1

PENGENALAN KEMBALI REGIMEN OBAT ANTI

TUBERKULOSA PADA PENDERITA HEPATITIS IMBAS OBAT
AKIBAT OBAT ANTI TUBERKULOSA
Meivina Ramadhani P, Alwinsyah A, E.N Keliat, Zuhrial
Divisi Pulmonologi Alergi Dan Imunologi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUP H.Adam Malik Medan

PENDAHULUAN
Tuberculosis ( TB ) adalah satu dari penyebab kematian terbanyak akibat penyakit
infeksi yang dapat disembuhkan. Diperkirakan sepertiga populasi dunia terinfeksi
Mycobacterium tuberculosis, dan pada tahun 1999 terdapat sekitar 8.4 kasus tuberculosis
baru. Tahun 2004, sekitar 9 juta kasus TB baru muncul dan 1.7 juta orang meninggal karena
TB pada tahun itu. Afrika sub sahara memiliki insidensi dan tingkat mortaliti tertinggi yang
terutama disebabkan oleh HIV/AIDS, sementara Asia tenggara memiliki angka terbesar baik
untuk kasus baru maupun kematian oleh TB.
1,2

Terapi standar yang direkomendasikan untuk TB saluran pernafasan pada dewasa
adalah isoniazid, rifampicin, dan pyrazinamid selama 2 bulan, diikuti oleh 4 bulan rifampicin
dan isoniazid. Ethambutol biasanya ditambahkan ke regimen ini dan streptomycin
direkomendasikan oleh World Health Organization ( WHO ) untuk kasus-kasus pengobatan
kembali pada sebagian besar negara berkembang. Terapi antituberculosa dengan rifampicin,
isoniazid, pyrazinamide dan ethambutol/streptomycin sangat efektif, namun tiga obat pertama
bersifat hepatotoksik.
1,2

Efek paling sering dari terapi antituberculosis adalah hepatotoksik, reaksi kulit ,
gangguan gastrointestinal dan neurologis. Hepatotoksik adalah efek yang paling serius.
Sehingga ATS (America Thoracic Society) merekomendasikan pemeriksaan awal serum
transaminase, alkaline phosphatase, kreatinin dan trombosit pada pasien dewasa sebelum
memulai terapi OAT. Selain itu, follow up serum ALT secara berkala direkomendasikan pada
pasien yang mempunyai faktor resiko untuk terjadinya hepatoksisitas.
5
8eadlng AsslgnmenL
ulvlsl ulmonologl Alergl lmunologl
ulbacakan Lgl. 3 Mel 2011
resenLaLor : dr.Melvlna 8amadhanl

Supervlsor :


dr. Alwlnsyah Sp.u-k

2

Adapun faktor-faktor resiko hepatotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah usia
lanjut, pasien perempuan, status nutrisi buruk, konsumsi tinggi alkohol, mempunyai dasar
penyakit hati, karier hepatitis B, hipoalbuminemia, tuberculosis lanjut, serta pemakaian obat
yang tidak sesuai aturan dan status asetilatornya.
7

Hepatotoksik yang diinduksi oleh obat antituberculosis menyebabkan mortalitas dan
morbiditas yang mengurangi efektivitas terapi. Peningkatan transaminase asimptomatik biasa
dijumpai selama terapi antituberculosa, namun hepatotoksik dapat menjadi fatal jika tidak
dikenali secara dini dan jika terapi tidak dihentikan pada saat yang tepat.
1

Reaksi hepatotoksik tersebut mengurangi efektivitas obat, karena secara signifikan
mempengaruhi kepatuhan obat, bahkan dapat menyebabkan kegagalan pengobatan, relaps
atau munculnya resistensi obat. Kepatuhan terhadap terapi yang diberikan sangat penting bagi
penyembuhan pasien dengan TB aktif. Karena periode pengobatan yang panjang, pasien
harus terus dimotivasi untuk melanjutkan terapi bahkan saat pasien merasa lebih baik. Bila
kejadian hepatotoksik terjadi, maka semua obat harus dihentikan dan dimulai kembali hanya
jika semua marker biokimia telah kembali normal.
1,3
Oleh karena itu, dibuatlah tulisan ini agar kiranya dapat menambah pengetahuan
mengenai pengenalan kembali obat anti tuberkulosa pada pasien-pasien yang telah
mengalami efek hepatotoksik akibat penggunaan obat anti tuberkulosa berdasarkan
rekomendasi WHO (World Health Organization) dan ATS.

