di Amerika Serikat menderita epilepsi; di negara
berkembang, insidensi berkisar antara 24 hingga 53 per 100.000 orang. Antara 70
dan 80% orang berhasil diobati dengan salah satu dari lebih dari 20 obat
antiepilepsi (OAE) yang sekarang tersedia dengan tingkat keberhasilan terutama
tergantung pada etiologi gangguan kejang. Namun, 20 sampai 30% pasien
mengalami kejang yang tidak dapat diatasi atau tidak terkontrol atau memiliki
efek samping samping yang signifikan akibat pengobatan3.

Etiologi
Epilepsi refrakter dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas,
konsekuensi psikososial yang serius, masalah kognitif, dan penurunan kualitas
hidup (Gambar 1). Meskipun diperkenalkannya banyak OAE baru sejak 1990-an,
ada sedikit perbaikan dalam prognosis epilepsi umum dan sindrom epilepsi masa
kanak-kanak. Hal ini tidak mengherankan mengingat kurangnya bukti kuat yang
mendukung keunggulan ASD baru di atas OAE lama.
Sebagai bagian dari latar belakang epilepsi refrakter ini, ditemukan beberapa
bahasan secara singkat manajemen, pola temporal, dan prediktor epilepsi
refrakter, dan kemudian membahas hipotesis yang ada yang telah diajukan untuk
menjelaskan mekanisme potensial yang mendasari resistensi OAE 1. Komplikasi
epilepsy refrakter dan penatalaksanaannya dijelaskan dengan baik. Ada
peningkatan risiko cedera dan kematian dini pada mereka yang berusia 50 tahun,
dengan perkiraan yang bervariasi di berbagai negara. Hal ini dapat disebabkan
oleh penyebab yang mendasari epilepsi (misalnya, neoplasma serebral, penyakit
neuro-degeneratif), kejang yang berhubungan langsung dengan kejang (yaitu,
kecelakaan yang berhubungan dengan kejang dan status epileptikus) atau karena
kematian mendadak yang tidak terduga/ Sudden Unexpected Death of Epilepsy
(SUDEP)4. Blood brain barrier (BBB) adalah bangunan fisiologis penting yang
bertanggung jawab untuk melindungi sistem saraf pusat (SSP) dan mengatur
keadaan homeostatisnya dengan mengontrol pertukaran molekul, ion dan sel
antara darah dan SSP. Unit neurovaskular dari BBB terdiri dari sel-sel yang
berbeda: sel endotel, terhubung satu sama lain melalui sambungan yang rapat dan
sambungan yang melekat; perisit; astrosit, yang membentuk proses kaki ujung
astrositik; mikroglia bebas yang memainkan peran sentral dalam respon imun
bawaan dan adaptif dari SSP, dan neuron.
Pada epilepsi, sebagai akibat dari kejang berturut-turut dan berturut-turut, fungsi
fisiologis BBB terganggu, dengan peningkatan regulasi molekul adhesi leukosit
dalam sel endotel mikrovaskuler yang menstimulasi sel imun, menyebabkan
peradangan dan kebocoran BBB. Temuan terbaru juga menunjukkan bahwa
peristiwa neurovaskular melampaui kebocoran BBB, tetapi juga menyangkut
cairan interstitial abnormal di area epileptogenik yang mendukung akumulasi
protein serum, yaitu albumin dan imunoglobulin G, di ruang perivaskular otak5.

