Neurorestorative therapy for stroke

Jieli Chen1*, PoornimaVenkat 1,2, Alex Zacharek 1 and Michael Chopp1,2

1 Department of Neurology, Henry Ford Hospital, Detroit, MI, USA 2 Department of Physics,
Oakland University, Rochester, MI, USA

ABSTRAK
Stroke iskemik bertanggung jawab atas banyak kematian dan kecacatan jangka panjang di seluruh
dunia. Pengembangan terapi yang efektif telah menjadi target penelitian. Akumulasi literatur pra-
klinis telah menunjukkan bahwa perbaikan fungsional substansial setelah stroke dapat dicapai
dengan menggunakan terapi berbasis farmakologis dan berbasis sel. Ulasan ini akan membahas
beberapa temuan terbaru tentang bone marrow-derived mesenchymal stem cells (BMSCs), sel
darah tali pusat manusia, dan penggunaan off-label dari beberapa agen farmakologis, untuk
mendorong proses pemulihan pada fase sub-akut dan kronis setelah stroke. Makalah tinjauan ini
juga berfokus pada mekanisme molekuler yang mendasari proses restoratif berbasis farmakologis
dan sel, yang meningkatkan angiogenesis, arteriogenesis, neurogenesis, dan remodeling white
matter setelah iskemia serebral serta analisis interaksi / penggabungan antara peristiwa restoratif.
Selain itu, peran microRNA memediasi hubungan antar sel yang diberikan secara eksogen dan sel
parenkim, dan efeknya pada regulasi angiogenesis dan proliferasi dan diferensiasi sel progenitor
neuron, dan plastisitas otak setelah stroke.

PENGANTAR
Stroke adalah salah satu penyebab utama mortalitas, disabilitas jangka panjang, dan morbiditas.
Perawatan stroke saat ini sebagian besar menargetkan perlindungan saraf dini, menggunakan agen
terapeutik yang dirancang untuk mencegah atau mengurangi kerusakan sel akibat iskemia. Agen
ini telah memberikan hasil yang menjanjikan dalam model hewan dengan stroke. Meskipun
demikian, kecuali untuk trombolisis dengan aktivator plasminogen jaringan (tPA), hingga saat ini,
semua uji klinis fase III menunjukkan tidak ada manfaat terapeutik yang diperoleh. Untuk saat ini,
tPA adalah satu-satunya terapi farmakologis yang disetujui FDA untuk stroke iskemik akut.
Berdasarkan European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS III) (Cronin, 2010; Carpenter et
al., 2011), tPA disetujui untuk terapi trombolitik stroke iskemik akut untuk pasien tertentu yaitu
terapi dimulai dalam 4,5 jam dari onset stroke. Namun, pengobatan dengan tPA dibatasi oleh
rentang waktu yang sempit, serta oleh peningkatan risiko perdarahan intrakranial. Akibatnya,
hanya 4-7% pasien di AS yang menderita stroke menerima trombolisis dengan tPA (Katzan et al.,
2004; Schwammenthal et al., 2006; Weimar et al., 2006). Setelah beberapa dekade penelitian
berfokus pada perlindungan saraf akut dan kegagalan uji klinis untuk mengatasi hambatan ini,
National Institutes of Neurological Disease and Stroke (NINDS) Grup Stroke Progress Review
Group pada tahun 2006 dan pada tahun 2011 mengidentifikasi tertundanya neurorestorasi setelah
stroke sebagai prioritas utama untuk penelitian stroke (Grotta et al., 2008; NINDS, 2012).
Terapi restoratif berbasis farmakologis dan sel adalah pendekatan yang menjanjikan untuk
pengobatan stroke (Modo et al., 2002a, b; Savitz et al., 2003; Watson et al., 2003; Willing et al.,
2003). Terapi berbasis sel, misalnya sel BMSC atau human umbilical cord blood cells (HUCBCs),
ketika diberikan secara intravena setelah stroke meningkatkan neuroplastisitas dan outcome
neurologis melalui pengaturan proses restoratif seperti: neurogenesis, angiogenesis, dan
oligodendrogenesis dalam otak post-iskemik (Chen et al., 2001a). Di antara agen farmakologis,
yang mempromosikan pemulihan neurologis ketika diberikan pada fase subakut, Niaspan, obat
vitamin B3 lepas lambat telah menunjukkan harapan sebagai agen neurorestoratif (Chen et al.,
2007). Selain itu, Niaspan memperluas jendela terapeutik untuk terapi tPA (Chen et al., 2001a;
Shehadah et al., 2011). Baru-baru ini, microRNAs (miRNAs), yang masing-masing dapat
mengatur translasi ratusan gen dan dengan demikian memiliki peran utama, telah terbukti
memediasi terapi sel BMSC untuk stroke (Juranek et al., 2013) dan mengontrol proliferasi
progenitor sel neuron. dan diferensiasi, dan karena itu akan dibahas di sini (Lim et al., 2010; Wang
et al., 2013). Makalah tinjauan ini juga akan fokus pada mekanisme molekuler proses
neurorestoratif (angiogenesis, neurogenesis, dan oligodendrogenesis) setelah iskemia serebral,
yang mendasari efek restoratif dari pendekatan farmakologis seluler dan eksperimental untuk
pengobatan stroke.

DASAR-DASAR BIOLOGIS UNTUK TERAPI NEURORESTORASI POST ISKEMIA

Neurorestorasi pasca-stroke dicapai dengan meningkatkan neurogenesis, angiogenesis, dan
oligodendrogenesis, yang bersama-sama memicu pemulihan neurologis (Chen et al., 2003b, 2006,
2010; Chopp et al., 2009; Hermann dan Chopp, 2012). Neurogenesis, generasi sel parenkim baru
dari sel saraf dan sel progenitor, merangsang plastisitas, oligodendrogenesis, mengembalikan
transduksi sinyal neuron, dan memicu mielinisasi (Skihar et al., 2009), remodeling pembuluh
darah (angiogenesis dan arteriogene) yang meningkatkan perfusi aliran darah otak (CBF) dan
memediasi generasi faktor trofik restoratif dengan demikian membantu untuk menciptakan
lingkungan yang cocok untuk pertumbuhan neurit, remielinasi, dan secara umum untuk semua sel
(Chen et al., 2009).