DEFINISI
Banyak definisi untuk hepatotoksik yang diinduksi obat-obatan digunakan di literatur.
Sangat sulit untuk mendefinisikan dan mendiagnosa Anti tuberculosa drug induced
hepatotoxic ( ATDH), karena sebagian definisi adalah eksklusi virus hepatitis atau penyebab
lain dari hepatotoksik.
1

Definisi yang umum dipakai untuk ATDH adalah peningkatan serum alanine
aminotransaminase yang muncul setelah terapi, lebih besar dari tiga atau lima kali dari batas
tertinggi nilai normal dengan atau tanpa gejala hepatitis.
1

3

Ada pula peneliti yang mendefenisikan ATDH berupa:
8

1. Peningkatan !5 kali dari batas tertinggi nilai normal ( 50 IU/L ) dari serum
aspartate aminotransferase ( AST ) dan/atau alanine aminotransferase ( ALT )
pada 1 kali pemeriksaan atau >3 kali batas tertinggi nilai normal (> 150 IU/L)
pada 3 kali pemeriksaan berurutan
2. Peningkatan total bilirubin serum ( >1.5 mg/dl )
3. Peningkatan pada AST dan/atau ALT diatas nilai sebelum terapi OAT bersamaan
dengan anorexia, nausea, muntah dan jaundice
4. Tidak dijumpainya bukti infeksi virus hepatitis A, B, C atau E secara serologis
5. Adanya perbaikan fungsi hati (bilirubin serun <1 mg/dl; AST dan ALT < 100
IU/L) setelah menghentikan OAT
ATDH didiagnosa apabila ditemukan kriteria 1,2 atau 3 yang dikombinasi dengan
kriteria 4 dan 5.


EPIDEMIOLOGI


Hepatotoksisitas secara umum lebih sering terjadi dalam minggu hingga bulan
dibandingkan dalam hari hingga minggu seperti yang terjadi dalam reaksi hipersensitivitas.
Insidensi ATDH selama multiterapi TB dilaporkan berkisar antara 2% hingga 28%. Angka
ini bergantung pada definisi peneliti mengenai hepatotoksik pada berbagai populasi studi.
2
Pada suatu penelitian retrospektif yang dilakukan oleh The U.S Public Health Service
(USPHS) didapatkan rata-rata selang waktu dari awal pengobatan hingga munculnya gejala
adalah 16 minggu.
5

TB aktif umumnya di terapi dengan lebih dari satu obat. Oleh karena itu, terdapat data
yang terbatas mengenai angka toksisitas masing-masing regimen obat anti tuberculosa,
kecuali isoniazid yang telah banyak digunakan sebagai monoterapi profilaksis untuk infeksi
TB laten.
1
Ras oriental dilaporkan memiliki angka tertinggi, terutama India. Hepatotoksik di sub
sahara afrika dilaporkan pada beberapa literatur namun angka insidensinya tidak dilaporkan.
Hal ini kemungkinan disebabkan oleh fakta bahwa fungsi liver tidak diperiksa secara rutin
untuk memonitor terapi pasien TB pada sebagian besar negara afrika.
1

4

Wanita yang hamil trimester ketiga dan tiga bulan setelah postpartum memliki resiko
yang lebih besar untuk terjadinya hepatitis. Pada sebuah studi survey yang dilakukan oleh
USPHS, peminum alkohol memiliki resiko 2 kali lipat untuk terjadinya hepatitis yang
disebabkan oleh isoniazid, dan resiko menjadi meningkat hingga 4-5 kali pada peminum
alkool setiap hari.
5
Berbagai penelitian telah dilakukan untuk mendapatkan insidensi dan faktor resiko
terjadinya ATDH pada berbagai populasi seperti Afrika, Amerika, Asia, Eropa dan Amerika
selatan (Tabel 1)
1



