Interleukin-1b dikaitkan dengan episode depresi pada depresi berat tetapi

tidak pada gangguan bipolar

ABSTRAK
Penelitian kami bertujuan untuk menyelidiki kemungkinan perubahan kadar interleukin-
1b (IL-1b) perifer yang berhubungan dengan diagnosis depresi mayor (MD) dan gangguan
bipolar (BD) serta episode suasana hati yang berbeda. Ini adalah penelitian potong lintang dalam
studi berbasis populasi yang membandingkan 240 orang dewasa muda (80 kontrol, 80 MD dan
80 BD), seimbang untuk usia dan jenis kelamin. Kadar serum IL-1b secara signifikan lebih tinggi
pada MD bila dibandingkan dengan subjek kontrol atau BD. Selain itu, ketika dibagi berdasarkan
episode suasana hati saat ini, subjek MD yang mengalami depresi saat ini menunjukkan kadar
IL-1b yang lebih tinggi daripada kontrol. Tidak ada perbedaan kadar IL-1b yang ditemukan
antara episode BD yang berbeda (euthymic, depresi, mania, atau campuran). Selain itu,
penggunaan obat psikiatri sangat rendah pada sampel kami dan tidak terkait dengan perubahan
kadar IL-1b. Kesimpulannya, peningkatan IL-1b perifer mungkin merupakan penanda yang
berguna terkait dengan episode depresi dalam konteks MD.

PENDAHULUAN

Gangguan suasana hati, seperti depresi mayor (MD) dan gangguan bipolar (BD),
dikaitkan dengan gangguan sosial dan okupasional yang substansial, biaya pengobatan yang
tinggi, dan akan menjadi beban perawatan kesehatan sosio-ekonomi yang besar dalam beberapa
dekade mendatang .Pengakuan bahwa peradangan terlibat dalam mekanisme patofisiologis
penyakit kronis, termasuk gangguan kejiwaan, merupakan salah satu kemajuan ilmiah utama
dalam beberapa dekade terakhir. Meskipun tidak sepenuhnya konsisten, sel imun yang berasal
dari perifer dan molekul inflamasi terlibat dalam berbagai perubahan perilaku, neuro-endokrin,
dan neurokimia yang menyertai gangguan kejiwaan. Asal mula peningkatan sitokin pada
gangguan mood masih menjadi perdebatan, tetapi beberapa penelitian telah menunjukkan
peningkatan sitokin inflamasi pada pasien dengan MD dan BD .Selain itu, terapi sitokin dapat
menyebabkan gejala depresi, episode mania / hipomania dan keadaan campuran. Namun,
penelitian lain gagal menemukan hubungan antara penanda inflamasi dan gangguan kejiwaan.
Temuan ini menunjukkan bahwa peradangan mungkin merupakan fenomena yang bergantung
pada keadaan, dimodifikasi oleh tingkat keparahan gejala, stadium, dan secara khusus oleh
episode suasana hati.
Interleukin-1b (IL-1b) adalah sitokin pro-inflamasi yang kuat yang bertindak sebagai
pendorong utama dari sponsor kekebalan tubuh perifer dan pusat. Sitokin ini diproduksi oleh
berbagai jenis sel termasuk sel imun di daerah perifer serta sel glial dan neuro. . Keterlibatan IL-
1b dalam gangguan mood berasal dari tiga jalur bukti: pertama, data epidemiologi yang
menunjukkan peningkatan kadar IL-1b dalam sirkulasi perifer dan cairan serebrospinal (CSF)
dari pasien MD dan BD, kedua, strategi terapi yang berbeda yang digunakan untuk
mengendalikan gangguan mood menyebabkan efek pada IL-1b. ketiga, studi pra-klinis
menunjukkan bahwa pemberian IL-1b memodifikasi respons perilaku dan neurokimiawi yang
dianggap relevan dengan fungsi suasana hati pada manusia.
Meskipun semakin banyak bukti yang menunjukkan normalitas sitokin pada gangguan
mood, sebuah meta-analisis baru-baru ini membuktikan bahwa hanya sejumlah kecil penelitian
yang mengeksplorasi peran IL-1b, khususnya pada episode mood yang berbeda.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki apakah profil karakteristik IL-1b
perifer dapat dikaitkan dengan diagnosis dan dengan episode suasana hati saat ini pada pasien
dengan MD atau BD.

