Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi

Akses terbuka
Akses terbuka penuh untuk ini
dan ribuan makalah lainnya di
R ev I ew
http://www.la-press.com.

Donepezil: Tinjauan Karakteristik dan Peran

Farmakologis dalam Manajemen Penyakit Alzheimer

vesna Jelic 1 dan Taher Darreh-Shori 2

Karolinska Institutet, Departemen Neurobiologi, Ilmu Perawatan dan Masyarakat (NvS); 1 Divisi Kedokteran Geriatri, Rumah
Sakit Universitas Karolinska Huddinge, Stockholm, Swedia. 2 Divisi Neurobiologi Alzheimer, Rumah Sakit Universitas Karolinska
Huddinge, Stockholm, Swedia. Email penulis terkait: vesna.jelic@ki.se

Abstrak: Donepezil adalah penghambat asetilkolinesterase (AChEI) yang ampuh, selektif, nonkompetitif, dan cepat reversibel yang dilisensikan untuk pengobatan penyakit Alzheimer (AD);

dan merupakan AChEI pertama dan satu-satunya yang dilisensikan untuk pengobatan DA parah. Kemanjurannya sebagai monoterapi, atau dalam kombinasi dengan NMDA-agonist,

memantine, telah didokumentasikan dalam beberapa uji klinis acak tersamar ganda, terkontrol plasebo, jangka pendek, serta uji coba ekstensi jangka panjang dan studi observasi. Donepezil

adalah obat yang dapat ditoleransi dengan baik yang umumnya aman seperti yang ditunjukkan bahkan pada pasien dengan beberapa komorbiditas yang menerima polifarmasi. Telah

terbukti bahwa donepezil meningkatkan kognisi dan fungsi global pada pasien dengan DA ringan hingga sedang; dan kemanjuran jangka panjang dipertahankan hingga 50 minggu. Ada

hubungan dosis-respons, dengan dosis yang lebih tinggi lebih mungkin menghasilkan manfaat simtomatik. Lebih lanjut, pasien yang diobati dengan donepezil dapat meningkat secara
kognitif dan menunjukkan perbaikan klinis global pada semua stadium penyakit, termasuk AD yang parah. Hasil yang kurang konsisten di semua tahap penyakit diperoleh dari pengukuran

fungsi dan perilaku, dan pengamatan suasana hati. Tidak ada efek pada transisi ke DA yang ditemukan dalam uji klinis acak jangka panjang pada gangguan kognitif ringan (MCI). Efektivitas

biaya pengobatan telah dipertanyakan oleh satu studi masyarakat label terbuka jangka panjang dengan durasi 2 tahun. Studi ini melaporkan peningkatan kesadaran yang sederhana tetapi

tidak ada manfaat yang signifikan secara statistik selama pengobatan donepezil dibandingkan dengan plasebo, dalam hal tingkat pelembagaan dan perkembangan menuju kecacatan yang

lebih besar. Namun, ada kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut tentang hasil yang bermakna secara klinis dan manfaat pengobatan yang disukai oleh pasien dan perawat, yang secara

tradisional tidak didefinisikan sebagai hasil dalam uji klinis. Demikian juga, kita perlu tahu bagaimana memilih penanggap, apa penghambatan AChE yang optimal terutama selama

pengobatan jangka panjang, di mana dosis pasien harus ditingkatkan untuk keuntungan yang berkelanjutan, berapa lama pengobatan yang optimal dan kapan berarti untuk hentikan

pengobatan. Setelah hampir dua dekade penggunaan donepezil dalam praktik klinis sehari-hari, masalah ini masih belum terselesaikan. apa penghambatan AChE yang optimal terutama

selama pengobatan jangka panjang, di mana dosis pasien harus ditingkatkan untuk keuntungan yang berkelanjutan, berapa lama pengobatan yang optimal dan kapan berarti menghentikan

pengobatan. Setelah hampir dua dekade penggunaan donepezil dalam praktik klinis sehari-hari, masalah ini masih belum terselesaikan. apa penghambatan AChE yang optimal terutama

selama pengobatan jangka panjang, di mana dosis pasien harus ditingkatkan untuk keuntungan yang berkelanjutan, berapa lama pengobatan yang optimal dan kapan berarti menghentikan pengobata

Kata kunci: penghambat asetilkolinesterase, donepezil, penyakit Alzheimer, uji klinis, kemanjuran pengobatan

Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2 771–788

Artikel ini tersedia dari http://www.la-press.com.

© penulis, penerbit dan pemegang lisensi Libertas Academica Ltd.

Ini adalah artikel akses terbuka. Penggunaan non-komersial yang tidak dibatasi diizinkan asalkan karya asli dikutip dengan benar.

Para penulis memberikan hak eksklusif untuk semua reproduksi komersial dan distribusi ke Libertas Academica. Hak reproduksi
dan distribusi komersial dilindungi oleh Libertas Academica. Tidak ada penggunaan komersial yang tidak sah yang diizinkan
tanpa izin tertulis dari Libertas Academica. Hubungi tom.hill@la-press.com untuk informasi lebih lanjut.

Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2 771

Jelic dan Darreh-Shori
pengantar
Penyakit Alzheimer (AD) adalah penyakit aneurodegenerasi yang
menyerang terutama orang tua. Hal ini ditandai dengan demensia
progresif yang menunjukkan temuan neuropatologis yang khas dan
defisiensi neurokimia di bagian otak yang rentan secara selektif.
Banyak sistem neurotransmitter yang terpengaruh dalam
penyakit ini, tetapi perubahan yang paling konsisten dan nyata
adalah yang dijelaskan dalam kaitannya dengan sistem saraf
kolegergik. 1,2 Defisiensi kolinergik berkontribusi pada penurunan
kognitif dan kemungkinan gejala perilaku pada DA dan terbukti
sebagai korelasi neurokimia terbaik dari keparahan demensia pada
DA. 3–5
Dengan latar belakang ini, empat penghambat
asetilkolinesterase (AChEIs) telah dikembangkan selama
tahun sembilan puluhan untuk intervensi terapeutik pada
DA. Di antara tiga AChEI yang tersisa di pasaran donepezil,
penghambat non-kompetitif generasi kedua pertama dari
AChE yang diperkenalkan pada tahun 1997, adalah yang
paling banyak digunakan dalam pengobatan pasien DA
dengan lebih dari tiga miliar hari pasien Aricept, nama
pemasaran untuk donepezil (
www.emaxhealth.com/91/7904.html). Ini berkhasiat sebagai
monoterapi atau dalam kombinasi dengan NMDA-agonist
memantine seperti yang didokumentasikan dalam beberapa
uji klinis jangka pendek tersamar ganda, terkontrol plasebo,
dan jangka pendek. 6–10 Mereka secara konsisten melaporkan
perbaikan atau stabilisasi atas dasar pengukuran kinerja
kognitif dan fungsional atau melalui pengukuran perubahan
klinis global di seluruh spektrum keparahan DA.
Selain itu, efek positif pengobatan jangka panjang yang dilakukan
pezil juga dilaporkan pada penanda pengganti neuroimaging struktural
dan fungsional dari proses penyakit, seperti penurunan penurunan
aliran darah otak regional yang diukur dengan SPECT dan perlambatan
perkembangan penyakit. atrofi hipokampus yang diukur dengan analisis
volumetrik MRI setelah satu tahun pengobatan berkelanjutan. 11,12 Penemuan
ini menunjukkan baik efek perlindungan saraf dan pemeliharaan
aktivitas fungsional otak. Studi pasca-pemasaran yang diperluas telah
menunjukkan beberapa manfaat jangka panjang dan profil keamanan
AChEI yang baik secara umum, dan donepezil pada khususnya. 13
Donepezil juga telah disetujui untuk pengobatan DA parah di AS,
menjadi AChEI pertama yang digunakan untuk pengobatan seluruh
spektrum klinis penyakit. Namun, beberapa badan pengawas masih
memilih donepezil untuk pengobatan subkelompok pasien AD
dengan DA ringan sampai sedang (www.nice.org.uk/TA111).
772
Dalam tinjauan ini penulis ingin menyajikan profil
farmakologis obat, termasuk mekanisme kerja, kemanjuran dan
keamanannya, seperti yang ditunjukkan dalam uji coba label
terbuka yang penting dan observasi, serta efektivitas biaya.
Selanjutnya, masalah dalam terjemahan temuan positif dari uji
klinis (kemanjuran) menjadi efek yang diinginkan dalam praktik
klinis pada pasien individu (efektivitas) akan dibahas.
Mekanisme aksi
Donepezil adalah inhibitor AChE yang poten, selektif, nonkompetitif, dan
dapat dibalik dengan cepat. Sebagai perbandingan, galantamin dan
phenserine tampaknya merupakan penghambat AChE yang cukup selektif
dan reversibel, dengan potensi lemah-sedang, sedangkan rivastigmin adalah
penghambat pseudo-ireversibel dari enzim AChE dan butylcholinesterase
(BuChE). 14 Tacrine, juga penghambat kedua enzim yang dapat dibalik dengan
cepat, tidak lagi digunakan dalam praktek klinis karena tolerabilitas yang
buruk.
Pentingnya klinis dari selektivitas ChEI untuk AChE
dibandingkan BuChE tidak jelas. Berdasarkan data
terbaru, terbukti bahwa BuChE mampu
mengkompensasi beberapa fungsi AChE di otak,
terutama pada pasien AD. 15,16 Ada juga laporan yang
menunjukkan bahwa penghambat BuChE selektif dapat
meningkatkan tingkat ekstraseluler ACh kortikal,
meningkatkan pembelajaran dan menurunkan ADA. β peptida
di otak hewan pengerat. 17,18
Inhibitor yang dapat dibalik dengan cepat, yaitu
donepezil, galantamine dan tacrine menghambat AChE
dengan mengikat ke tempat pengikatan hidrofobik, sambil
membiarkan enzim tetap utuh. Dalam proses dinamis ini,
baik inhibitor maupun enzim tidak diubah oleh interaksinya.
Jadi, untuk penghambat yang dapat dibalik dengan cepat,
konsentrasi obat dan penghambatan enzim berhubungan
secara negatif satu sama lain, menunjukkan grafik sebagai
gambar cermin. Kehadiran obat menyebabkan
penghambatan, dan akibatnya, laju eliminasi merupakan
aspek kunci dari farmakokinetik. 14
Profil Farmakokinetik
Profil donepezil tentang absorpsi, jalur
metabolik, interaksi obat-obat dan klirens
sudah mapan (untuk review lihat 19).
Oleh karena itu, kami fokus di sini pada profil konsentrasi
jangka panjang donepezil dalam plasma dan CSF pasien
DA. Karena waktu paruh 70 jam, donepezil memiliki dosis
administrasi sekali sehari yang nyaman.
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