REMODELING VASKULAR (ANGIOGENESIS DAN ARTERIOGENESIS)

Temuan terbaru mengenai peristiwa patofisiologis yang mengikuti stroke iskemik akut
menunjukkan bahwa angiogenesis berperan penting dalam meningkatkan pemulihan jangka
panjang pasien (Arenillas et al., 2007; Navarro-Sobrino et al., 2011). Biasanya, pasien usia lanjut
cenderung memiliki tingkat pembentukan pembuluh baru yang lebih rendah setelah stroke, yang
mungkin terkait dengan tingkat pemulihan fungsional yang lebih rendah (Allen, 1984; Granger et
al., 1992). Pemeliharaan fungsi saraf sangat tergantung pada regulasi CBF (Pratt et al., 2004).
Angiogenesis dan arteriogenesis membangun kembali mikrovaskular fungsional di zona
perbatasan iskemik (IBZ), menciptakan lingkungan mikro yang cocok terhadap plastisitas neuron,
yang dapat mengarah pada pemulihan fungsional (Plate, 1999; Chen et al., 2003b; Renner et al.,
2003) . Setelah stroke, pasien yang memiliki kepadatan pembuluh darah otak yang lebih tinggi
mampu bertahan lebih lama dan lebih baik daripada pasien yang memiliki kepadatan pembuluh
darah lebih rendah (Krupinski et al., 1994; Wei et al., 2001). Perbaikan klinis sesaat setelah stroke
juga berkorelasi dengan adanya kolateral arteriolar (arteriogenesis). Kematian akibat stroke
meningkat apabila tidak ada sistem kolateral yang baik(Christoforidis et al., 2005). Oleh karena
itu, dapat dipahami bila stimulasi angiogenesis dan arteriogenesis menjadi strategi pengobatan
yang efektif untuk pasien stroke.
Angiogenesis meningkatkan jumlah pembuluh darah yang matur dan fungsional, yang menjadi
tujuan terapi. Angiogenesis mengacu pada proses biologis yang menghasilkan pertumbuhan
pembuluh darah baru, cabang dari pembuluh yang sudah ada sebelumnya. Hipoksia dan iskemia
jaringan adalah rangsangan fisiologis utama untuk angiogenesis (Dor dan Keshet, 1997).
Proliferasi sel endotel, migrasi, dan sprouting sel-sel baru dari pembuluh yang ada menuju area
cedera otak iskemik dirangsang ketika faktor angiogenik berikatan dengan reseptor spesifik yang
terletak pada sel endotel otak (Greenberg, 1998). Tumbuhnya sel endotel ini mengarah pada
pembentukan struktur pembuluh darah seperti tabung. Pleksus vaskular awal selama angiogenesis
membentuk pembuluh darah matur melalui percabangan, pruning, sprouting, yang merangsang
pertumbuhan sel endotel, dan perekrutan sel pendukung, seperti pericytes dan smooth muscle cells
(SMCs) (Folkman dan D'Amore, 1996; Risau, 1997). Angiogenesis dan maturasi vaskular
dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti, sistem Angiopoietin-1 (Ang1) / Tie2 (Patan, 2004), basic
fibroblast growth factor (bFGF), endothelial nitric oxide synthase (eNOS), platelet-derived
growth factor (PDGF), dan vascular endothelial growth factor (VEGF) (Greenberg, 1998;
Lutsenko et al., 2003; Matsui dan Tabata, 2012). Untuk menentukan waktu optimal untuk memulai
terapi angiogenik, waktu proses peristiwa angiogenik harus diperhatikan. Angiogenesis terjadi di
penumbra otak iskemik manusia hitungan jam setelah onset awal dan terus ada hingga beberapa
minggu setelah onset iskemik (Krupinski et al., 1994). Nitric oxide (NO) menginisiasi vasodilatasi
dan dianggap sebagai langkah pertama dalam angiogenesis (Carmeliet, 2000). Menggabungkan
efek vasodilatasi NO dengan peningkatan ekspresi VEGF, yang meningkatkan kemampuan
vaskular memungkinkan ekstravasasi protein plasma yang meletakkan perancah sementara untuk
migrasi sel endotel untuk sprouting vaskuler. Langkah kedua melibatkan pemisahan SMC dan
melonggarkan matriks ekstraseluler, yang membungkus kapal dewasa. Angiopoietin-2 (Ang2),
suatu penghambat pensinyalan Tie2, mungkin terlibat dalam memfasilitasi pelepasan pericytes
dari sel endotel, sedangkan matriks metalloproteinase (MMP) semua proteinase mendegradasi
molekul matriks dan selanjutnya melemahkan integritas pembuluh darah (Feng et al., 2009).
Setelah jalur tumbuh telah terbentuk, sel-sel endotel yang berkembang biak bermigrasi ke tempat
yang jauh. Selama waktu ini, berbagai sinyal molekuler, termasuk VEGF, reseptor VEGF, dan
faktor pertumbuhan plasenta, bekerja secara sinkron untuk memandu proses ini. Setelah jaringan
pembuluh darah baru terbentuk, Ang1, yang mengaktifkan reseptor Tie2, membantu menstabilkan
jaringan yang dipengaruhi oleh VEGF. Proses angiogenik dipengaruhi secara kuat oleh growth
factor dan faktor-faktor yang berhubungan dengan growth factor(Greenberg, 1998; Lutsenko et
al., 2003).
Arteriogenesis mengadaptasi sistem pembuluh yang ada menjadi saluran kolateral fungsional
untuk aliran darah ke jaringan distal ke lokasi oklusi besar, saluran arteri perifer (Buschmann dan
Schaper, 1999; Schaper dan Buschmann, 1999). Proses ini hampir serupa dengan angiogenesis,
meskipun jalur yang berbeda mengarah ke arteriogenesis. Perbedaan utama antara arteriogenesis
dan angiogenesis berada dalam pengembangan kolateral dari arteriol yang ada, yang diaktifkan
oleh perbedaan tekanan yang besar antara wilayah perfusi, yang menghasilkan tegangan geser
intravaskuler yang tinggi (Erdo dan Buschmann, 2007). Daya tarik, adhesi, dan aktivasi sel yang
bersirkulasi seperti monosit, sel-T, dan basofil, bertanggung jawab atas sebagian besar
pertumbuhan vaskular-arteriolar dan remodeling (Schaper dan Buschmann, 1999). Mayoritas
faktor pertumbuhan dan enzim proteolitik dikeluarkan oleh monosit, dan memungkinkan SMC
untuk bermigrasi dan membelah (Scholz et al., 2001). Arteriogenesis menghasilkan pembentukan
arteriol baru, yang diyakini terjadi ketika SMC melapisi kapiler yang sudah ada, yang kemudian
diubah menjadi saluran dengan diameter yang lebih besar (Buschmann dan Schaper, 2000; van
Royen et al., 2001). Arteriogenesis adalah proses yang menentukan untuk mengubah pembuluh
yang ada menjadi saluran agunan fungsional untuk memotong oklusi arteri saluran perifer besar
dan mengembalikan pasokan darah yang kaya oksigen ke jaringan (Seetharam et al., 2006).
Angiogenesis dan arteriogenesis membantu pemulihan fungsional setelah cedera neurologis
dengan menginduksi plastisitas otak (Risau, 1997; Plate, 1999; Cramer dan Chopp, 2000; Cairns
dan Finklestein, 2003; Renner et al., 2003; Landers, 2004). Remodeling vaskular mendukung
neurorestorasi, yang merupakan tujuan dari semua terapi neurorestoratif (Hurtado et al., 2006).
Adanya pembuluh darah baru pasca iskemia meningkatkan proses neurorestoratif yang merupakan
hasil dari neogenogenesis dan sinaptogenesis, mampu mendorong perbaikan pemulihan
fungsional.