METODE

Ini adalah studi potong lintang yang bersarang dalam studi berbasis populasi terhadap
orang-orang berusia 18 hingga 35 tahun. Sampel terdiri dari 1380 peserta yang tinggal di
perkotaan Pelotas, (Brasil). Pemilihan sampel dilakukan berdasarkan kelompok (Juni 2011
hingga Oktober 2012), dengan mempertimbangkan populasi 97.000 orang dalam rentang usia
tersebut dalam sensus saat ini dari 448 sektor di kota tersebut. Untuk memastikan inklusi sampel
yang diperlukan, 86 sektor berbasis sensus ditarik secara sistematis. Setelah diidentifikasi, subjek
menandatangani informed consent dan menjawab kuesioner sosio-demografi.
Untuk memastikan gangguan kejiwaan saat ini dan seumur hidup, para psikolog terlatih
menggunakan Mini International Neuropsychiatric Interview 5.0 (MINI), sesuai dengan kriteria
DSM-IV. Setelah diagnosis, kami merekrut peserta dengan riwayat mania/hipomania di masa lalu
atau saat ini dari 1380 orang yang diwawancarai (kelompok BD). Menurut Jansen dkk. (2011)
prevalensi hipomania/mania adalah sekitar 5.3e7.5% pada populasi kami dan kami mendapatkan
80 subjek pada kelompok BD. Dua kelompok lainnya dipilih secara acak dan seimbang
berdasarkan jenis kelamin dan usia. Orang-orang tanpa riwayat gangguan mood (sampel kontrol)
dan orang-orang dengan depresi saat ini tetapi tidak memiliki riwayat mania/hipomania di masa
lalu (kelompok MD unipolar). Dengan demikian, sampel akhir kami terdiri dari 240 subjek (80
kontrol, 80 MD, dan 80 BD). Kriteria eksklusi termasuk penyakit menular atau penyakit medis
yang membutuhkan pengobatan dengan imunosupresan. Yang penting, kami tidak
mengecualikan orang yang memiliki gangguan mental lainnya. Penelitian ini telah disetujui oleh
Komite Etika Universitas kami.

2.1. Penentuan kadar IL-1b serum

Sepuluh mililiter darah diambil (8:00-11:00) dengan venipuncture ke dalam tabung vakum
antikoagulan setelah wawancara. Darah segera disentrifugasi pada 4000 g selama 15 menit, dan
serum disimpan dalam keadaan beku pada suhu 80 C sampai analisis. Kadar serum IL-1b diukur
dengan menggunakan kit immunoassay IL-1b (DuoSet ELISA Development, R&D Systems,
Inc., USA). Koefisien variasi intra-uji (CV) kurang dari 5% dan CV antar-uji kurang dari 10%.
Selain itu, sensitivitas pengujian adalah 1 pg / mL dan batas deteksi 3,9 pg / mL. Tingkat IL-1b
di bawah batas deteksi dianggap 0. Nilai dinyatakan dalam pg / mL.

2.2. Analisis statistik

Analisis statistik dilakukan dengan GraphPad Prism 5.0 dan Statistical Program for
Social Sciences (SPSS) 13.0. Kadar IL-1b memiliki distribusi non-Gaussian dan
ditransformasikan secara logaritmik. Uji Chi-Square dan Analisis Varians (ANOVA) digunakan
untuk menganalisis karakteristik sampel. Perbandingan antara kadar IL-1b pada kelompok MD,
BD dan kelompok kontrol, atau antara episod suasana hati dilakukan dengan ANOVA, diikuti
dengan uji post hoc Duncan. IL-1b disajikan sebagai rata-rata dan standar deviasi (SD). p <0,05
dianggap signifikan secara statistik.
HASIL