Gambar 1. Pengaruh epilepsi refrakter pada kualitas hidup pasien. Lingkaran

menggambarkan dampak kejang berulang pada kualitas hidup pasien epilepsi
refrakter1.
Teori Mekanisme Epilepsi Refrakter
Memahami mekanisme yang mendasari resistensi OAE berpotensi membantu
pengembangan pilihan terapeutik yang lebih efektif untuk pasien epilepsi
refrakter. Hipotesis target dan hipotesis transporter adalah teori resistensi OAE
yang paling banyak dikutip, tetapi tidak sepenuhnya menjelaskan dasar
neurobiologis dari fenomena ini. Jelas bahwa mekanisme epilepsi refrakter
kemungkinan besar multifaktor, yang melibatkan faktor lingkungan, genetik, serta
penyakit dan terkait obat. Pada bagian berikut, kami membahas beberapa hipotesis
yang telah diajukan, mulai dari yang paling sedikit dikutip hingga yang paling
banyak dikutip: (1) hipotesis farmakokinetik, (2) hipotesis jaringan saraf, (3)
hipotesis intrinsik, (4) hipotesis varian gen, (5) hipotesis target, dan akhirnya (6)
hipotesis transporter, yang akan menjadi fokus utama tinjauan ini (Gambar 2).
Tinjauan hipotesis untuk kemungkinan mekanisme yang mendasari resistensi
OAE. (1) Hipotesis Farmakokinetik menyatakan bahwa ekspresi berlebihan dari
transporter efluks obat di organ perifer menurunkan kadar OAE plasma, sehingga
mengurangi jumlah OAE yang tersedia untuk masuk ke otak dan mencapai fokus
epilepsi. (2) Hipotesis Jaringan Saraf menyatakan bahwa degenerasi yang
diinduksi kejang dan pemodelan ulang jaringan saraf menekan sistem kontrol
kejang otak dan membatasi OAE untuk mengakses target saraf. (3) Hipotesis
Keparahan Intrinsik mengusulkan bahwa faktor neurobiologis umum
berkontribusi pada keparahan epilepsi dan farmakoresistensi. (4) Hipotesis Varian
Gen menyatakan bahwa variasi gen yang terkait dengan farmakokinetik OAE dan
farmakodinamik menyebabkan farmakoresistensi yang melekat. Gen ini termasuk
enzim metabolik, saluran ion, dan reseptor neurotransmitter tertentu yang menjadi
target OAE. (5) Hipotesis Target mendalilkan bahwa perubahan pada properti
target OAE, seperti perubahan saluran ion dengan gerbang tegangan dan reseptor
neurotransmitter (misalnya, reseptor GABAA), mengakibatkan penurunan
sensitivitas obat dan dengan demikian menyebabkan refraktori. (6) Hipotesis
Transporter menyatakan bahwa overekspresi transporter eflux OAE pada sawar
darah-otak pada epilepsi menyebabkan penurunan serapan OAE otak dan dengan
demikian resisten OAE.1

Gambar 2. Tinjauan hipotesis untuk kemungkinan mekanisme yang mendasari

resistensi OAE2

Tatalaksana

OAE Monoterapi Adjuvan Adjuvan Adjuvan Adjuvan

untuk untuk untuk untuk untuk
kejang fokal kejang kejang Lennox kejang
dewasa fokal fokal Gastaut general
dewasa anak- dewasa
anak
Pregabalin A A - - -
Clobazam C B - B -
Perampanel - A - - -
Oxcarbazepine C B - -
Topiramate - B - - -
Levetiracetam - B B - B
 Lamotrigine - - - - B
Zonisamide - - B - -

Tabel 1. Pilihan OAE untuk Epilepsi Refrakter di Indonesia

Bedah Epilepsi
Dapat dimengerti bahwa perawatan bedah epilepsy belum dianggap layak di
negara berkembang. Mengingat hal ini, tidak jelas mengapa operasi epilepsi tetap
kurang dimanfaatkan di hampir semua negara industri mengingat kemajuan
berkelanjutan dalam keamanan dan kemanjuran perawatan bedah, banyak buku
yang telah diterbitkan tentang subjek ini dan efektivitas biaya perawatan bedah
yang tidak terbantahkan, yang harus dibandingkan tidak hanya dengan resiko
seumur hidup cacat, tetapi juga dengan resiko kematian dan morbiditas. Pada
tahun 2001, salah satu penelitian dengan metode Randomized Controlled Trial
yang dilakukan di Universitas Western Ontario pada pasien dengan epilepsi lobus
temporal (TLE) menemukan bahwa 64% pasien bebas dari kejang yang
melumpuhkan 1 tahun setelah operasi, dibandingkan dengan hanya 8% setelah uji
coba obat lanjutan. Sebagai hasil dari penelitian ini dan meta-analisis dari 24 seri
bedah yang diterbitkan antara tahun 1990 dan 2000, parameter praktik dikeluarkan
oleh American Academy of Neurology (AAN), bekerja sama dengan American
Epilepsy Society dan American Association of Neurological Surgeons,
menyimpulkan bahwa pembedahan adalah pengobatan pilihan untuk TLE yang
tidak dapat ditangani secara medis6.