Konsentrasi plasma Donepezil mencapai kondisi
stabilnya dalam tiga bulan pengobatan dan tetap tidak
berubah. 20 Konsentrasi donepezil jangka panjang
sebanding dengan dosis dalam plasma, 20 yang sesuai
dengan profil konsentrasi jangka pendeknya. 21–23 Konsentrasi
plasma donepezil adalah 30 ng / mL pada pasien yang
menerima 5 mg / hari, dan 60 ng / mL pada pasien
dengan 10 mg / hari obat. 20,21
Laporan yang berkaitan dengan distribusi donepezil di
CSF sebagai pengganti konsentrasi di SSP sangat jarang.
Namun, satu laporan menunjukkan bahwa profil konsentrasi
donepezil jangka panjang di CSF berbeda dengan di plasma. 20
Konsentrasi CSF-donepezil muncul kira-kira sepuluh kali
lebih rendah dari tingkat plasma, tetapi menunjukkan pola
proporsional dosis yang serupa, yaitu 4-5 ng / mL pada
pasien yang memakai 5mg / hari dan 7-8 ng / mL pada
mereka yang menerima 10 mg / hari. 20 Selain itu, ada indikasi
farmakokinetik tergantung waktu untuk donepezil dalam
CSF tetapi tidak dalam plasma. 20 Konsentrasi Donepezil
dalam CSF ditemukan meningkat 50% antara 12 dan 24
bulan pengobatan pada pasien AD yang menerima dosis
yang sama selama kedua interval. 20
farmakodinamik
Beberapa penelitian tersedia yang menggambarkan
profil farmakodinamik jangka panjang dari donepezil
baik dalam darah atau, khususnya, dalam CSF.
Sepengetahuan kami, hanya satu laporan yang tersedia
di mana efek hingga dua tahun pengobatan donepezil
kronis pada darah dan aktivitas CSF AChE, serta ekspresi
protein CSF AChE telah dievaluasi dalam kaitannya
dengan konsentrasi obat dan perubahan kognitif Pasien
DA. 20,24
Sebagian besar penelitian menggunakan pengukuran
inhibisi AChE dalam darah sebagai pengganti inhibisi di
otak. Alasan utamanya adalah bahwa tidak ada metode
sederhana untuk memperkirakan penghambatan CSF-AChE
pada pasien yang diobati dengan donepezil yang tersedia
karena sifatnya yang dapat dibalik dengan cepat, serta
karena kebutuhan pengenceran sampel selama uji aktivitas
enzim yang tersedia saat ini. Sakit. 20,24–25 Namun, telah
ditunjukkan bahwa dengan menggabungkan data enzim
yang berasal dari uji kolorimetri langsung dan uji tingkat
protein AChE, perkiraan dapat diperoleh yang mendekati
tingkat penghambatan enzim dengan akurat. in vivo penghambatan
otak-AChE, seperti yang dinilai dengan PET-tracer setelah
pemberian inhibitor reversibel cepat, donepezil dan
galantamin. 20,25
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2
Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer
Penghambatan AChE sel darah merah (RBC) setelah
pengobatan donepezil jangka pendek (hingga tiga bulan)
tampaknya tergantung dosis dan cukup kuat (sekitar
19%, 44%, 64% dan 77% penghambatan pada pasien
yang menerima 1, 3, 5 dan 10 mg / hari obat,
masing-masing). 21–23
Dalam laporan jangka panjang, penghambatan aktivitas
RBC-AChE setelah pengobatan donepezil diperkirakan
sekitar 20% -30% dengan cara yang bergantung pada dosis,
yang sangat berkorelasi dengan sekitar 20%-derajat yang
lebih tinggi dari CSF-AChE. inhibisi. 20 Moderat ini
Penghambatan RBC-AChE umumnya lebih rendah dari laporan
sebelumnya yang menyarankan penghambatan RBC-AChE 50% -75%. 21–23 Meskipu
perbedaan metodologi mungkin untuk beberapa derajat menjelaskan
perbedaan ini, karena kurangnya rincian assay dalam laporan ini, kami
tidak dapat menyimpulkan alasan perbedaan yang terlihat ini.
Tingkat penghambatan RBC-AChE sedang dilaporkan
oleh Darreh-Shori et al 20 Namun, lebih cocok dengan
tingkat yang dilaporkan dalam CSF dan dengan 20% -30%
penghambatan kortikal-AChE pada pasien DA setelah
pengobatan donepezil jangka pendek diukur dengan
MEMBELAI. 26,27
Seperti disebutkan di atas, konsentrasi donepezil jangka
panjang pada CSF pasien DA menunjukkan profil yang
bergantung pada waktu pada CSF, yang mungkin menyiratkan
konsentrasi CSF-donepezil jangka pendek yang lebih rendah
dibandingkan dengan setelah 1-2 tahun pengobatan donepezil
kronis. Hal ini pada gilirannya dapat menjelaskan perbedaan
antara 20% –30% in vivo penghambatan otak-AChE setelah
pengobatan donepezil jangka pendek, yang diukur dengan PET, 26,27
dan penghambatan 35% -55% CSF-AChE yang diamati
setelah pengobatan donepezil kronis. 20
Kadar protein AChE dalam CSF meningkat setelah pengobatan
jangka panjang dengan semua AChEI yang dapat dibalik dengan cepat
yang digunakan pada pasien DA (peningkatan 50% setelah pengobatan
tacrine; peningkatan empat kali lipat setelah pengobatan donepezil dan
peningkatan dua kali lipat setelah pengobatan galantamin. 20,25,28–31
Namun, tidak mungkin bahwa peningkatan ekspresi protein
ini mencerminkan efek toleransi karena seperti yang
disebutkan di atas perkiraan penghambatan AChE jangka
panjang pada CSF pada pasien DA yang menerima 5-10 mg
sekali sehari berkisar antara 35% -55% di cara tergantung
dosis, yang sangat berkorelasi dengan konsentrasi CSF yang
dilakukan pezil. 20
Meskipun demikian, terdapat juga beberapa indikasi