Sampel akhir kami terdiri dari 240 subjek, 80 MD, 80 BD, dan 80 kontrol tanpa riwayat
gangguan mood. Informasi sosio-demografis menurut diagnosis dirangkum dalam Tabel 1.
Sampel seimbang berdasarkan jenis kelamin (55 wanita dan 25 pria di setiap kelompok, p 1/4
1.0), usia (p 1/4 0.846), etnis (p 1/4 0.136) dan status sosial-ekonomi (p 1/4 0.669). Selain itu,
kami tidak menemukan perbedaan dalam indeks massa tubuh (BMI, p 1/4 0,861) dan aktivitas
fisik yang teratur (p 1/4 0,136) di antara kelompok.
Penggunaan obat psikiatri tidak ada pada kontrol dan sangat rendah pada kelompok lain.
Kami menemukan 26 subjek (10,4%) yang menggunakan antidepresan, antipsikotik dan/atau
ansiolitik (18 pada kelompok BD dan 7 pada kelompok MD). Hasil yang dianalisis dengan
ANOVA dua arah menunjukkan tidak ada interaksi antara penggunaan obat dan diagnosis pada
tingkat IL-1b [F(1,234) 1/4 0.083 p 1/4 0.773]. Selain itu, tidak ada efek signifikan yang
ditemukan untuk interaksi antara diagnosis dan penggunaan tembakau pada kadar IL-1b
[F(1,234) 1⁄4 1.52 p 1⁄4 0.218]. Parameter fisik dan sosio-demografi lainnya yang dievaluasi juga
tidak terkait dengan perubahan kadar IL-1b (data tidak ditampilkan). Hasil yang disajikan pada
Tabel 1 juga menunjukkan bahwa kadar IL-1b secara signifikan lebih tinggi pada subjek yang
didiagnosis dengan MD (12.58 20.69 pg/mL) jika dibandingkan dengan kontrol (4.46 6.22
pg/mL) atau BD (6.54 7.59 pg/mL) (F(2.237) 1/4 11.22, p 1/4 0.001).
Seperti yang disajikan pada Gambar. 1, dengan membagi subjek menurut episode suasana
hati saat ini, kami menemukan peningkatan kadar IL-1b pada MD unipolar (12.58 20.69 pg /
mL) jika dibandingkan dengan kontrol (4.46 6.22 pg / mL) dan subjek BD eutimia (3.54 3.91
pg / mL). Tidak ada perbedaan dalam tingkat IL-1b yang ditemukan pada individu BD dalam
depresi, mania / hipomania atau episode campuran jika dibandingkan dengan subjek kontrol (F
(5,234) 1/4 5.996, p 1/4 0.001). Sebagai catatan, analisis statistik dilakukan dalam nilai yang
ditransformasi log tetapi Gbr. 1 menyajikan data asli.
 Tabel 1 Distribusi informasi sosio-demografis dan klinis untuk diagnosis.

Hasil ditampilkan dalam bentuk angka dan % dan dianalisis dengan Pearson c2 atau
dengan standar deviasi rata-rata (SD) dan dianalisis dengan ANOVA satu arah. Singkatan:
BMI, indeks massa tubuh, BD, gangguan bipolar, MD, depresi mayor unipolar.
Gbr. 1. Kadar interleukin-1b (IL-1b) serum (pg / mL) pada subjek kontrol (n 1/4 80),
subjek depresi mayor unipolar pada depresi saat ini (UDep, n 1/4 80) dan subjek gangguan
bipolar (BD) pada euthymic (18), depresi (BDep, n 1/4 34), mania / hipomania (n 1/4 17)
atau episode campuran (n 1/4 11). Nilai dinyatakan sebagai rata-rata S.E.M. Analisis
komparatif dilakukan dengan menggunakan ANOVA yang diikuti dengan uji Duncan. **p
<0.001 vs kontrol dan kelompok BD euthymic.

Penelitian ini menunjukkan bahwa kadar IL1b perifer meningkat pada subjek yang
didiagnosis dengan MD tetapi tidak dengan BD. Namun, temuan utama dari penelitian kami
adalah bahwa peningkatan kadar IL-1b spesifik untuk keadaan depresi dalam konteks MD
unipolar tetapi tidak untuk BD, yang menunjukkan perbedaan dalam fitur biokimia dalam
episode depresi menurut diagnostik. Penting untuk menyoroti bahwa sampel kami terdiri dari
subjek muda dan dengan penggunaan obat psikiatri yang sangat rendah. Keuntungan memilih
sampel berbasis populasi dari subjek muda terletak pada kemungkinan memiliki subjek yang
tidak menyadari kondisi mereka dan relatif bebas dari intervensi psikiatri. Selain itu, sebagian
besar individu BD mengalami episode pertama mereka pada periode antara akhir masa remaja
dan awal masa dewasa