Tabel 1. Insidensi dan faktor resiko untuk ATDH
1


Secara umum, rifampisin adalah obat yang dapat ditoleransi dengan baik dan
hepatotoksik terjadi pada sekitar 1-2 % pasien yang diterapi dengan rifampicin sebagai
monoterapi profilaksis. Hepatotoksik juga merupakan efek utama dari pyrazinamide. Saat
obat ini di perkenalkan tahun 1950-an, dilaporkan insidensi hepatotoksik yang tinggi
sehingga obat ini hampir ditarik. Kejadian ini berhubungan dengan dosis yang tinggi yaitu
40-70 mg/kg. Toksisitas bukan lah menjadi masalah utama jika pyrazinamide diberikan
3

dengan dosis harian 20-30 mg/kg. Akhir-akhir ini pyrazinamide digunakan sebagai terapi TB
pada fase intensif. Angka hepatotoksik pyrazinamide sebagai monotherapi dengan dosis
harian belum diketahui dengan pasti. Baru-baru ini dilaporkan bahwa pyrazinamide lebih
hepatotoksik dibandingkan dengan isoniazid atau rifampicin. Pada studi terkini dilaporkan
tujuh dari 12 pasien laten TB ( 58% ) diterapi dengan ethambutol dan pyrazinamide
menyebabkan peningkatan transaminase > 4 kali batas atas nilai normal. Karena ethambutol
sendiri tidak hepatotoksik, maka pyrazinamide sepertinya menjadi agen yang menyebabkan
hal tersebut.
1


PATOFISIOLOGI
Beberapa peneliti telah membuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan HLA-
DR2 dengan tuberculosis paru pada berbagai populasi dan keterkaitan varian gen NRAMP1
dengan kerentanan terhadap tuberculosis, sedangkan risiko hepatotoksisitas imbas obat
tuberculosis berkaitan juga dengan tidak adanya HLA-DQA1*0102 dan adanya HLA-
DQB1*0201 disamping usia lanjut, albumin serum <3,5 gram/dl dan tingkat penyakit yang
moderat atau tingkat lanjut berat.
2,7
Selain itu, hepatotoksisitas dapat juga merupakan reaksi
idiosinkronisasi yang tidak berhubungan dengan farmokologi obat. Meskipun hal ini
bergantung pada dosis obat pada sebagian individu, tetapi tidak terjadi pada dosis berapapun
pada kebanyakan individu. Reaksi idiosinkronisasi dapat mengenai setiap sistem organ. Hal
ini diduga bahwa reaktif metabolit, dibandingkan dengan obat awalnya, memegang peranan
pada kebanyakan reaksi idiosinkronisasi obat. Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh
isoniazid bukan merupakan hasil dari reaksi hipersensitivitas atau alergi dan kemungkinan
besar disebabkan oleh metabolit yang toksik. Selain hal tersebut, ada pertimbangan variasi
genetik setiap individu yang menyebabkan adanya variasi dalam memetabolisme obat dan
mempengaruhi kerja enzim. Hal ini menyebabkan perbedaan respons pengobatan atau reaksi
toksik. Data mengenai faktor resiko genetik terhadapat terjadinya ATDH masih sangat
terbatas.
1,5


GEJALA KLINIS
Reaksi hepatik biasanya muncul pada 2 bulan pertama pengobatan, namun dapat pula
muncul pada kapanpun selama periode terapi. Secara klinis, biokimia dan histologi gejala
ATDH sangat sulit dibedakan dengan hepatitis viral. Gejala dan tanda dari kerusakan sel hati
adalah jaundice, nyeri perut, mual, muntah dan asthenia. Hal ini tidak cukup spesifik untuk
memastikan gangguan hati. Oleh karena itu konfirmasi laboratorium untuk menilai fungsi
6

hati sangat dibutuhkan. Keluhan ATDH sebagian besar dapat hilang jika terapi dihentikan.
Jika terapi tidak dihentikan , maka ATDH dapat menjadi fatal.
1

Keparahan hepatotoksik diklasifikasikan berdasarkan standar klasifikasi toksisitas WHO,
seperti tabel dibawah ini (tabel 2):

