IL-7 dan Depresi: Pentingnya jenis kelamin dan fraksi darah

Highlights
Interleukin 7 (IL-7) terlibat dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan T. Penelitian
terbaru menunjukkan bahwa IL-7 dapat berubah pada depresi; namun, kami sebelumnya telah
menunjukkan bahwa jenis kelamin dan fraksi darah sering kali berdampak pada hubungan
biomarker yang diduga di antara mereka yang memiliki dan tidak memiliki penyakit Alzheimer
(AD). Studi saat ini meneliti dampak fraksi darah (serum versus plasma) dan jenis kelamin pada
hubungan depresi IL7 pada sampel lansia dengan dan tanpa AD. Serum non-puasa (150 kasus
AD 150 kontrol) dan plasma (100 kasus AD, 100 kontrol) kadar IL-7 diuji melalui elektrokimia.
Dalam sampel total, kadar IL-7 serum (r2 = 0,16, p = 0,006) dan plasma (r2 = -0,20, p = 0,007)
berkorelasi secara signifikan, tetapi berbanding terbalik, dengan skor GDS-30. Ketika dibagi
berdasarkan jenis kelamin, kadar IL-7 serum secara signifikan berhubungan positif dengan skor
GDS pada pria (r2 = 0,34, p = 0,001) sedangkan kadar IL-7 plasma (r2 = -0,23, p = 0,008) secara
signifikan berhubungan negatif dengan skor GDS pada wanita. Temuan kami mendukung
hubungan yang signifikan antara IL-7 dan depresi; namun, kami lebih lanjut menyoroti
pentingnya fraksi darah dan jenis kelamin ketika memeriksa hubungan ini.

ABSTRAK
Interleukin 7 (IL-7) terlibat dalam perkembangan dan diferensiasi sel B dan T. Penelitian
terbaru menunjukkan bahwa IL-7 dapat berubah pada depresi; namun, kami sebelumnya telah
menunjukkan bahwa jenis kelamin dan fraksi darah sering kali berdampak pada hubungan
biomarker yang diduga di antara mereka yang memiliki dan tidak memiliki penyakit Alzheimer
(AD). Studi saat ini meneliti dampak fraksi darah (serum versus plasma) dan jenis kelamin pada
hubungan depresi IL7 pada sampel lansia dengan dan tanpa AD. Serum non-puasa (150 kasus
AD 150 kontrol) dan plasma (100 kasus AD, 100 kontrol) kadar IL-7 diuji melalui elektrokimia.
Korelasi antara serum dan plasma untuk IL-7 adalah 0,34. Dalam sampel total, kadar IL-7 serum
(r2 = 0,16, p = 0,006) dan plasma (r2 = -0,20, p = 0,007) berkorelasi secara signifikan, tetapi
berbanding terbalik, dengan skor GDS-30. Ketika dibagi berdasarkan jenis kelamin, kadar IL-7
serum secara signifikan berhubungan positif dengan skor GDS pada pria (r2 = 0,34, p = 0,001)
sedangkan kadar IL-7 plasma (r2 = -0,23, p = 0,008) secara signifikan berhubungan negatif
dengan skor GDS pada wanita. Model regresi logistik yang memprediksi status depresi
(GDS30>=10) termasuk usia, jenis kelamin, pendidikan, plasma, dan kadar IL-7 serum,
ditemukan keduanya secara signifikan terkait dengan status depresi, tetapi dalam arah yang
berlawanan.

Temuan kami mendukung hubungan yang signifikan antara IL-7 dan depresi; namun,
kami lebih lanjut menyoroti pentingnya fraksi darah dan jenis kelamin ketika memeriksa
hubungan ini. Selain itu, temuan ini lebih lanjut mendukung perlunya penelitian tambahan yang
dapat mengarah pada intervensi terapeutik yang ditargetkan dengan menggunakan obat
antiinflamasi untuk individu dengan depresi.