bahwa dosis yang disesuaikan dapat meningkatkan
kemanjuran donepezil. Ini karena tidak semua pasien itu
773
Jelic dan Darreh-Shori
menerima 10 mg / hari donepezil akan mencapai
konsentrasi donepezil CSF yang lebih tinggi daripada yang
menerima 5 mg / hari. Selanjutnya, tingkat penghambatan
AChE di CSF menunjukkan hubungan respon penghambatan
dengan kinerja kognitif pasien dalam tes MMSE setelah 1
dan 2 tahun pengobatan. Pasien AD dengan penghambatan
CSF AChE 45% atau lebih kuat menunjukkan kognisi yang
dipertahankan hingga dua tahun donepezil pengobatan,
sementara pasien yang mengalami kerusakan kognitif
tampilan 30% atau kurang terlepas dari dosisnya. 20
Ambang batas yang sama untuk penghambatan AChE
yang diperlukan untuk mendeteksi respons terapeutik
terhadap donepezil juga telah dilaporkan setelah
pengobatan jangka pendek pasien DA dengan obat ini. 27
Sifat farmakodinamik lainnya telah disarankan
baru-baru ini, yang tampaknya terkait dengan aksi
penghambatan ChEI pada enzim target mereka,
yaitu, peningkatan tonus kolinergik pada sel imun
seperti penekanan aktivasi mikroglial. 32–34
Ada juga laporan yang menunjukkan bahwa donepezil
dapat merangsang neuroprotektif dan / atau proses
neurogenik dengan meningkatkan kembali konsentrasi
plasma dari faktor sel induk pertumbuhan hematopoietik
pada pasien DA ke tingkat yang diamati pada subjek
kontrol. 35
Singkatnya, variasi yang tinggi dalam respon
farmakodinamik diharapkan pada pasien di kedua kelompok
pengobatan 5 dan 10 mg, yang membutuhkan individualisasi
(dan mungkin meningkatkan) rejimen obat berdasarkan tingkat
penghambatan AChE, khususnya larly setelah pengobatan
jangka panjang. Tingkat penghambatan CSF-AChE sebesar 45%
-55% tampaknya merupakan tingkat yang optimal pada pasien
DA yang diobati dengan donepezil, karena tingkat yang lebih
rendah tampaknya tidak efektif; sedangkan tingkat yang lebih
tinggi dapat menyebabkan eksitasi hiper dari neuron kolinergik
yang rentan tetapi masih berfungsi di otak DA.
Khasiat Klinis
Tabel 1 memberikan gambaran umum studi klinis kelompok
paralel acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, setidaknya
selama 12 minggu. Peninjauan dimulai dengan uji coba penting
pada pasien dengan DA ringan hingga sedang, yang mengarah
pada registrasi dopezil. Dalam Tabel 2, uji klinis ekstensi label
terbuka atau studi observasi disajikan. Pencarian literatur di
Pub Med, dengan istilah, "donepezil" dan "uji klinis",
memungkinkan pemilihan studi yang ditinjau. Dasar dari setiap
pilihan dicatat di kepala tabel-
774
ings. Karena gangguan kognitif ringan (MCI), dan MCI
amnestik (aMCI) pada khususnya, dianggap AD
praklinis, 36 uji coba termasuk kelompok pasien ini juga
dimasukkan dalam tinjauan ini.
Metode uji klinis secara rutin menggunakan berbagai
skala yang mengukur hasil yang mewakili empat domain
gejala utama, termasuk kognitif, fungsional, dan
perilaku, serta penilaian perubahan klinis global (Tabel 1).
Yang terakhir adalah penilaian integratif subyektif oleh
seorang dokter berpengalaman. Meskipun tujuan dari
tinjauan ini bukan untuk menjelaskan secara rinci ukuran
kemanjuran yang digunakan dalam uji klinis, penting
untuk menekankan bahwa pilihan skala, serta penetapan
variabel hasil primer dan sekunder ditentukan oleh
tingkat keparahan penyakit. dari populasi penelitian.
Mini Mental State Examination (MMSE) dan Alzheimer
Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog)
adalah skala kognitif yang paling banyak digunakan
untuk menilai perubahan pada stadium penyakit ringan
hingga sedang. Skor yang diturunkan pada MMSE 30
poin dan skor yang ditinggikan pada skala ADAS-cog 70
poin menunjukkan defisit kinerja dan kemunduran
kognitif. 37,38 Namun, pengukuran ini mencapai dataran
tinggi pada tahap penyakit yang parah, di mana Baterai
Kerusakan Parah (SIB) adalah ukuran yang lebih tepat
untuk kerusakan kognitif. 39
Perkembangan penyakit memperluas spektrum
domain gejala, termasuk perubahan perilaku dan
aktivitas kehidupan sehari-hari (ADL) yang berdampak
pada kualitas hidup, pemanfaatan layanan dan beban
pengasuh.
The Clinician Global Impression of Change-Plus
(CIBIC-plus) memberikan skala penilaian 7 poin dari
perubahan global dalam kemampuan kognitif berdasarkan
wawancara pasien dan pengasuh oleh seorang klinisi, 40 dari
perbaikan yang nyata menjadi perburukan yang nyata.
Instrumen ini diperlukan oleh FDA untuk evaluasi
kemanjuran dalam uji klinis untuk DA. 40
Dengan tidak adanya kelompok plasebo, perkiraan manfaat jangka
panjang pasien yang diobati dengan donepezil berasal dari
perbandingan penurunan tahunan mereka pada ukuran hasil primer
dibandingkan dengan penurunan tahunan pada ukuran yang sama
pada kohort riwayat pasien yang tidak diobati. Misalnya, perkiraan
penurunan tahunan skor MMSE pada pasien yang tidak diobati dengan
DA ringan hingga sedang telah dilaporkan terjadi.
2,8 poin. 41,42 Peningkatan tahunan ADAS-roda gigi
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