WHITE MATTER DAN REMODELING AXONAL DAN OLIGODENDROGENESIS

Pada manusia, setelah stroke atau cedera akut apa pun pada sistem saraf pusat (SSP), pemulihan
fungsional sangat terbatas, meninggalkan lesi dengan defisit neurologis seumur hidup.
Ketidakmampuan sepenuhnya untuk mengembalikan fungsi dapat sebagian disebabkan oleh
regenerasi aksonal dan neuroplastisitas yang tidak memadai (Walmsley dan Mir, 2007). Studi
praklinis menunjukkan bahwa renovasi akson mulai 2-3 minggu setelah stroke (Liu et al., 2009,
2010). Pertumbuhan aksonal yang optimal pada SSP dewasa sangat penting untuk proses
perbaikan otak setelah stroke (Hou et al., 2008). Surmenghidupkan neuron kortikal dalam
pengalaman korteks motorik infark tunas aksonal, yang dapat memulihkan koneksi di otak
(Carmichael et al., 2001; Carmichael, 2003; Dancause et al., 2005). Dengan demikian, remodeling
aksonal dalam sistem kortikospinalis dapat berkontribusi untuk pemulihan fungsional spontan
setelah stroke (Liu et al., 2009). Oligodendrogenesis dan remielinasi memainkan peran penting
dalam upaya pemulihan fungsional pasca-iskemia. Oligodendrokosit (OL) menghasilkan selubung
mielin, yang membungkus akson, memfasilitasi konduksi saraf. Sel progenitor oligodendrosit
(OPCs) berdiferensiasi menjadi OLs yang matang. OLs sangat rentan terhadap stres iskemik,
karena white matter memiliki aliran darah lebih rendah daripada gray matter, dan white matter
memiliki sedikit kolateral (Back et al., 2002). Kerusakan OL menyebabkan demielinisasi, yang
berkontribusi terhadap defisit fungsi neurologis. Studi menunjukkan bahwa respon inflamasi post-
iskemia sangat merusak white matter melalui regulasi-matriks MMP (Chen et al., 2011). MMP-9
dan MMP-2 keduanya terbukti meningkatkan lesi pada white matter (Chen et al., 2011). Dalam
hewan model middle cerebral artery occlusion model (MCAo), jumlah OL menurun antara 24 dan
48 jam setelah iskemia dan meningkat 1-2 minggu setelah reperfusi di korteks peri-infark (Tanaka
et al., 2001). Kerusakan iskemik pada OL menghasilkan demielinasi, berkontribusi terhadap defisit
fungsional neurologis dan behaviour. Meskipun OL matur dianggap pasca-mitosis dan tidak dapat
berkembang biak, white matter mengandung banyak OPC yang berespon terhadap cedera iskemik
(Gensert dan Goldman, 1997; McTigue dan Tri-pathi, 2008). Bukti oligodendrogenesis pasca
stroke iskemik telah dikemukakan (Iwai et al., 2010).

NEUROGENESIS DAN SINAPTOGENESIS

Neurogenesis dan sinaptogenesis berperan pada perbaikan fungsi pasca stroke. Neurogenesis
mamalia dewasa terjadi di zona subgranular (SGZ) dan zona subventrikular (SVZ) dari
hipokampus (Shehadah et al., 2010a). Di bawah kondisi normal, populasi sel progenitor saraf
(NPC) dipertahankan melalui apoptosis dan proliferasi sel yang diatur secara ketat (Shehahah et
al., 2010b). Setelah serangan stroke iskemik pada tikus, populasi NPC secara signifikan
berkembang di SVZ, dan neuroblas direkrut secara sistematis dan dibedakan menjadi neuron
dewasa, astrosit, dan OLs pada target migrasi dari daerah penumbra iskemik (Parent et al., 2002).
Empat puluh delapan jam pasca stroke iskemik, proliferasi NPC diatur kembali dalam SVZ pada
tikus dewasa dengan memperpendek panjang siklus sel dari 19 jam dalam sel SVZ non-stroke
menjadi 15,3 jam dalam sel SVZ stroke (Zhang et al. , 2006). Penurunan durasi siklus sel terutama
disebabkan oleh pengurangan fase G1 (Zhang et al., 2006). Persentase yang lebih besar dari sel-
sel progenitor dari stroke SVZ memasuki kembali siklus sel setelah mitosis dibandingkan dengan
sel-sel dari SVZ non-stroke (Zhang et al., 2006). Empat belas hari pasca iskemia, pemanjangan
siklus sel menghasilkan sel anak, yang keluar dari siklus sel dan berdiferensiasi menjadi sel saraf
(Zhang et al., 2008). Bukti di atas menunjukkan bahwa neurorestorasi mengikuti serangkaian
peristiwa yang diatur secara ketat dengan langkah awal proliferasi NPC diikuti oleh diferensiasi
sel-sel progenitor ini menjadi sel-sel saraf dewasa. Setelah iskemia, neurogenesis di SVZ
ditingkatkan dan sel prekursor bermigrasi ke IBZ dan berdiferensiasi menjadi area spesifik fenotip
sel saraf (Parent et al., 2002). Terapi berbasis sel meningkatkan neurogenesis endogen ini, migrasi,
dan diferensiasi sel saraf dan juga mengoptimalkan pemulihan neurologis (Chen et al., 2003a,
2013; Munoz et al., 2005; Bao et al., 2011; Zhang et al., 2011b; Gutierrez-Fernandez et al., 2013).
Sinaptogenesis, proses pembentukan sinapsis baru, dapat ditingkatkan dengan angiogenesis,
karena ada peningkatan pasokan oksigen ke jaringan melalui pembuluh darah (Zhang dan Chopp,
2009). Peningkatan ekspresi Synaptophysin, protein vesikel pra-sinaptik dan indikator
sinaptogenesis (Stroemer et al., 1995; Ujike et al., 2002), telah diamati dalam perawatan terapi
berbasis sel (Zhang et al., 2012b; Gutierrez -Fernandez et al., 2013) dengan peningkatan fungsional
pasca-stroke. Dari studi yang dilakukan terkait terapi neurorestoratif untuk stroke, didapatkan
bahwa semua agen dan tipe sel yang efektif dalam mempromosikan pemulihan fungsi neurologis
dengan membangkitkan respons umum dalam jaringan otak (Chen et al., 2001a; Li et al., 2001a,
2002; Zhang et al., 2001, 2002; Wang et al., 2004).