Tabel 2. Definisi Hepatotoksik Berdasarkan Terminologi Reaksi Obat Menurut WHO
1


PENGENALAN KEMBALI OAT

Pada pasien ATDH, hal yang paling penting adalah memilih obat-obatan untuk
pengobatan kembali secara hati-hati. Menggunakan obat yang hepatotoksik dan yang efek
hepatotoksiknya meningkat ketika dikombinasi merupakan hal yang sangat rumit.
5
Obat
TBC lini pertama berupa isoniazid, pyrazinamide dan rifampisin dapat menyebabkan
kerusakan hati (ATDH) sehingga pemberiannya harus hati-hati. Sebagai tambahan,
rifampisin juga dapat meyebabkan jaundice yang asimptomatik tanpa adanya bukti
hepatitis. Penting sekali untuk menyingkirkan penyebab hepatitis lainnya sebelum
memutuskan bahwa penyebab hepatitis tersebut adalah regimen TB.
6


Manajemen pengobatan hepatitis yang disebabkan oleh pengobatan TB bergantung pada:
6

o Apakah pasien sedang dalam pegobatan TB fase intensif atau lanjutan
o Tingkat keparahan dari penyakit hati
o Tingkat keparahan TB, dan
o Kapasitas unit kesehatan untuk menangani efek samping pengobatan TB
7

Apabila diputuskan penyebab penyakit hati tersebut disebabkan oleh obat anti
tuberculosa, maka semua obat harus dihentikan (Gambar 1)
1,6
Apabila pasien menderita
penyakit TB yang berat dan tidak memungkinkan untuk menghentikan pengobatan TB,
regimen yang tidak hepatotoksik yang terdiri dari streptomysin, etambutol dan
fluoroquinolone harus dimulai.
6

Jika pengobaan TB telah dihentikan, penting untuk menunggu sampai fungsi hati
kembali normal dan gejala klinis (nausea, nyeri perut) telah hilang sebelum memberikan
kembali obat anti TB.
1,6
Pemeriksaan fungsi hati dapat dilakukan setiap 2 kali seminggu
sampai fungsi hati normal (Gambar 1).
1

ATS merekomendasikan individu dengan hepatitis B surface antigen yang positif
dengan peningkatan ALT harus dilakukan pemeriksaan HbeAg. Jika positif, rifampisin
mungkin lebih dipilih dibandingkan isoniazid. Konsultasi pada seorang hepatologist
disarankan, untuk mengetahui pemeriksaan lanjutan dan kemungkinan pengobatan awal pada
individu dengan ALT meningkat 2 kali batas atas normal, dan dengan HbeAg seropositif
harus dilakukan. Pada individu dengan HbeAg seropositif, pemantauan klinis dan ALT harus
dilakukan setiap 2- 4 minggu.

Selain itu pasien dengan transaminase pemeriksaan awal lebih
dari 3 kali batas atas normal harus melakukan pemeriksaan bersamaan dengan bilirubin, sama
halnya dengan pemeriksaan hepatitis viral ataupun penyebab lainnya, termasuk alkohol dan
obat-obat hepatotoksik. Jika pengobatan dimulai, beberapa ahli menyarankan pengukuran
serum transaminase dan bilirubin setiap 2-4 minggu pada 2-3 bulan pertama, jika
diperlukan.
5,9

Jika pemeriksaan fungsi hati tidak memungkinkan , disarankan untuk menambahkan 2
minggu setelah jaundice dan nyeri perut hilang sebelum memulai kembali pengobatan TB.
1,6

Jika tanda dan gejala tidak hilang dan penyakit hati berat, regimen yang tidak hepatotoksik
berupa streptomysin, etambutol dan fluoroquinolone harus dimulai (atau dilanjutkan) dengan
total pengobatan 18-24 bulan.
6

Sekali hepatitis yang disebabkan oleh obat telah kembali normal, obat-obat tersebut
diberikan satu persatu. Jika gejala kembali atau fungsi hati menjadi tidak normal ketika obat
tersebut diberikan kembali, obat yang terakhir diberikan harus diberhentikan. Beberapa ahli
menyarankan untuk memulai dengan rifampisin karena lebih jarang menyebabkan
hepatotoksik dibandingkan isoniazid atau pyrazinamid dan merupakan agent yang paling
efektif (gambar 1). Jika tanda dan gejala tidak hilang dan penyakit hati berat, regimen yang
tidak hepatotoksik berupa streptomysin, etambutol dan fluoroquinolone harus dimulai (atau
dilanjutkan) dengan total pengobatan 18-24 bulan.
1,6