pada pasien dengan DA sedang yang tidak diobati
diperkirakan sebanyak 9-11 poin per tahun. 43
Pengukuran klinis global, Clinical Dementia
Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), telah diperkirakan
meningkat sekitar 2,4 poin per tahun. 44 Penurunan
yang diharapkan tanpa pengobatan pada skala
total Neuropsychiatric Inventory (NPI), mengukur
gejala perilaku dan kejiwaan pada pasien dengan
DA ringan hingga sedang, telah terbukti
3,9 poin dalam 6 bulan. 45
Tersamar ganda, terkontrol plasebo
uji klinis acak
Sebagian besar uji coba yang termasuk dalam kategori
ini telah memenuhi persyaratan besar untuk penilaian
validitas internal seperti pengacakan, penyembunyian
alokasi, kesamaan kelompok yang dibandingkan pada
baseline dalam hal demografi dan karakteristik klinis,
dan dalam beberapa penelitian niat- to-treat (ITT) analisis
dilakukan serta pemantauan secara keseluruhan dan
perbedaan mangkir. 46
DA ringan sampai sedang
Delapan uji coba yang menyertakan pasien dengan DA
ringan hingga sedang telah ditinjau dalam Tabel 1. Sebagian
besar uji coba jangka pendek ini adalah studi fase III yang
melaporkan perbaikan kecil namun konsisten dalam skor
pada pengukuran global, kognitif dan fungsional. . Studi
satu tahun oleh Winblad 47 dan Mohs 48 menunjukkan bahwa
manfaat pengobatan donepezil pada pengukuran global dan
kognitif serta aktivitas instrumental dan dasar kehidupan
sehari-hari (ADL) dipertahankan setidaknya selama 1 tahun.
Lebih lanjut, Mohs et al 48 menunjukkan median waktu untuk
mencapai penurunan fungsional yang terbukti secara klinis
tertunda selama 5 bulan untuk pasien yang memakai
donepezil jika dibandingkan dengan plasebo. Dalam uji coba
penting Rogers et al 49 efek menguntungkan pada kognisi
pada subjek yang diobati dengan donepezil jatuh ke nilai
dasar setelah periode pencucian 6 minggu, yang
menunjukkan baik pentingnya pengobatan berkelanjutan
atau kemungkinan fenomena penurunan. Studi tahun 2000
M yang sangat diperdebatkan, 50 tidak disponsori oleh
industri tetapi merekrut pasien khas yang mewakili praktek
klinis sehari-hari, mengklaim bahwa manfaat jangka pendek
dan minimal, seperti yang ditunjukkan oleh perbaikan
marjinal pada ukuran MMSE dan ADL setelah 3 bulan, tidak
hemat biaya mengingat tidak adanya pengurangan risiko
perkembangan
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2
Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer
kecacatan atau memasuki perawatan institusional. Studi ini
menghadapi banyak kritik karena desainnya dan kurang
bertenaga untuk sebagian besar titik akhir utamanya.
Sedangkan rekrutmen 3.000 pasien direncanakan hanya 565
yang diacak dan hanya 20 pasien yang menyelesaikan
pengobatan fase-III.
DA sedang hingga berat dan berat
Dua percobaan prospektif terkontrol secara acak (RCT) dengan pasien
DA sedang hingga berat, satu studi melaporkan analisis post-hoc pada
subkelompok pasien yang lebih parah, satu studi 12 minggu tentang
pengobatan agitasi donepezil pada sebagian besar pasien DA yang
parah, dan tiga studi pasien dengan DA parah yang diobati dengan
donepezil diidentifikasi melalui pencarian literatur (Tabel 1). Uji klinis
pertama yang melaporkan khasiat dan keamanan donepezil pada
populasi pasien rentan yang tinggal di panti jompo adalah penelitian
Tariot et al. 51 ( Tabel 1). Pasien yang umumnya lebih tua ini menunjukkan
demensia yang lebih parah, lebih sering munculnya gejala demensia
perilaku dan psikiatri (BPSD) dan memiliki penyakit penyerta yang lebih
banyak dibandingkan pasien dengan DA ringan hingga sedang yang
diteliti dalam uji coba sebelumnya. Hasil utama tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan antara kelompok plasebo dan kelompok
donepezil dalam skor NPI karena peningkatan relatif pada kedua
kelompok. Analisis sub-item sekunder menunjukkan bahwa donepezil
menghasilkan efek menguntungkan pada 67% pasien dengan agitasi
dan agresi yang merupakan gejala paling umum pada awal. 52 Lebih
lanjut, efek pada kognisi, keparahan demensia secara keseluruhan,
keamanan dan tolerabilitas serupa dengan yang dilaporkan dalam
penelitian yang dilakukan di pengaturan rawat jalan pada DA ringan
sampai sedang, menunjukkan bahwa usia lanjut, komorbiditas dan
penggunaan bersamaan dari obat lain mungkin harus tidak membatasi
perawatan donepezil.
Sebuah studi berikut melaporkan analisis post-hoc
pada subkelompok pasien dengan DA yang lebih
parah dari uji coba terkontrol plasebo secara acak
selama 24 minggu pada AD sedang hingga berat
(MSAD). 53 Analisis hasil ini menunjukkan manfaat kecil
di ketiga domain gejala utama, termasuk: fungsi
global (CIBIC- plus), kognisi (MMSE dan SIB), disabilitas
fungsional (DAD) dan perilaku (NPI). 54
Tiga RCT besar dengan durasi 24 minggu termasuk
secara eksklusif pasien dengan DA parah: studi panti
jompo Swedia, 55 studi multinasional 56 dan studi bahasa
Jepang 57 ( Tabel 1).
775
Jelic dan Darreh-Shori