Hipotesis bahwa gangguan suasana hati berhubungan dengan aktivasi imunitas bukanlah
hal yang baru, dan meskipun semakin banyak bukti, relevansi klinis dari temuan ini masih
terbatas. Sebagian besar penelitian yang menyelidiki tingkat perifer IL-1b telah melaporkan
peningkatan konsentrasi IL-1b pada pasien dengan MD (Owen et al., 2001; Piletz et al., 2009)
atau distimia (Anisman et al., 1999; Brambilla et al., 2004) dan korelasi positif dengan tingkat
keparahan gejala (Anisman et al., 1999). Pada pasien BD, data kurang jelas dan peningkatan
kadar IL-1b ditemukan selama fase depresi dalam serum (Remlinger-Molenda et al., 2012), atau
selama fase euthymic dalam CSF (Söderlund et al., 2011). Seperti yang dibahas oleh penulis,
pengaruh berbagai macam obat yang diresepkan untuk pasien BD pada tingkat sitokin tidak
dapat dikesampingkan (Söderlund et al., 2011). Namun, Ortiz-Dominguez et al (2007)
menemukan penurunan kadar IL-1b selama mania, pada subjek yang bebas dari pengobatan
psikofarmakologis selama setidaknya tiga minggu.
 Ini adalah laporan pertama yang menunjukkan bahwa perbedaan konsentrasi IL-1b
mungkin spesifik untuk keadaan depresi pada MD unipolar tetapi tidak pada depresi yang terkait
dengan BD. Memang, menentukan apakah episode depresi merupakan bagian dari MD atau BD
sangat penting untuk diagnosis dan perencanaan pengobatan. Meskipun episode depresi mayor
merupakan karakteristik dari MD, episode ini juga terjadi pada pasien BD. Pada BD, episode
depresi lebih mudah dikenali dan umumnya lebih menyusahkan pasien, yang menyebabkan
kesalahan diagnosis sebagai MD unipolar (Kecemasan, 2006). Memang, penelitian telah
mengindikasikan bahwa fitur BD dapat dideteksi, pada sekitar seperempat pasien yang
didiagnosis dengan MD.
Selama beberapa tahun terakhir, penelitian telah membahas karakteristik psikopatologis
pada setiap jenis episode depresi (Motovsky dan Pecenak, 2012). Memang, studi neuroimaging
yang membandingkan episode depresi dalam konteks MD dan BD menunjukkan proses
patofisiologis yang berbeda, terutama pada sirkuit saraf yang mengatur emosi, penghargaan, dan
perhatian. Namun, sejauh ini tidak ada biomarker perifer yang tersedia untuk mengidentifikasi
episode-episode ini.
Sitokin pro-inflamasi, selain peran klasiknya dalam respons imun, terlibat dalam kontrol
tonik berbagai proses otak yang memengaruhi perilaku. . Tindakan IL-1b pada sirkuit neuron
sangat kompleks dan beragam, termasuk efek langsung dan tidak langsung pada neurotransmisi
(Dinarello, 1996; van de Veerdonk dan Netea, 2013). Telah dibuktikan bahwa sitokin perifer,
termasuk IL-1b dapat melintasi sawar darah otak, meningkatkan pergantian rotonin dan
menginduksi hiperaktifitas aksis hipotalamus-hipofisis (HPA), mekanisme yang mirip dengan
yang ditemukan pada pasien yang mengalami depresi Temuan kami harus dipertimbangkan
mengingat beberapa faktor pembatas: pertama, hanya IL-1b yang dievaluasi dan mengingat
aspek multifaset dari respons imun, beberapa pengujian sitokin akan membantu memperjelas
hubungan antara inflamasi perifer dan gangguan mood. Selain itu, informasi mengenai kondisi
puasa/pasca prandial dan data mengenai durasi penyakit, jumlah episodik, dan tingkat keparahan
gejala akan membantu memperjelas keterlibatan IL-1b dalam gangguan mood. Namun,
penelitian kami memiliki kekuatan metodologis dengan menggunakan sampel berbasis populasi
yang seimbang dari subjek muda dengan penggunaan obat psikiatri yang sangat rendah, sehingga
membatasi kemungkinan perancu. Secara keseluruhan, hasil yang disajikan dalam penelitian ini
menunjukkan bahwa IL-1b mungkin merupakan penanda yang berguna untuk mengidentifikasi
sifat episode depresi dalam konteks MD atau BD, menghindari pengobatan yang tidak tepat dan
kambuh.