8


Gambar 1. Alur Pemberian OAT Pada Pasien ATDH
1


ATS merekomendasikan obat anti tuberculosa lini pertama, terutama rifampisin, tidak
boleh diberhentikan pada saat menderita gangguan pencernaan ringan, yang mana relatif
terjadi pada minggu-minggu awal pengobatan anti tuberculosa.
5

Pasien yang mengalami tuberculosa yang berat, dapat meninggal jika tidak diberikan
OAT. Untuk mencegah hal ini, pasien dapat diterapi dengan regimen yang tidak
hepatotoksik. Setelah fungsi hati kembali normal, pengobatan TB dengan OAT harus dimulai
kembali.
1


Regimen alternatif bergantung pada obat apa yang menyebabkan terjadinya hepatitis.
6

o Jika disebabkan oleh rifampisin, regimen yang diberikan tanpa rifampisin adalah 2
bulan isoniazid, etambutol dan streptomisin, diikuti dengan 10 bulan isoniazid dan
etambutol.
o Jika isoniazid tidak dapat digunakan, 6-9 bulan rifampisin, pyrazinamide dan
etambutol dapat dipertimbangkan
9

o Jika pyrazinamide di hentikan sebelum pasien menyelesaikan fase intensif, total
durasi terapi isoniazid dan rifampisin dapat dilanjutkan hingga 9 bulan
o Jika isoniazid dan rifampisin tidak dapat diberikan, regimen yang tidak hepatotoksik
seperti streptomycin, etambutol dan fluoroquinolone harus diberikan hingga total 18-
24 bulan

Pemberian kembali obat satu persatu merupakan langkah yang optimal, terutama jika
hepatitis yang diderita adalah berat. Program kontrol TB nasional yang menggunakan
tablet FDC harus menyimpan obat anti-TB single dengan jumlah yang terbatas untuk
dipergunakan pada kasus tertentu. Meskipun demikian, jika unit kesehatan negara
tersebut tidak memiliki obat anti-TB single, pengalaman klinis yang terbatas telah
berhasil dengan pendekatan sebagai berikut, yang bergantung pada apakah hepatitis
dengan jaundice terjadi saat fase inisial atau fase lanjutan
6

o Ketika hepatitis dengan jaundice terjadi selama fase intensif pengobatn TB dengan
isoniazid, rifampisin, pyrazinamid dan etambutol; begitu hepatitisnya telah
sembuh, berikan kembali obat yang sama kecuali pyrazinamid yang digantikan
dengan streptomisin untuk menyelesaikan 2 bulan pengobatan fase inisial, yang
diikuti dengan rifampisin dan isoniazid selama 6 bulan fase lanjutan
o Ketika hepatitits dengan jaundice terjadi selama fase lanjutan, begitu hepatitsnya
sembuh, berikan kembali isoniazid dan rifampisin untuk menyelesaikan 4 bulan
terapi fase lanjutan

Secara umum, ada berbagai regimen untuk pengenalan kembali OAT pada pasien
ATDH, tetapi belum ada guideline penanganan yang pasti. Suatu penelitian prospektif
mengenai pemberian kembali OAT setelah ATDH dilakukan di Turki oleh Tahaoglu et al dan
dipublikasikan pada tahun 2001. Studi tersebut melibatkan 45 pasien dengan ATDH yang
mendapatkan 2 regimen pemberian OAT yang berbeda dimana 1 grup menggunakan
pyrazinamide sedangkan grup yang lain tidak menggunakan pyrazinamide. Tahaoglu et al
mendapatkan bahwa resiko untuk terjadinya kembali ATDH pada saat pemberian kembali
OAT adalah 24% pada grup yang mendapatkan regimen OAT sama seperti sebelumnya
(menggunakan pyrazinamide) dibandingkan dengan 0% pada grup lainnya yang memberikan
OAT satu persatu dan tidak memasukkan pyrazinamide (P =0.021).
4



10

Penelitian lain yang dilakukan oleh Surendra K et al yang dipublikasikan pada tahun
2010 dan melibatkan 175 pasien ATDH, membandingkan 3 cara pemberian OAT pada pasien
ATDH, dimana pada grup 1 diberikan isoniazid, rifampisin dan pirazynamid dosis penuh
secara simultan pada hari pertama, pada grup 2 OAT diberikan kembali sesuai dengan
guideline ATS (America Thoracic Society), dan pada grup 3 OAT diberikan kembali sesuai
dengan guideline BTS (British Thoracic Society) (Tabel 3), dari penelitian didapatkan angka
kejadian terjadinya hepatotoksik kembali pada ketiga grup tidak berbeda secara signifikan
(P=0,69).
8