Tabel 1. Uji klinis acak terkontrol plasebo double-blind dari donepezil di DA dan MCI.

Penulis (tahun) desain studi Sampel Umur (tahun) Perempuan %

DA ringan sampai sedang

Rogers dkk (1996) 22 Multicenter (AS) 40 (p) 56–84 52%

12 minggu 42 (d-1 mg) 55–85 69%
MMSe 6–28 40 (d-3 mg) 54–85 55%
39 (d-5 mg) 55–85 64%

Rogers dkk (1998a) 92 Multicenter (20, AS) 162 (p) 56–88 61%
24 minggu 154 (h-5 mg) 51–86 63%
MMSe 10–26 157 (d-10 mg) 53–94 62%
Rogers dkk (1998b) 49 Multicenter (23, AS) 153 (p) 52–93 61%
15 minggu 157 (h-5 mg) 50–94 69%
MMSe 10–26 158 (d-10 mg) 50–92 61%
Burns dkk (1999) 102 Multinasional (82) 274 (p) 50–90 55%
30 minggu 271 (d-5 mg) 51–91 61%
MMSe 10–26 273 (d-10 mg) 53–93 57%
Homma dkk (2000) 103 Multicenter (52, 129 (p) 48–90 66%
Jepang) 134 (d-5 mg) 52–83 68%
24 minggu
MMSe 10–26
winblad dkk (2001) 47 Multicenter 144 (p) 51–88 41%
(28, nordic), 142 (d-10 mg) 49–86 72%
52 minggu
MMSe 10–26
Mohs et al (2001) 48 Multicenter (31, AS) 217 (p) 49–94 64%
54 minggu 214 (d-10 mg) 50–91 61%
MMSe 12-20
Courtney dkk, 2004 Multicenter (Inggris) 282 (p), 283 (d) hlm: 46–90 60%
(AD 2000) 50 12 minggu berjalan: 244 (p), 242 (d) d: 54–93 58%
60+ minggu: d: 5–10 mg
MMSe 10–26
AD Ringan

Seltzer dkk (2004) 104 Multicenter (17, AS) 57 (p) 52–92 60%
24 minggu 96 (d-10 mg) 50–90 50%
MMSe 21–26

DA sedang hingga parah dan parah

Feldman dkk (2001) 53 Multinasional, 146 (p) 48–92 61%
32 situs (Kanada, 144 (d-10 mg) 52–92 61%
Australia, Prancis)
24 minggu
MMSe 5–17
Tariot et al (2001) 51 Multicenter (AS) 105 (p) 65–102 82%
27 panti jompo 103 (d) 64–98 83%
24 minggu
MMSe 5–26
winblad dkk (2006) 55 Multicenter 50 120 (p) 85 ± 6 74%
rumah jompo 128 (d-10 mg) 84 ± 6 79%
(Swedia), 24 minggu
MMSe 1–10

776 Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

 Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer

hasil utama hasil sekunder pelengkap Penghentian?

ADAs-roda gigi (c) * ADL (F) 87% (p) 5% (p)

CGIC (G) CDR-SB (C, F) 81% (d-1 mg) 19% (d-1 mg)
MMse (c) * 95% (d-3 mg) 5% (d-3 mg)
Kualitas hidup 87% (d-5 mg) 13% (d-5 mg)
* mengacu pada kelompok pengobatan donepezil-5 mg

ADAs-roda gigi (c) * MMse (c) * 80% (p) 7% (p)

cIBIc-plus (G) * cDR-sB (c, F) * 85% (d-5 mg) 6% (d-5 mg)
Kualitas hidup 68% (d-10 mg) 16% (d-10 mg)
ADAs-roda gigi (c) * MMse (c) * 93% (p) 5% (p)
cIBIc-plus (G) * cDR-sB (c, F) * 90% (d-5 mg) 11% (d-5 mg)
Kualitas hidup 82% (d-10 mg) 25% (d-16 mg)
ADAs-roda gigi (c) * cDR-sB (c, F) * 80% (p) 10% (p)
cIBIc-plus (G) * SLI (F) * 78% (d-5 mg) 9% (d-5 mg)
Kualitas hidup 74 dan (d-10 mg) 18% (d-10 mg)
ADAs-roda gigi (c) * cDR-sB (c, F) * 87% (p) 8% (p)
cGIc (G) * LKM (c, B) * 87% (d-5 mg)
cMcs (B, F) *

GBs (G) * MMse (c) *, pDs (F) *, 67% (p) 4% (p)

NPI (B), GD (G) * 67% (d-10 mg) 3% (d-10 mg)

waktu bertahan hidup * ADL (F) * 21% (p) 7% (p)

perkiraan untuk cDR-sB (c, F) * 33% (d-10 mg) 11% (d-10 mg)
penurunan fungsional MMse (c) *
masuk ke BADL (F) *, NPI (B) run-in: run-in:
perawatan institusional, MMse (F) *, GHQ-30 89% (p), 1% (p),
BADLS (F) 95% (p) 6% (d)

ADAs-roda gigi (c) * MMse (c) *, 81% (p) 9% (p)

CDR-SB (C, F), 73% (d-10 mg) 16% (d-10 mg)
cMBT (c) *,
Skala Apatis (B)
Pasien Global
Skala Penilaian

cIBIc + (G) * MMse (c) *, sIB (c) *, 86% (p) 6% (p)

AYAH (F) *, IADL + (F) *, 84% (d) 8% (d)
npI (B) *, FRs (F) *, psMs
(F) *

NPI-NH (B) cDR-sB (c, F) *, 74% (p) 18% (p)

MMse (c) * 82% (d) 11% (d)
PSMS (F)

sIB (c) *, MMse (c) *, 82% (p) 7% (p)

ADcs-ADL- NPI (B), 74% (d) 16% (d)
parah (F) * cGI-I (G) *

( Lanjutan)

Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2 777

Jelic dan Darreh-Shori

Tabel 1. ( Lanjutan)
Penulis (tahun) desain studi Sampel Umur (tahun) Perempuan%

Black et al (2007) 56 Multinasional 167 (p) 78 ± 8 68%

98 situs 176 (h-10 mg) 78 ± 8 73%
24 minggu
MMse 1–12
Howard dkk, (2007) 58 Multicenter (Inggris) 131 (p) 84 ± 8 87%
8 pusat, 12 minggu 128 (d-10 mg) 85 ± 7 82%
MMSe 2-24
Homma dkk (2008) 57 Multicenter (Jepang) 102 (p) 80 ± 7 82%
24 minggu 96 (d-5 mg) 78 ± 9 79%
MMSe 1–12 92 (d-10 mg) 77 ± 8 79%
Gangguan kognitif ringan
Salloway dkk, (2004) 105 Multicenter (AS) 137 (p) 55–89 58%
24 minggu 133 (d) 55–89 56%
MMSe

Petersen dkk (2005) 63 Multicenter, 69 259 (p) 73 ± 8 47%

situs, AS dan Kanada 253 (d-10 mg) 73 ± 7 44%
36 bulan 257 (vitamin e) 73 ± 7 46%
MMSe 24–30