1. Pendahuluan
Interleukin 7 (IL-7), sitokin pro-inflamasi yang terlibat dalam perkembangan dan
diferensiasi sel B dan T, telah diimplikasikan sebagai salah satu sitokin inflamasi yang terlibat
dalam patofisiologi depresi. Simon dkk. menggunakan serum menemukan bahwa tingkat median
IL-7 secara signifikan lebih tinggi pada pasien Major Depression Disor- der (MDD)
dibandingkan dengan kontrol meskipun analisis Simon dkk. menggunakan serum menemukan
tingkat median IL-7 secara signifikan lebih tinggi pada pasien Major Depression Disorder
(MDD) dibandingkan dengan kontrol, meskipun setelah dilakukan pengontrolan terhadap
riwayat antidepresan, tidak ada perbedaan antara subjek yang tidak menggunakan antidepresan
dengan MDD dan kontrol yang sehat.
Lehto dkk.juga menggunakan serum, menemukan bahwa subjek MDD memiliki kadar
IL-7 yang lebih rendah secara signifikan dibandingkan kontrol dan mereka yang berada di tertile
rendah IL-7 memiliki kemungkinan 3,4 kali lebih besar mengalami MDD. Mereka berhipotesis
bahwa penurunan fungsi sel T yang terkait dengan depresi mungkin terkait dengan kadar serum
IL7 yang lebih rendah sebagai pengatur homeostasis sel T. Grosse dkk. dalam sebuah studi
tentang disregulasi sistem sel T pada depresi berat menemukan penurunan kadar IL-7 serum pada
pasien MDD. Dahl dkk. menemukan bahwa kadar IL-7 dalam plasma meningkat pada individu
yang mengalami depresi dibandingkan dengan kontrol. Mereka juga menemukan bahwa setelah
12 minggu pengobatan, kadar ini kembali ke tingkat normal pada subjek yang menunjukkan
perbaikan gejala depresi. Seperti yang telah ditunjukkan oleh kelompok kami dalam kasus
penanda penyakit Alzheimer berbasis darah termasuk IL-7, penggunaan fraksi darah yang
berbeda dan metodologi pengujian yang berbeda dapat menjadi faktor yang berkontribusi
terhadap ketidakkonsistenan dan dapat menjelaskan perbedaan yang ditemukan dalam sifat dan
arah hubungan antara IL-7 dan depresi. Ulasan terbaru tentang sitokin dan depresi telah gagal
menyebutkan IL-7 sebagai memiliki peran yang signifikan dalam MDD.

IL-7 secara konsisten terbukti menjadi penanda penyakit Alzheimer baik dalam serum
maupun plasma. Hanya sedikit penelitian yang meneliti biomarker depresi pada AD dan lansia.
Dalam penelitian sebelumnya, kami telah menunjukkan bahwa biomarker serum depresi pada
lansia dipengaruhi oleh jenis kelamin dan status penyakit. Juga telah ditunjukkan bahwa fraksi
darah (serum v. plasma) memiliki dampak yang signifikan terhadap hubungan penyakit
biomarker dan bahwa fraksi darah yang digunakan mempengaruhi hubungan antara biomarker
dan AD.Studi saat ini meneliti hubungan antara IL-7 (serum dan plasma) dan skor depresi
berdasarkan jenis kelamin yang membandingkan sampel pasien Alzheimer dengan kontrol
normal.

2. Bahan dan Metode

2.1. Peserta
Sampel diambil dari individu yang terdaftar dalam Longitudinal Research Cohort dari
Texas Alzheimer's Research Care Consortium (TARCC) yang memiliki panel biomarker lengkap
termasuk IL-7 dan telah menyelesaikan Skala Depresi Geriatri. TARCC adalah studi multi-situs
longitudinal terhadap kohort pasien AD dan kontrol normal di mana setiap peserta menjalani
evaluasi tahunan yang mencakup pemeriksaan medis, wawancara, tes neuropsikologi, dan
pengambilan darah. Kadar IL-7 serum (150 kasus DA150 kontrol) dan plasma (100 kasus DA,
100 kontrol) diuji. Pasien AD memenuhi diagnosis berdasarkan konsensus untuk kemungkinan
AD berdasarkan kriteria NINCDS-ADRDA dan Kontrol secara kognitif tidak normal
berdasarkan penilaian neuropsikologis. Persetujuan Dewan Peninjau Institusional telah diterima
di semua lokasi. Informed consent diperoleh dari semua peserta dan/atau perwakilan hukum
dalam kasus gangguan kognitif.