NEUROVASCULAR NICHE
Unit neurovaskular adalah model konseptual yang menggambarkan interaksi fungsional dan
hubungan antara neuron, kapiler, dan sel glia di otak. Karena stroke menimbulkan kerusakan saraf
dan pembuluh darah, intervensi terapeutik yang menargetkan investigasi jaringan saraf pembuluh
darah sebagai komponen mendasar untuk neurorestorasi pasca stroke (Zhang et al., 2012a).
Angiogenesis dan neurogenesis dalam bagian neurovaskular dari SSP memainkan peran penting
dari upaya pemulihan. Berdasarkan model in vivo dan in vitro dari hipoksia subletal, diduga bahwa
neurovascular niche dari SSP, memberikan respons terhadap hipoksia dengan mengaktifkan HIF-
1α (Madri, 2009). HIF-1α dimodulasi sebagian oleh NO, yang memodulasi faktor neurotropik
yang diturunkan dari otak (BDNF), VEGF, dan stromal cell-derived factor 1 (SDF-1), dan
menginduksi sinyal autokrin dan parakrin, memediasi kelangsungan hidup sel endotel dan stem
sel saraf dan proliferasinya (Madri, 2009). Dengan demikian, optimalisasi tingkat ekspresi induksi
HIF-1α yang diakibatkan hipoksia dan hambatan sinyal BDNF, reseptor kemokin tipe C-X-C tipe
4 (CXCR4), Neuropilin-1 (Nrp-1), NO, SDF-1, dan VEGF dapat memaksimalkan pemulihan
(Madri, 2009). Dalam model stroke fokal daerah kortikal, migrasi neuron yang baru terbentuk dari
SVZ ke korteks, neurogenesis dari glial fibrillary acidic protein (GFAP) mengekspresikan sel-sel
progenitor dalam SVZ, dan migrasi neuroblast ke neurovascular niche pada korteks peri-infark
dapat meningkatkan pemulihan neurobehaviour pasca-stroke (Ohab et al., 2006). Dengan
demikian pemulihan neurobehaviour, dikaitkan dengan proses yang menghubungkan neurogenesis
dan angiogenesis oleh faktor pertumbuhan dan kemokin dan dengan aktivitas SDF-1 dan Ang1,
yang diregulasi oleh pembuluh darah di dalam neurovascular niche (Ohab et al., 2006).

PENGOBATAN NEURORESTORATIF PADA STROKE DENGAN TERAPI BERBASIS SEL

HUMAN UMBILICAL CORD BLOOD CELLS


Sel darah umbilikal/tali pusat manusia sangat menjanjikan sebagai agen terapi, karena mudah
diisolasi tanpa masalah etika dan teknis yang serius. HUCBCs adalah sumber yang kaya sel
progenitor mesenkim dan hematopoietik (HPC). Jumlah HPC yang sangat berproliferasi dalam
sumsum tulang sama atau lebih banyak dari yang ditemukan di HUCBC (Almici et al., 1995).
HUCBCs menginduksi sifat imunomodulator yang kuat oleh induk tetapi tetap memiliki
kelemahan imunogenik sendiri (Vendrame et al., 2006; Nikolic et al., 2008). Seperti yang diamati
pada model hewan dengan stroke, HUCBCs menghambat respons sel T helper tipe 1 (Th1)
proinflamasi, dan meningkatkan respons anti-inflamasi T helper 2 (Th2) yang kuat (Vendrame et
al., 2004; Nikolic et al. , 2008). Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan
HUCBC pada tikus tidak menimbulkan GVHD (Graft Versus Host Disease), penyebab utama
kematian pada pasien yang telah menerima transplantasi sel induk (Li et al., 2001b; Lu et al., 2002;
Henning et al., 2004; Hu et al., 2006). Pasien yang menerima transplantasi HUCBC dari kerabat
secara signifikan berisiko lebih rendah terhadap GVHD, dan cenderung lebih rendah terjadi
penolakan transplantasi dibandingkan dengan sumsum tulang atau sel punca darah tepi (Takahashi
et al., 2007; Morgado et al., 2008) . Faktor-faktor yang mungkin bermanfaat bagi otak host in vivo
disekresikan oleh derivat sel-sel mononuklear HUCB karena berproliferasi dan berdiferensiasi
(Neuhoff et al., 2007). Darah tali pusat dapat memberikan sel punca / progenitor dalam jumlah
signifikan, untuk hematopoietik serta jaringan spesifik lainnya, termasuk jaringan saraf (Li et al.,
2001b; Kozlowska et al., 2007). HUCBCs, ketika diberikan secara intravena (mis.), bermigrasi
secara selektif ke area iskemik di otak, meningkatkan pemulihan fungsional pasca-stroke (Chen et
al., 2001b; Li et al., 2001b; Zhang et al., 2011). Mekanisme transplantasi fungsional yang diinduksi
HUCBC manfaat setelah stroke tidak jelas. Efek menguntungkan dari pengobatan HUCBC
mungkin karena beberapa penyebab, seperti peningkatan sel yang hidup, peningkatan
angiogenesis, reorganisasi serabut saraf, pengurangan peradangan, dan tindakan trofik, di antara
peristiwa restoratif lainnya (Vendrame et al., 2006; Arien-Zakay et al., 2011; Liu et al., 2014).

Efek anti-inflamasi
Efek menguntungkan termasuk pengurangan tingkat kerusakan iskemik, dan jumlah sel T CD8
dalam model tikus MCAo (Vendrame et al., 2006). Pengobatan HUCBC pada 48 jam pasca stroke
secara signifikan menurunkan infiltrasi granulosit dan monosit dan mengurangi aktivasi astrositik
dan mikroglial di dalam parenkim (Newcomb et al., 2006). Pemulihan fungsional dari MCAo
permanen juga terlihat pada pemberian HUCBC intravena pada tikus dengan hipertensi spontan
(Miller et al., 2013). Sementara sel CD34− dan CD34 + manusia yang berasal dari HUCB ternyata
sama kompeten dalam pengobatan stroke, mudahnya sel CD34 dibandingkan dengan sel CD34 +
murni, menjadikannya sumber yang menjanjikan untuk terapi berbasis sel untuk manusia (Miller
et al. ., 2013). Administrasi HUCBC menekan ekspresi faktor proinflamasi, termasuk sitokin, sel
CD45 / CD11b-, CD45 / B220-positif (), aktivitas ikatan DNA faktor-κB (NF-κB) (Venadame et
al., 2005), tumor necrosis factor-α (TNF-α) (Chen et al., 2008), dan supresi sel pengikat isolektin
proinflamasi (Leonardo et al., 2010), yang dapat menyebabkan pemulihan fungsional dan anatomi
dengan menurunkan peradangan saraf dan menginduksi perlindungan saraf (Vendrame et al.,
2005; Leonardo et al., 2010).