Doody dkk, (2009) 66 Multicenter (AS) 409 (d) 70 ± 10 48%

48 minggu 412 (p) 70 ± 10 43%
MMSe 24–28

Semua 3 studi didemonstrasikan secara konsisten
peningkatan kognisi dan fungsi global. Namun,
perbedaan positif yang signifikan secara statistik pada
ukuran fungsi (ADCS-ADL-sev) dilaporkan hanya dalam
penelitian Swedia yang mengarah pada persetujuan
FDA atas donepezil untuk pengobatan DA yang parah.
Tak satu pun dari tiga studi dapat menunjukkan efek
positif pada gejala perilaku dan psikologis dari DA
yang diukur dengan NPI atau BEHAVE-AD. Kelompok
gejala ini terjadi selalu dan sering pada DA yang
parah, meningkatkan stres pada pengasuh
dan kemungkinan pelembagaan. Sebuah uji coba selama 12
minggu di Inggris menyelidiki pengobatan agitasi tetapi tidak
dapat memperoleh pengurangan 30% atau lebih dari agitasi
yang ditentukan sebelumnya, karena proporsi yang sama dari
pasien (20%) dari kedua kelompok pengobatan ditemukan
sebagai penanggap pengobatan. 58 Pengurangan rata-rata
dalam skor NPI adalah 3,8 pada donepezil yang dirawat vs.
3.6 pada kelompok plasebo. Tidak jelas saat ini apakah
kurangnya manfaat perilaku berarti kurangnya
kemanjuran donepezil pada domain gejala ini atau jika
ukuran hasil perilaku kurang sensitif dengan adanya

778 Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

 Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer

hasil utama hasil sekunder pelengkap Penghentian?

sIB (c) *, ADCS-ADL-sev (F), 76% (p) 11% (p)
cIBIc + (G) * NPI (B), 66% (d) 19% (d)
MMSe ( c) *,
CBQ, RUSP
CMAI (B) NPI (B), 85% (p) ?
MMSe (C), 90% (d) ?
CGIC (G)
sIB (c) *, ADCS-ADL-parah (F), 80% (p) 10% (p)
cIBIc-plus (G) * BeHAve-AD (B) 87% (d-5 mg) 8% (d-5 mg)
79% (d-10 mg) 13% (d-10 mg)

NYU Paragraph Modifikasi-ADAS- 83% (p) 7% (p)

Penarikan Tertunda (C), gigi (c) *, pGA (G) *, 68% (d-10 mg) 22% (d-10 mg)
ADCS CGIC-
tindakan neuropsikologis ( perhatian * & kecepatan psikomotor *)
MCI (G)
Secara klinis mungkin MMse (c) *, ADAs- 74% (p) -
atau kemungkinan AD gigi (c) *, 64% (d-10 mg) -
(* selama 12 bulan) CDR (C, F), 72% (vitamin e) -
cDR-sB (c, F) *,
ADCS-MCI-ADL (F),
GD (G) *, Baterai uji neuropsikologis (* untuk 18 bulan pertama)

Dimodifikasi — ADAS- SDMT (C), MMSe (C), 66% (p) 8% (p)

gigi (F) * DSB (C), 55% (d-10 mg) 18% (d-10 mg)
CDR-SB (G) NPI (B), PDQ (G), CGIC-MCI
(G) *, pGA (G) *
catatan:? Penghentian disebabkan oleh efek samping yang terkait dengan obat studi. p: plasebo; d: donepezil; C: domain kognitif; B: domain perilaku; F: domain
fungsional; G: domain global; teks tebal dan *: menunjukkan hasil positif yang signifikan secara statistik untuk donepezil; ADAS-roda gigi: Skala Penilaian Penyakit
Alzheimer-subskala kognitif; CGIC: Kesan Perubahan Global Klinis; Kualitas Hidup: Kualitas Hidup; CIBIC-plus: Kesan Perubahan Berbasis Wawancara Klinisi dengan
masukan dari pengasuh; MMSe: Pemeriksaan Kondisi Mental Mini; CDR-SB: Skala Jumlah Skala Penilaian Demensia Klinis; IDDD: Wawancara untuk Kemunduran
dalam Aktivitas Kehidupan Sehari-hari di Demensia; CGIC: MENFIS: Skala Penurunan Fungsi Mental; CMCS: skala Crichton yang dimodifikasi untuk pengasuh; GBS:
Skala Gottfries-Bråne-Steen; PDS: Skala Kerusakan Progresif; NPI: Inventaris Neuropsikiatri; GDS: Skala Kerusakan Global; CMBT: Uji Baterai Memori
Terkomputerisasi; NPI-NH: Versi Rumah Perawatan Inventaris Neuropsikiatri; PSMS: Skala Pemeliharaan Diri Fisik (peringkat pengasuh ADL); CIBIC +: Kesan
Perubahan Berbasis Wawancara Dokter dengan masukan dari pengasuh; SIB: Baterai Gangguan Parah, AYAH: Penilaian Kecacatan untuk Demensia, IADL +:
dimodifikasi Kegiatan Instrumental Skala Kehidupan Sehari-hari, FRS: Skala Peringkat Fungsional, ADCS-ADL-parah: Kegiatan Studi Koperasi Penyakit Alzheimer dari
inventaris kehidupan sehari-hari untuk penyakit Alzheimer parah; CGI-I: Skala Kesan Global Klinis dari Peningkatan; BEHAVE-AD: Patologi Perilaku dalam skala
peringkat Penyakit Alzheimer; CBQ: Kuesioner Beban Pengasuh; RUSP: Pemanfaatan Sumber Daya untuk Penderita Penyakit Alzheimer Parah; BADLS; Kegiatan
Bristol skala kehidupan sehari-hari; GHQ-30: kuesioner kesehatan umum, kesejahteraan psikologis pengasuh utama, SDMT: Tes Modalitas Simbol Digit; DSB: Digit
Span (Mundur); PDQ: Kuesioner Defisit Persepsi; PDQ-R: PRDQ-sanak saudara; PGA: Penilaian Global Pasien; NYU Paragraph Delayed Recall: New York University
Paragraph Delayed Recall test; CMAI: Inventarisasi Agitasi Cohen-Mansfield.