2.2. Pengumpulan sampel dari manusia

 Sampel dikumpulkan sebagai berikut: Serum-(1) sampel serum non-puasa dikumpulkan
ke dalam tabung tiger-top 10 mL; (2) sampel dibiarkan menggumpal selama 30 menit pada suhu
kamar dalam posisi vertikal; (3) sampel disentrifugasi selama 10 menit dengan kecepatan 1300 ×
g pada suhu kamar dalam waktu satu jam setelah pengumpulan; (4) 1. Alikuot 0,5 mL
dipindahkan ke dalam tabung kriovial; (5) label barcode FreezerworksTM ditempelkan pada
setiap alikuot. 0 mL alikuot dipindahkan ke dalam tabung kriovial; (5) Label barcode
FreezerworksTM ditempelkan pada setiap alikuot; (6) sampel ditempatkan ke dalam freezer -80 ◦
C untuk disimpan sampai digunakan. Plasma-(1) darah non-puasa dikumpulkan ke dalam tabung
10 mL lavender- top (EDTA) dan dibalik secara perlahan sebanyak 10-12 kali; (2) tabung
disentrifugasi pada 1300 × g pada suhu kamar selama 10 menit dalam waktu satu jam setelah
pengumpulan; (3) 1 mL alikuot dipindahkan ke tabung kriovial; (4) label barcode
FreezerworksTM ditempelkan; (5) tabung ditempatkan pada freezer -80◦ C untuk penyimpanan.

Tabel 1 Karakteristik Demografis Kelompok.

2.3. Pengujian
Elektrokimiailuminesensi (ECL). Sampel plasma dan serum diuji secara duplikat melalui
uji biomarker multipleks dalam bentuk plat menggunakan ECL pada SECTOR Imager 2400A
dari MSD (tersedia di http://www.mesoscale.com).

2.4. Metode dan analisis

Sebagai bagian dari evaluasi TARCC, Skala Depresi Geriatri yang terdiri dari 30 item
diberikan. Semua item diberi skor dengan arah depresi dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan peningkatan depresi. Skor 10 atau lebih tinggi digunakan untuk
mengklasifikasikan depresi (ya/tidak). Korelasi antara serum dan plasma dilakukan dengan
menggunakan Korelasi Pearson. Transformasi Box-Cox diterapkan untuk membantu
menormalkan distribusi dan meningkatkan validitas ukuran asosiasi. Hubungan antara kadar IL-7
serum dan plasma dengan depresi dan jenis kelamin diperiksa dengan menggunakan korelasi.
Regresi logistik digunakan untuk memprediksi status depresi (GDS ≥ 10 vs. GDS ≤ 9).