Diet Ketogenik
Diet ketogenik secara khusus ditujukan untuk mengobati anak-anak dan remaja
dengan epilepsi refrakter terlepas dari etiologinya. Meskipun epilepsi refrakter
adalah fokus awal dari pengobatan ini, studi klinis dan epidemiologi menunjukkan
bahwa epilepsi kronis diikuti oleh perubahan perilaku jangka panjang dan
degenerasi kognitif bahkan dalam keadaan optimal terapi obat antiepilepsi. Diet
ketogenik mungkin menjadi pilihan awal untuk pengobatan pasien epilepsi
daripada pilihan terakhir. Diet ketogenik juga merupakan pengobatan ko-adjuvan
penting untuk sebagian besar epilepsi refrakter dan umum, seperti sindrom
Dravet, Lennox-Gastaut dan West Syndrome
Diet Ketogenik dikembangkan pada tahun 1920 oleh Wilder dan banyak
penelitian telah menunjukkan manfaat positifnya, termasuk pengurangan lebih
dari 50% dalam kejang, yang dianggap relevan secara klinis. Waktu rata-rata
pengobatan dengan Diet Ketogenik adalah dua tahun, setelah itu harus dihentikan
7
.

Deep Brain Stimulation (DBS)

Keberhasilan DBS untuk pengobatan penyakit Parkinson dalam hubungannya
dengan manfaat yang dapat disesuaikan, reversibel, dan menunjukkan profil
keamanan yang baik, telah mendorong penelitian ke dalam kegunaan potensial
neuromodulasi melalui DBS untuk penyakit lain. Puluhan ribu pasien yang
menderita berbagai bentuk gangguan neurologis telah dirawat dengan DBS di
seluruh dunia, termasuk tremor, distonia, gangguan obsesif-kompulsif, depresi,
sindrom Tourette, sakit kepala, nyeri kronis, gangguan makan, dan epilepsi . OAE
dapat mengontrol kejang pada kebanyakan pasien epilepsi. Namun, setidaknya
30% orang dewasa dengan epilepsi tidak mencapai kontrol kejang dengan OAE
dan operasi untuk mengangkat atau memutuskan zona epileptogenik tidak selalu
merupakan pilihan yang tepat. Pasien-pasien ini mungkin kandidat untuk
neurostimulasi.
Jumlah target saraf potensial pada epilepsi yang resistan terhadap obat telah
meningkat selama bertahun-tahun. Mayoritas literatur yang tersedia menyarankan
untuk menargetkan anterior thalamic nucleus (ATN)8.

Cognitive Behavioural Therapy (CBT)

Behaviourisme kognitif menyatakan bahwa pikiran mempengaruhi perilaku dan
fisiologi. CBT sering digunakan dalam hubungannya dengan pendekatan pikiran-
tubuh, meneliti hubungan antara pikiran, emosi, dan peristiwa tertentu (yaitu
kejang). Pasien belajar untuk mengidentifikasi pola pikir maladaptif dan
menggantikannya dengan respon kognitif dan perilaku yang lebih sehat.
Tujuannya adalah untuk meningkatkan rasa kendali diri atas kejadian kejang.
Proses ini biasanya melibatkan penilaian stres psikologis yang dapat menurunkan
ambang kejang dan identifikasi faktor lingkungan atau perilaku yang menghambat
praktik sehat (misalnya, perilaku yang mencegah tidur yang cukup atau kepatuhan
pengobatan). Program termasuk pendidikan mengenai epilepsi, pengaturan
suasana hati, metode kognitif dan perilaku untuk menggugurkan kejang,
penyelesaian pikiran dan emosi yang bertentangan (gangguan kognitif),
manajemen stres, dan modifikasi gaya hidup untuk meminimalkan pemicu.
Teknik psikologis dan perilaku khusus yang digunakan dalam program semacam
itu termasuk pengamatan pemicu dan pengembangan tindakan pencegahan dan
pengendalian diri kejang, restrukturisasi pikiran, pengkondisian, aktivasi perilaku,
desensitisasi sistematis, terapi sistem keluarga, dan wawancara motivasi. Program
bervariasi dalam frekuensi sesi terapi, durasi terapi, dan metode implementasi, dan
mungkin termasuk sesi individu atau kelompok, dengan atau tanpa partisipasi
anggota keluarga atau pengasuh lainnya9.