Efek faktor trofik

Manfaat terapeutik dari pengobatan HUCBC kemungkinan berasal dari peningkatan mekanisme
pemulihan otak secara endogen (Chen et al., 2001b). Hanya sebagian kecil dari HUCBC yang
berfungsi untuk mengobati stroke dengan mengekspresikan protein fenotipik sel-sel seperti saraf
dan pemulihan fungsional terjadi dalam beberapa hari setelah pemberian HUCBC (Chen et al.,
2001b). Selain itu, jumlah HUCBCs yang diberikan secara intravena yang masuk ke otak kecil,
dan jaringan yang diganti akan mencapai tidak lebih dari satu milimeter kubik. Pengobatan stroke
dengan HUCBC juga meningkatkan kadar faktor glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF),
nerve growth factor (NGF), dan BDNF, dengan demikian, mekanisme yang diperantarai faktor
trofik berkontribusi pada peningkatan neurobehaviour, daripada penggantian sel ( Yasuhara et al.,
2010). HUCBCs mengandung banyak hematopoietic colony-forming cells (CFS) (Nakahata dan
Ogawa, 1982), serta menghasilkan IL-11 dan trombopoietin (Suen et al., 1994). CSF-1, sitokin
hematopoietik, adalah faktor pertumbuhan SSP (Berezovskaya et al., 1995). Dengan demikian,
ada kemungkinan bahwa HUCBCs bertindak sebagai sumber faktor trofik (Chen et al., 2008). Pada
cedera tulang belakang (SCI), pengobatan dengan HUCBC pada tikus meningkatkan kadar serum
GDNF, IL-10, dan VEGF, yang dapat berkontribusi terhadap efek positif (Chen et al., 2008).
Sitokin dan faktor pertumbuhan pada NPC murine adalah faktor kelangsungan hidup dan / atau
diferensiasi (Mehler et al., 1993) yang mungkin memainkan peran penting dalam proliferasi atau
diferensiasi jaringan saraf (Cairns dan Finklestein, 2003). Ketika HUCBCs diberikan secara
intravena dan bermigrasi ke jaringan yang terluka, mereka dapat berfungsi sebagai tempat produksi
faktor trofik, yang melewati sawar darah-otak (BBB). Oleh karena itu, manfaat fungsional dari
pemberian intravena HUCBC, kemungkinan, tidak berasal dari penggantian seluler jaringan tetapi
dari ekspresi faktor trofik oleh sel-sel yang disuntikkan dan / atau diinduksi oleh sel-sel yang
disuntikkan dalam jaringan parenkim (Chen et al., 2008; Liu et al., 2014).
Studi juga menunjukkan perlindungan OL dan kelangsungan hidupnya sebagai alat pelindung saraf
yang diinduksi HUCBC (Rowe et al., 2010, 2012). Sel CD34 yang berasal dari sel darah tali pusat
memicu angiogenesis, neurogenesis (Chen et al., 2013), regenerasi saraf yang menghasilkan
peningkatan neovaskularisasi (Taguchi et al., 2004), yang memperkuat efek neurorestoratif dan
meningkatkan pemulihan fungsional setelah cedera. Tetapi tanpa mengurangi volume infark dan
tentu saja, memberikan perlindungan saraf (Nystedt et al., 2006).

SEL STEM MESENKIM MULTIPOTEN

Mesenchymal stem cell (MSC) dapat diisolasi dari sumsum tulang (paling umum), sel darah tali
pusat, plasenta, otot, kulit, dan bahkan dari sedot lemak. Dalam ulasan ini, difokuskan pada MSC
yang berasal dari sumsum tulang. BMSCs dibentuk oleh kumpulan heterogen dari sel punca dan
progenitor mesenkim. Human BMSCs (hBMSCs) dapat berdiferensiasi menjadi sel saraf dan
mesodermal (Friedenstein et al., 1968, 1987; Bianco dan Gehron Robey, 2000). Dalam model
hewan, transplantasi hBMSC pasca-stroke meningkatkan fungsi motorik dan sensorik (Chen et al.,
2001a; Zhao et al., 2002; Chen dan Chopp, 2006; Weng et al., 2008; Huang et al., 2013b),
meningkatkan sinaptogenesis (Weng et al., 2008), menstimulasi regenerasi saraf (Tohill et al.,
2004), mengurangi kerusakan otak yang diinduksi tPA (Liu et al., 2012), dan dapat memediasi
efek imunomodulator dan mengurangi peradangan (Yoo et al. ., 2009).
Transplantasi BMSC menginduksi efek neurorestoratif dan memperbaiki defisit fungsional
neurologis setelah stroke (Chen et al., 2001a, 2003a; Shen et al., 2007). Terapi BMSC dapat
mengurangi defisit fungsional neurologis ketika diberikan secara intravena pada 1 atau 7 hari
setelah stroke (Chen et al., 2001a) dan bahkan pada 1 bulan setelah stroke (Shen et al., 2007).
BMSC dewasa yang ditransplantasikan bermigrasi ke jaringan yang rusak di otak dan mengurangi
defisit fungsional pasca stroke (Chen et al., 2001a). Migrasi dapat dibantu oleh adanya gangguan
BBB yang memungkinkan masuknya BMSC secara selektif ke otak iskemik dibandingkan dengan
jaringan otak normal. Manfaat neurologis diperoleh terutama dengan memicu pelepasan faktor
pertumbuhan dan trofik, karena sebagian kecil sel bermigrasi, berdiferensiasi, dan berkontribusi
terhadap perlindungan / pemulihan neuron. BMSC memicu pelepasan faktor pertumbuhan dalam
jaringan iskemik yang dapat memulai mekanisme perbaikan sel, meningkatkan proliferasi sel