3. Hasil
Kelompok TARCC adalah kelompok yang sebagian besar terdiri dari orang kulit putih
non-Hispanik dan berpendidikan tinggi yang berbasis di klinik. Seperti yang ditunjukkan pada
Tabel 1, sampel Kontrol secara signifikan lebih muda dan mencapai tingkat pendidikan yang
lebih tinggi daripada sampel AD. Distribusi jenis kelamin untuk kedua kelompok pada dasarnya
sama.
Korelasi antara serum dan plasma untuk IL-7 adalah 0,34. Dalam sampel total, kadar IL-7 serum
(r2 = 0,16, p = 0,006) dan plasma (r2 = -0,20, p = 0,007) berkorelasi secara signifikan, tetapi
berbanding terbalik, dengan skor GDS-30. Ketika dibagi berdasarkan jenis kelamin, kadar IL-7
serum secara signifikan berhubungan positif dengan skor GDS di antara laki-laki (r2 = 0,34, p =
0,001) (yaitu peradangan yang lebih tinggi dikaitkan dengan skor depresi yang lebih tinggi)
sedangkan kadar IL-7 plasma (r2 = -0,23, p = 0,008) secara signifikan berhubungan negatif
dengan skor GDS di antara perempuan (yaitu peradangan yang lebih tinggi dikaitkan dengan
skor depresi yang lebih rendah).
Model regresi logistik yang memprediksi status depresi di antara seluruh kohort
(GDS30>=10) termasuk usia, jenis kelamin, pendidikan, kadar IL-7 plasma dan serum,
menemukan bahwa kedua fraksi darah tersebut secara signifikan berhubungan dengan status
depresi namun dengan arah yang berlawanan. Secara khusus, IL-7 plasma secara signifikan
berhubungan negatif dengan status depresi (OR = 0.01, 95% CI 0.00-0.47) sedangkan IL-7
serum secara signifikan berhubungan positif dengan status depresi (OR = 3.01, 95% CI 1.02-
9.31).
Analisis awal menunjukkan bahwa diagnosis (GDS versus kontrol) juga berdampak pada
hubungan antara skor GDS dan IL-7. Kadar IL-7 plasma secara signifikan berhubungan negatif
dengan skor GDS di antara wanita yang didiagnosis dengan GDS, sedangkan serum IL-7 secara
signifikan berhubungan negatif dengan skor GDS di antara kontrol normal wanita. Tidak ada
hubungan yang signifikan yang ditemukan untuk laki-laki dengan diagnosis.

4. Diskusi
Temuan penelitian sebelumnya tentang hubungan IL-7 dengan depresi masih beragam.
Penelitian sebelumnya oleh kelompok kami [5] telah menunjukkan bahwa hubungan biomarker
berbasis darah tertentu dengan kondisi penyakit bergantung pada fraksi darah yang diteliti.

5. Kesimpulan

Di sini kami menunjukkan bahwa kadar IL-7 berkorelasi lemah di seluruh fraksi darah,
yang menunjukkan bahwa sifat hubungan depresi IL-7 mungkin tergantung pada fraksi darah
yang digunakan. Hasil penelitian kami mengkonfirmasi penelitian sebelumnya bahwa IL-7
secara signifikan terkait dengan skor depresi; namun, kami menemukan bahwa hubungan depresi
IL-7 bervariasi berdasarkan fraksi darah dan jenis kelamin. Temuan ini membuat interpretasi
hasil dan perbandingan antar studi menjadi sulit dan mungkin menjelaskan ketidakkonsistenan
dalam literatur yang ada. Selain itu, tampaknya memiliki diagnosis DA dapat memengaruhi sifat
hubungan depresi IL-7, tetapi hanya untuk wanita.

5.1. Pertimbangan masa depan

Data TARCC yang dilaporkan dalam penelitian ini berasal dari sampel yang hampir
secara eksklusif terdiri dari orang kulit putih non-Hispanik. Sifat hubungan depresi IL-7
mungkin lebih jauh dipengaruhi oleh variabel etnis dan ras. Sampel ini relatif kecil dan
penelitian dengan sampel yang lebih besar dan lebih beragam akan bermanfaat. Kami
menggunakan skor pada GDS sebagai definisi depresi dan penggunaan kriteria diagnostik yang
lebih ketat mungkin diperlukan untuk lebih memperjelas hubungan.

5.2. Kesimpulan
Jelas dari temuan kami bahwa penelitian di masa depan yang meneliti penanda depresi
berbasis darah harus mempertimbangkan jenis kelamin serta fraksi darah dalam analisis. Temuan
saat ini menunjukkan bahwa gender harus dipertimbangkan dalam desain uji coba jika IL-7
dianggap sebagai agen terapeutik untuk depresi atau DA.