Kesimpulan
Epilepsi mengacu pada kelainan neurologis kronis umum yang mempengaruhi
semua kelompok umur. Sayangnya, obat antiepilepsi tidak efektif pada sekitar
sepertiga pasien. Variabilitas antar individu yang kompleks mempengaruhi respon
terhadap terapi obat yang menyebabkan kegagalan terapeutik menjadi salah satu
masalah yang paling relevan dalam praktek klinis juga untuk peningkatan biaya
rawat inap dan perawatan kesehatan10. Meskipun ada generasi baru OAE,
farmakoresistensi tetap menjadi salah satu tantangan terbesar dalam pengobatan
epilepsi. Hipotesis farmakokinetik didukung oleh laporan kasus yang
menggambarkan kadar OAE plasma subterapeutik pada pasien refrakter, tetapi
bukti pendukung tambahan dari penelitian pada hewan atau manusia masih
kurang. Hipotesis jaringan saraf terinspirasi oleh bukti molekuler yang
menunjukkan keberadaan molekul pemberi sinyal yang memandu pertumbuhan
abnormal akson pada epilepsi, tetapi hipotesis ini dibatasi oleh
ketidakmampuannya untuk menjelaskan terjadinya farmakoresistensi pada
beberapa tetapi tidak semua pasien epilepsi. Hipotesis keparahan intrinsik
didukung oleh temuan klinis bahwa frekuensi kejang pre-treatment yang tinggi
dikaitkan dengan refrakter, tetapi gagal menjelaskan pola temporal yang kompleks
dari resistensi OAE pada beberapa pasien, dan penjelasan mekanistik di balik
hipotesis ini juga kurang. Hipotesis varian gen didukung oleh beberapa hubungan
yang teridentifikasi antara variasi gen dan resistensi OAE, tetapi temuan
penelitian seringkali tidak konsisten dan perlu dikonfirmasi pada populasi yang
lebih besar. Bukti terkuat untuk hipotesis target ada untuk hilangnya blokade
saluran natrium yang bergantung pada penggunaan oleh karbamazepin, tetapi di
luar pengamatan ini, kegunaan umumnya terbatas. Akhirnya, sebagai hipotesis
epilepsi refrakter yang paling banyak dikutip, hipotesis transporter sangat
didukung oleh bukti ekspresi berlebih transporter limbah pada penghalang darah-
otak, tetapi aspek lain dari hipotesis tetap kontroversial, terutama relevansi klinis
dari ekspresi berlebih transporter limbah dan status substrat transporter dari
banyak OAE. Jelas dari bukti saat ini bahwa farmakoresistensi pada epilepsi
adalah fenomena multifaktorial, tetapi berdasarkan bukti yang ada lebih banyak
pekerjaan diperlukan untuk memperkuat dan mengintegrasikan teori saat ini
dengan tujuan akhir untuk pengembangan terapi epilepsi yang lebih baik1.
DAFTAR PUSTAKA

1. Tang F, Hartz AMS, Bauer B. Drug-resistant epilepsy: Multiple

hypotheses, few answers. Front Neurol. 2017;8(JUL):1–19.
2. Pati S, Alexopoulos A V. Pharmacoresistant epilepsy: From pathogenesis
to current and emerging therapies. Cleve Clin J Med. 2010;77(7):457–67.
3. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL,
et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment
of refractory epilepsy: Report of the Therapeutics and Technology
Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the
American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
Neurology. 2004;62(8):1261–73.
4. Dalic L, Cook MJ. Managing drug-resistant epilepsy : challenges and
solutions. 2016;2605–16.
5. Leandro K, Bicker J, Alves G, Falcão A, Fortuna A. ABC transporters in
drug-resistant epilepsy: mechanisms of upregulation and therapeutic
approaches. Pharmacol Res [Internet]. 2019;144(January):357–76.
Available from: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.04.031
6. Kale R. The Treatment of Epilepsy. Bmj. 1996;312(7035):919–1753.
7. De Lima PA, De Brito Sampaio LP, Teixeira Damasceno NR.
Neurobiochemical mechanisms of a ketogenic diet in refractory epilepsy.
Clinics. 2014;69(10):699–705.
8. Zangiabadi N, Ladino LDi, Sina F, Orozco-Hernández JP, Carter A, Téllez-
Zenteno JF. Deep brain stimulation and drug-resistant epilepsy: A review
of the literature. Front Neurol. 2019;10(JUN):1–18.
9. Leeman-Markowski BA, Schachter SC. Cognitive and Behavioral
 Interventions in Epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17(5):1–11.
10. Naimo GD, Guarnaccia M, Sprovieri T, Ungaro C, Conforti FL, Andò S, et
al. A systems biology approach for personalized medicine in refractory
epilepsy. Int J Mol Sci. 2019;20(15):1–15.