dalam SVZ, dan mengurangi apoptosis dan kematian / kerusakan neuron di wilayah iskemik (Li
et al., 2002).
Mekanisme tindakan terapi dengan BMSC pada stroke secara signifikan berbeda dari yang
awalnya ditargetkan untuk sel progenitor dan stem sel. Sel progenitor dan stem sel ditempatkan
pada lesi otak, mereka dirancang untuk menggantikan jaringan yang rusak dan mati (Riess et al.,
2002). Sangat mungkin bahwa BMSC juga mengandung subpopulasi stem sel yang dapat
berdiferensiasi menjadi sel-sel otak (Zhang et al., 2009; Shichinohe et al., 2010; Ding et al., 2011).
Hanya subpopulasi kecil dari BMSCs yang tidak berkontribusi pada pemulihan fungsional (Li et
al., 2002).
BMSC yang ditransplantasikan, dengan melepaskan faktor trofik dan sitokin merangsang
perbaikan endogen dari jaringan yang rusak secara neurologis (Hardy et al., 2008). Hasil studi lain
telah menunjukkan bahwa sel eksogen menghasilkan berbagai faktor, dan yang lebih penting,
merangsang neuroprotektif (Chen et al., 2003a) dan produksi faktor neurorestoratif dalam sel
parenkim. BMSC yang diberikan secara intravena yang digunakan untuk mengobati stroke atau
penyakit SSP menghasilkan faktor trofik dan merangsang sel parenkim untuk mengekspresikan
faktor trofik (Chen et al., 2003b). BMSC mengekspresikan mRNA yang mencakup berbagai
sitokin angiogenik / arteriogenik yang mencakup Ang1, fibroblast growth factor-2 (FGF2),
insulin-like growth fa tor (IGF), placental growth factor, dan VEGF (Chen et al., 2003b ; Zacharek
et al., 2007). hBMSC yang telah dikultur dari otak tikus iskemik menunjukkan peningkatan kadar
BDNF, hepatocyte growth factor (HGF), dan VEGF (Chen et al., 2002a, b). Pemberian BMSC
intravena mengarah pada pelepasan neurotrofin dan faktor pertumbuhan angiogenik seperti
BDNF, VEGF, bFGF, NGF, HGF, dan GDNF (Chen et al., 2002a, b, 2003b; Zacharek et al., 2007;
Wakabayashi et al., 2010). Sitokin dan faktor pertumbuhan ini memiliki aktivitas autokrin dan
parakrin (Matsuda-Hashii et al., 2004), yang merupakan sinyal molekul yang digunakan tubuh
untuk mengatur diferensiasi, proliferasi, dan kelangsungan hidup sel. GDNF merangsang
neurogenesis, mekanisme perbaikan sel endogen, proliferasi neuroblast, dan migrasi dari SVZ dan
mengurangi apoptosis (Kobayashi et al., 2006; Yuan et al., 2013). BMSC yang disuntikkan secara
intravena masuk ke otak dan merangsang sel parenkim lokal, sebagian besar astrosit dan sel
endotel, untuk menghasilkan faktor pertumbuhan yang memicu angiogenesis dan stabilisasi
pembuluh darah, yang sebagian dimediasi oleh Ang1 / Tie2 dan VEGF / Flk1 (Zacharek et al. ,
2007). Ekspresi IGF-1 mRNA yang meningkat terlihat dalam sel yang rusak akibat iskemik dan
peningkatan IGF-1 mRNA, IGF-1, dan sel immuno reaktif IGF-1R yang terlihat pada terapi
dengan BMSCs, menunjukkan bahwa mekanisme IGF-1-mediated self repair dapat berkontribusi
pada peningkatan fungsi neurologis (Wakabayashi et al., 2010).
BMSC meningkatkan angiogenesis dan arteriogenesis (Kinnaird et al., 2004; Zhu et al., 2011).
BMSC dalam media kultur sel memicu integrasi dan proliferasi sel endotel dan SMCs in vitro, dan
ketika disuntikkan langsung ke tikus dengan iskemik, meningkatkan pemulihan aliran kolateral
dan remodelling (Zhu et al., 2011). Pengobatan dengan autolog BMSC secara signifikan
meningkatkan arteriogenesis dan meningkatkan aliran darah dalam hewan model dengan iskemia
ekstremitas kronis (Zhu et al., 2011). BMSCs secara selektif bermigrasi ke lokasi cedera,
berpartisipasi dalam angiogenesis dan arteriogenesis, serta menginduksi respons neovaskular yang
menghasilkan peningkatan signifikan dalam aliran darah ke area iskemik, membantu perbaikan
otak yang rusak (Cui et al., 2009 ). Produksi trofik dan faktor pertumbuhan distimulasi dari
pembuluh angiogenik dan artogenik oleh BMSCs, yang meningkatkan plastisitas otak dan
pemulihan fungsi neurologis setelah stroke (Kinnaird et al., 2004). Oleh karena itu, dimungkinkan
peran BMSC seperti "pabrik" biokimia kecil, yang memproduksi serta menginduksi banyak sitokin
dan faktor trofik dalam sel vaskular dan parenkim yang berkontribusi pada peningkatan hasil
fungsional setelah stroke (Liu et al., 2014). Transplantasi BMSC intrakarotid juga memicu
remodeling white matter di IBZ kortikal dan korpus kalosum dengan meningkatkan sprouting dan
remielinasi aksonal (Shen et al., 2006). Efek menguntungkan lainnya yang diamati pada terapi
dengan BMSC termasuk peningkatan neuroplastisitas struktural dan peningkatan pertumbuhan
aksonal dari jaringan otak yang sehat (Andrews et al., 2008).