Tabel 3. Tiga regimen berbeda untuk pengenalan kembali OAT
8
















11

KESIMPULAN

1. Tuberculosis ( TB ) adalah satu dari penyebab kematian terbanyak akibat penyakit
infeksi yang dapat disembuhkan.
2. Efek samping yang paling serius dari terapi antituberculosis adalah hepatotoksik dan
obat anti tuberculosa yang sering menyebabkannya adalah rifampisin, isoniazid dan
pyrazinamide.
3. !"#" %"&'() *+,-. /"0 1")2 %"0')2 %()3')2 "#"0"/ 4(4'0'/ 56"3756"3") 8)389
%()256"3") 9(46"0' &(:";" /"3'7/"3'< =*+ #'6(;'9") 9(46"0' >'9" 90')'& #")
?8)2&' /"3' &8#"/ 9(46"0' )5;4"0
4. *%"6'0" %(4(;'9&"") ?8)2&' /"3' 3'#"9 4(48)29')9"). #'&";")9") 8)389
4()"46"/9") @ 4')228 &(3(0"/ >"8)#':( #") )1(;' %(;83 /'0")2 &(6(084
4(480"' 9(46"0' %()256"3") +A<
5. B'9" 3")#" #") 2(>"0" 3'#"9 /'0")2 #") %()1"9'3 /"3' 6(;"3 &(;3" =*+ 3'#"9
48)29') #'6(;/()3'9"). 4"9" #'28)"9") ;(2'4() 1")2 3'#"9 /(%"35359&'9<
6. Pemberian kembali OAT dimulai satu persatu dengan obat yang paling jarang
menyebabkan hepatotoksik yaitu rifampisin lalu diikuti dengan isoniazid.
7. Ada berbagai cara pemberian kembali OAT pada pasien ATDH, akan tetapi dari suatu
penelitian yang dilakukan oleh Surendra K et al dan dipublikasikan pada tahun 2010,
tidak ada perbedaan secara signifikan terjadinya kembali hepatotoksisitas













12

DAFTAR PUSTAKA


1. Alma Tostmann,* et al. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: Concise up-
to-date review. Journal of gastroenterology and hepatology 2007; 23:192-202.
2. Surendra K et al. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the
development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment. Am J Respir Crit
Care Med 2002; vol 166 p916-919.
3. Shakya R et al. Management of antitubercular drugs-induced hepatotoxicity and
theraphy reintroduction strategy in a TB clinic of Nepal. Kathmandu University
Medical Journal 2005; vol 3, issue 9; 45-49
4. K. Tahao lu et al. The management of anti-tuberculosis drug-induced hepatotoxicity.
Int J Tuberc Lung Disease 2001; 65-69
5. Jussi J. Saukkonen et al. An Official ATS Statement: Hepatotoxicity of
Antituberculosis Therapy. Am J Respir Crit Care Med 2006; Vol 174. pp 935952.
6. Monitoring during treatment. Treatment guidelines, World health organization, fourth
edition. P53-63
7. Bayupurnama putut. Hepatotoksisitas imbas obat. Ilmu ajar penyakit dalam. Ed IV.
Hal 474-476
8. Sharma SK, Singla R, Sarda P, et al. Safety of 3 different reintroduction regimens of
antituberculosis drugs after development of antituberculosis treatment-induced
hepatotoxicity.Clin Infect Dis 2010; 50:833839
9. *2"0 C. A"'>"0 D. !;"4")'9 C. (3 "0< E5)'35;')2 ")# 4")"2(4()3 5? ")3'7
386(;:805&'& #;82 ')#8:(# /(%"3535F':'31< B G"&3;5()3(;50 -(%"350 @HHIJ
@HKLMNIOLMI@
10. Pawan sarda et al. Role of acute viral hepatitis as a cofounding factor in
antituberculosis treatment induced hepatotoxicity. Indian J Med Resp 2009; pp64-69