miRNA pada efek neurorestoratif yang diinduksi MSC

microRNA adalah rangkaian pendek RNA non-coding (sekitar 22 nukleotida) yang ditemukan
pada hewan dan tumbuhan, yang mengatur ekspresi gen baik secara transkripsi maupun pasca
transkripsi. miRNAs dapat mengatur banyak gen, jalur, dan jaringan biologis, baik yang bekerja
sendiri atau dengan miRNA lainnya. Tampaknya miRNA bertindak seperti rheostat molekuler,
menyelaraskan banyak proses biologis yang mengatur perbaikan jaringan seperti angiogenesis,
peradangan, respons hipoksia, dan biologi sel induk dengan memengaruhi regulasi gen (Sen,
2011). Terapi yang membantu dalam perbaikan jaringan berdasarkan miRNA mulai menjanjikan
ketika diketahui cara mengontrol dan memanipulasi sel spesifik miRNA (Juranek et al., 2013).
Namun, menggunakan miRNAs sebagai target terapeutik masih memiliki banyak tantangan,
karena kemungkinan efek potensial di luar target. Terapi berbasis sel dapat menjadi sarana yang
efektif untuk memanipulasi ekspresi miRNA (Juranek et al., 2013). Sel-sel mikrovesikel dari
injeksi intravena yang mengandung miRNA dapat merangsang sel-sel otak endogen untuk
mengekspresikan dan melepaskan miRNA, yang pada akhirnya merangsang efek neurorestatif
setelah stroke (Juranek et al., 2013). BMSC banyak terdapat dalam tubuh kita dan mengeluarkan
cairan ekstraseluler, yang bergantung pada fenotip induk, dapat membawa miRNA, mRNA,
protein, lipid, dll (Katsuda et al., 2013) dan mengangkut miRNA dari sel asal ke sel target (Collino
et al., 2011). miRNA memainkan peran penting dalam diferensiasi neuronal BMSC selama miR-
34a mengalami downregulasi. miR-34a memediasi motilitas prekursor saraf, yang sangat penting
untuk homing stem sel ke jaringan target (Chang et al., 2011). Selain itu, miR-96, miR-124, dan
miR-199a mengatur ekspresi gen yang penting untuk diferensiasi BMSCs, dan diekspresikan
secara berbeda selama induksi adipogenik, kondrogenik, dan osteogenik dari hBMSCs (Laine et
al., 2012). miRNA mengatur neurogenesis, memediasi trans-diferensiasi MSC menjadi neuron
fungsional dan juga berguna dalam pemulihan neuron yang hilang atau rusak pada gangguan
neurologis (Lim et al., 2010). miRNAs, dengan beragam fungsi biologis dan kemampuan
pengaturannya, membuka jalan baru dan strategi untuk terapi dengan BMSC dan manipulasi
dengan potensi manfaat terapeutik.
Mikrovesikel memungkinkan pertukaran miRNA secara bidireksional antara sel yang rusak dan
BMSC, yang memfasilitasi diferensiasi neuron dan aktivasi jalur regeneratif dalam sel yang rusak.
Vesikel ekstraseluler ini dapat memediasi komunikasi intraseluler dan dimanipulasi untuk
memunculkan efek terapeutik yang menguntungkan. Dalam keadaan istirahat atau aktif, BMSCs
mengeluarkan mikrovesikel, baik mikropartikel dan eksosom yang dapat memanipulasi miRNA
untuk meningkatkan pemulihan jaringan yang terluka (Wang et al., 2013). Strategi pengobatan
baru untuk glioma menggunakan miRNA yang diketahui memiliki sifat anti-tumor (misalnya,
miR-146b), merangsang eksosom yang dikeluarkan oleh BMSC ditransfeksi dengan miR-146b
untuk mengurangi volume tumor (Katakowski et al., 2013). Paparan ekstrak jaringan iskemik
ipsilateral yang diperoleh dari tikus MCAo meningkatkan ekspresi miR-133b dalam BMSCs dan
pada eksosom yang berasal dari BMSCs (Juranek et al., 2013). Transfer miR-133b dari BMSC ke
neuron dan astrosit menghasilkan peningkatan tingkat miR-133b, dan ketika terpapar ekstrak otak
post-MCAo selama 72 jam, peningkatan signifikan jumlah cabang neurit dan total panjang neurit
diamati. Pertumbuhan neurit juga dapat ditingkatkan dengan pengiriman miR-133b ke neuron dan
astrosit dengan transfer dari BMSCs melalui eksosom (Juranek et al., 2013). Manipulasi ekspresi
miR-133b dalam BMSCs dan dalam eksosomnya, mempengaruhi pemulihan neurologis setelah
stroke (Xin et al., 2013). Data ini jelas menunjukkan bahwa BMSC memberikan manfaat
fungsionalnya pasca-stroke, melalui transfer eksosom dengan miRNA yang aktif ke sel parenkim.
MiRNA, dan seperti yang ditunjukkan secara spesifik untuk transfer miR-133b, mengatur
targetnya, dan dengan demikian merangsang plastisitas otak, dan remodeling neurovaskular untuk
meningkatkan pemulihan neurologis (Xin et al., 2013).
Modulasi terapeutik dari miRNA individu yang dihasilkan oleh BMSCs, dan baik meniru atau
menghambat aktivitas miRNA, dapat meningkatkan efek terapeutik BMSC. Sebagai contoh, miR-
126 diekspresikan dalam sel endotel di pembuluh darah dan kapiler, dan memediasi angiogenesis
(Nikolic et al., 2010). Transplanasi BMSC yang mengekspresikan miR-126 secara berlebihan,
meningkatkan pelepasan faktor angiogenik, meningkatkan resistensi terhadap hipoksia, dan
mengaktifkan Notch ligand Delta-like-4, sehingga meningkatkan angiogenesis fungsional dalam
iskemik miokard dan meningkatkan fungsi jantung (Huang) et al., 2013a). Peningkatan
angiogenesis dan peningkatan fungsi jantung dapat dikaitkan dengan stimulasi jalur terkait AKT /
ERK (Chen dan Zhou, 2011). Penurunan regulasi yang abnormal pada miR-46a memediasi
respons inflamasi kronis yang mengganggu penyembuhan luka pada subjek dengan diabetes (Xu
et al., 2012). Terapi BMSC pasca infark miokard, meningkatkan ekspresi miR-146a dan
mengurangi ekspresi faktor proinflamasi. MiRNA juga terlibat dalam hampir setiap aspek yang
diduga mekanisme perbaikan terapi berbasis BMSC dalam infark miokard, seperti
neovaskularisasi dan diferensiasi stem sel (Wen et al., 2012). Oleh karena itu, penggunaan
miRNAs sebagai regulator utama dan modulasi terapi miRNA pada individu dengan gangguan
kardiovaskular dari BMSCs mampu meningkatkan efisiensi terapi (Wen et al., 2012). Pengobatan
stroke dengan eksosom yang berasal dari BMSCs, yaitu, tanpa BMSC induk, meningkatkan hasil
fungsional, serta meningkatkan angiogenesis, neurogenesis, dan remodeling neurit. Pendekatan
ini, menggunakan eksosom murni yang berasal dari BMSCs, merupakan pengobatan stroke yang
berpotensi baru, dengan kemungkinan aplikasi terapi yang luas (Xin et al., 2013).

TRIAL KLINIS TERAPI BERBASIS SEL UNTUK STROKE

Mengisolasi MSC dari sumsum tulang untuk transplantasi dianggap aman, telah diuji secara luas
dalam berbagai uji klinis dengan hasil yang baik (Bang et al., 2005; Sykova et al., 2006). Terapi
BMSC sedang dievaluasi melalui 79 uji klinis terdaftar yang berlokasi di seluruh dunia (Malgieri
et al., 2010). Uji klinis yang dilakukan untuk mempelajari infus BMSC autologus intravena
memberikan hasil yang menjanjikan, menunjukkan bahwa BMSC tampaknya aman dan
merupakan terapi yang baik untuk meningkatkan hasil fungsional pada pasien stroke (Bang et al.,
2005; Suarez-Monteagudo et al. , 2009; Lee et al., 2010). BMSC autologous diinfus secara
intravena pada sejumlah pasien dari Korea Selatan dengan infark serebral di arteri serebral
media(Bang et al., 2005). Penelitian serial dan perbandingan dengan kelompok kontrol (tidak
menerima MSC) selama 1 tahun mengungkapkan bahwa pengobatan ini aman dan dapat
meningkatkan pemulihan fungsional. Laporan evaluasi jangka panjang tindak lanjut menunjukkan
hasil kelangsungan hidup yang lebih tinggi di antara pasien yang diterapi daripada kelompok
kontrol dan tidak menunjukkan efek samping yang signifikan, hal ini menunjukkan bahwa BMSC
autologous secara i.v. aman dan dapat meningkatkan pemulihan fungsional (Lee et al., 2010).
Percobaan klinis fase I / II telah dimulai oleh para peneliti di University of California San Diego
dengan kolaborator lain di mana BMSC alogenik sedang dievaluasi untuk mengobati stroke
iskemik (NCT01297413). Sebuah uji klinis fase I / II di Spanyol mengungkapkan kelayakan,
keamanan, dan peningkatan hasil neurologis pada pasien stroke yang ditransfusikan secara intra-
arterial pada hari ke 5 dan 9 setelah stroke dengan sel mononuklear sumsum tulang autologus
(Moniche et al., 2012). Selama masa tindak lanjut 6 bulan, tidak ada efek samping, kematian,
pembentukan tumor, atau kekambuhan stroke yang dilaporkan, kecuali untuk dua kejang parsial
yang terisolasi pada 3 bulan pasca perawatan. Dari sebuah penelitian pada sekelompok kecil pasien
stroke iskemik dengan infark di arteri serebral media, ditemukan bahwa pemberian MSC tali pusat
melalui kateterisasi intra-arteri aman dan dapat berkontribusi pada perbaikan fungsional (Jiang et
al. , 2012). Ada beberapa penelitian lain yang sedang berlangsung untuk menguji keamanan dan
efisiensi terapi darah tali pusat, sel mononuklear darah tali pusat, untuk mengobati subyek stroke
(NCT01884155, NCT01673932).

TERAPI NIASPAN MEMICU PLASTISITAS OTAK SETELAH STROKE

Ada semakin banyak bukti yang memperkuat hubungan antara metabolisme high-density
lipoprotein (HDL) -C dan faktor-faktor yang terlibat dalam plastisitas sinaptik. Reseptor scavenger
B1 (SR-B1) mengikat HDL dan memfasilitasi α-tokoferol dan kolesteril ester masuk ke dalam sel
dari HDL yang bersirkulasi. Tikus dengan scavenger receptor (SR-B1) menunjukkan plastisitas
sinaptik yang kurang, sebagaimana diukur dengan potensiasi jangka panjang dari daerah
hipokampus CA1, yang mengarah pada gangguan pengenalan dan memori spasial (Chang et al.,
2009). Selain itu, tikus yang tidak memiliki ATP- binding cassette transporter A1 (ABCA1) di
CNS menunjukkan penurunan kadar HDL-C plasma dan mengubah morfologi sinaptik, termasuk
pengurangan sinaps dan jumlah vesikel sinaptik (Karasin-ska et al., 2009). Niacin adalah salah
satu obat promotor HDL-C paling kuat yang digunakan di klinik. Niaspan, formula pelepasan
Niacin yang diperpanjang, mungkin efektif dalam mengurangi defisit neurologis pasca-stroke
dengan merangsang remodeling aksonal, angiogenesis, dan arteriogenesis (Chen et al., 2007, 2009;
Cui et al., 2010; Yan et al ., 2012).
Sprout aksonal dan remodeling yang berhasil di daerah penumbra adalah langkah penting dalam
regenerasi saraf dan perbaikan otak. Niaspan, ketika diberikan 24 jam setelah MCAo secara
signifikan meningkatkan rewiring sinaptik neuron di daerah per-infark dan memulihkan koneksi
antara area otak yang berbeda setelah stroke (Cui et al., 2010; Yan et al., 2012). Peningkatan
densitas aksonal dan pembentukan sinapsis menjadi indikator pemulihan fungsional jangka
panjang setelah stroke dalam uji eksperimental (Cui et al., 2010). Peningkatan yang diinduksi
Niacin dalam plastisitas sinaptik dan pertumbuhan akson dapat dimediasi oleh regulasi BDNF-
TrkB (Cui et al., 2010). Dalam sistem saraf yang matur, BDNF / TrkB memainkan peran penting
dalam mengatur migrasi neuron, diferensiasi, remodeling sinaptik, dan kelangsungan hidup.
Pemberian niasin setelah stroke secara signifikan meningkatkan ekspresi BDNF / TrkB baik di
otak iskemik maupun pada kultur primary cortical neuron (PCN). Selain itu, inhibitor TrkB secara
signifikan mengurangi pertumbuhan neurit yang diinduksi oleh HDL dan niacin, yang
menunjukkan bahwa sumbu BDNF / TrkB dapat memediasi, plasitas sinaptik yang diinduksi
niacin / HDL dan pertumbuhan akson (Cui et al., 2010). Selain itu, jalur molekuler Ang1 juga
memainkan peran parsial dalam pertumbuhan aksonal yang disebabkan oleh Niaspan (Yan et al.,
2012). Niaspan secara signifikan meningkatkan ekspresi Ang1. Ang1, selain menjadi promotor
angiogenesis dan maturitas pembuluh darah, juga merupakan faktor neurotropik dan merangsang
pertumbuhan aksonal (Yan et al., 2012). Pada diabetes tipe 1 (T1DM) tikus yang terkena MCAo,
pengobatan Niaspan melemahkan Ang2 dan meningkatkan ekspresi Ang1 (Yan et al., 2012).
Pemulihan stroke dini dikaitkan dengan arteriogenesis (Christoforidis et al., 2005; Liebeskind,
2005). Penyumbatan arteri intraserebral meningkatkan tekanan cairan dan dengan demikian
menjadi pemicu otak untuk arteriogenesis. Interaksi sel sel endotel di dinding vaskular dengan
sitokin seperti protein kemoatraktan monosit-1 (MCP-1), TNF-α, dan molekul adhesi sel
memfasilitasi arteriogenesis, biasanya dipicu oleh perkembangan fluid shear stress yang tinggi
dalam pembuluh (Hoefer et al., 2002). TNF-α adalah modulator penting arteriogenesis dan enzim
pengonversi-TNF-α (TACE) adalah protease utama yang bertanggung jawab untuk aktivasi pro-
TNF-α (Chen et al., 2009). Mengobati stroke dengan Niaspan secara signifikan meningkatkan CBF
di otak iskemik, yang diukur dengan magnetic resonance imaging (MRI), menghasilkan
peningkatan diameter arteri dan proliferasi pembuluh darah SMC (VSMC). Pengobatan dengan
Niaspan meningkatkan pertumbuhan arteri dan migrasi VSMC secara in vitro. Peningkatan
sprouting arteri dan migrasi VSMC pada stroke setelah pengobatan Niaspan sebagian disebabkan
oleh peningkatan ekspresi TACE di otak iskemik dan arteri serebral (Chen et al., 2009).
Lipoprotein densitas tinggi, selain memicu arteriogenesis, juga meningkatkan angiogenesis pasca
stroke iskemik (Chen et al., 2007). Temuan terbaru pada manusia dan kultur sel in vitro
menunjukkan bahwa niacin menghambat apolipoprotein A-1 (APO A-1) katabolisme hati,
sehingga memperpanjang waktu paruh HDL (Jin et al., 1997; Kamanna dan Kashyap, 2008). HDL
merangsang penggabungan sel progenitor endotel, migrasi sel endotel, dan re-endotelisasi, yang
semuanya dimediasi oleh eNOS dan fosfoinositide 3-kinase (PI3k) / Akt kinase aktivasi (Shehadah
et al., 2010b). Perawatan yang menggabungkan dosis rendah Niaspan dan tPA diberikan 4 jam
setelah stroke secara signifikan meningkatkan hasil fungsional, mengurangi volume lesi,
penurunan ekspresi TLR4 dan TNF-α, dan penurunan apoptosis pada tikus MCAo (Shehadah et
al., 2011). Kombinasi Niaspan dengan simvastatin membantu meningkatkan hasil fungsional
keseluruhan secara signifikan dan mengurangi kerusakan dan kepadatan aksonal (Shehadah et al.,
2010a).

KESIMPULAN
Mediator fisiologis primer pemulihan saraf pasca stroke, termasuk angiogenesis, arteriogenesis,
neurogenesis, dan remodeling white matter, telah dijelaskan dalam ulasan ini. Selain itu, beberapa
terapi berbasis sel (HUCBCs dan BMSCs), dan contoh agen farmakologis restoratif, Niaspan, yang
meningkatkan HDL, yang memperkuat proses restorasi ini sebagai perawatan restoratif untuk
stroke telah dibahas. Menjelaskan mekanisme yang mendasari terapi restoratif berbasis
farmakologis dan sel adalah yang utama dan penting untuk pengobatan secara klinis. miRNA
adalah regulator molekuler utama yang memiliki peran penting dalam terapi restoratif berbasis sel
dan mungkin farmakologis untuk stroke. Penelitian lebih lanjut diperlukan terkait proses dan peran
yang mendasari dalam memediasi pemulihan saraf pasca stroke.