pengobatan psikotropika. 59 Analisis efikasi apooled
dari tiga RCT pada DA berat, termasuk hanya pasien yang
menerima 10 mg donepezil setiap hari, menunjukkan bahwa
pasien yang diobati dengan donepezil 2–3 kali lebih mungkin
untuk mencapai respon domain gabungan yang positif. 60
Respons domain gabungan yang positif didefinisikan
sebagai manfaat yang dapat diamati di lebih dari satu
domain dengan keketatan yang bervariasi di 3 definisi —
setiap pasien memiliki profil unik — relatif terhadap pasien
yang diobati dengan plasebo pada titik akhir penelitian. 60,61 Penanggap
hingga berat menunjukkan manfaat pada kesadaran yang
kognitif mendefinisikan peningkatan $ 4 atau $ 8 poin
SIB menunjukkan penurunan yang lebih besar secara signifikan
dalam skor NPI total (masing-masing -5,5 dan 6,4), yang
menunjukkan hubungan positif antara peningkatan kognitif dan
perilaku. Sebuah studi 12-minggu, multisenter, label terbuka
pada 103 pasien dengan DA sedang hingga berat berfokus pada
peralihan ke terapi donepezil setelah penghentian monoterapi
memantine karena tolerabilitas yang buruk atau kurangnya
kemanjuran. 62 Studi tersebut melaporkan bahwa memulai
kembali pengobatan donepezil pada pasien dengan DA sedang
mengukur perkiraan peningkatan 2 poin.

Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2 779

 Meja 2. Studi klinis dan observasi label terbuka dari donepezil pada DA.

780
Penulis (tahun) desain studi Sampel pelengkap Hasil utama
Rogers dkk Multicenter (AS) ITT 133 Tahun pertama: 83% Perbaikan klinis selama
(2000) 106 Buka label, Usia: 54–85 tahun Tahun ke-2: 35% 6–9 bulan pertama pengobatan ADAS-
uji coba ekstensi Wanita: 61% Tahun ke-3: 21% cog dan CDR-SB.
14 * + 240 minggu ADAS-roda gigi: 27,4 (rata-rata)
Jelic dan Darreh-Shori

Matthews dkk Klinik memori Southampton 89 (ITT 80) 6 bulan: 55% Peningkatan pada 3 bulan pada MMSe
(2000) 107 (Inggris) 18 bulan label terbuka 12 bulan: 33% (24% $ 3), ADAS.cog (39% $ 4), NPI (37%
studi klinis 18 bulan: 11% $ 4);
manfaat berkelanjutan selama 18 bulan melalui
MMSE. dan NPI, selama 6 bulan dengan ADAS-cog.

Doody dkk Multicenter (AS) ITT 763 Tahun pertama: 76% Pasien yang menerima 10 mg setiap hari
(2001a) 108 label terbuka, uji coba ekstensi Tahun ke-2: 49% tanpa gangguan, dilakukan setelah 1 tahun
15 * dan 30 * + 144 minggu Tahun ke-3: 7% lebih baik dari pada awal (ADAS-cog; CDR-SB).
Setelah lama
manfaat penghentian tidak pulih.
Doody dkk Pengamatan multicenter (AS) Donepezil: 53 ? Perubahan MMSe rata-rata yang disetahunkan
(2001b) 109 Tindak lanjut 1 tahun (dosis?) Tidak diobati: 21 pada donepezil (-1,5), tidak diobati (-3,7).

Geldmacher dkk Pengamatan multicenter (AS) 763 pasien dari - Penundaan yang signifikan di panti jompo
(2003) 110 tindak lanjut hingga 8 tahun 3 RCT () penempatan setelah 9-12 bulan pengobatan.
Dosis 5 mg atau.

Relkin dkk Multicenter (AS) 255 situs ITT 1035 12 minggu: 86% Peningkatan kognisi (MMSe + 1.5) dan
(2003) 83 label terbuka 12 minggu DA ringan: 84, sedang: 912 tolerabilitas yang baik pada pasien DA
berat: 39, dosis 5 mg atau. dengan penyakit medis penyerta.

Hager dkk Multicenter (Jerman) 2092 AD ringan: 77% MMSe yang ditingkatkan 63% $ 1, 36% $
(2003) 71 studi klinis observasional 830 sedang: 640 3, 10% $ 6 poin.
3 bulan parah: 190 Peningkatan kognitif dan fungsional
yang lebih besar pada DA berat.

Boada-Rovira dkk Internasional 1113 89% Peningkatan kognisi (MMSe, +1.7 ± 0.1),
(2004) 82 246 pusat, 18 negara AD ringan: 426 interaksi sosial,
label terbuka Sedang: 687 keterlibatan dan minat (buku harian pengasuh).
12 minggu Dosis: 5 mg atau.

Froelich dkk Multicenter (Jerman) 237 (ITT 233) 79% 68% membaik atau tetap stabil pada
(2004) 111 37 pusat label terbuka DA ringan sampai sedang MMSe ($ 3 p 35%, $ 6 p 10%); 80%:
uji klinis 24-minggu (MMSe $ 10) Dosis: 5 mg peningkatan CGI-C;
atau.

winblad dkk Multicenter (Nordik) 157 (fase label terbuka) 76% Perawatan mulai donepezil terus menerus vs
(2006) 112 28 pusat DA ringan sampai sedang (dari label terbuka tertunda menunjukkan peningkatan yang signifikan
studi ekstensi label terbuka Dosis: 5 mg atau. tahap) dalam GDS, subskala GBS (fungsi intelektual dan ADL)
52 minggu * + 2 tahun dan penurunan yang lebih sedikit pada MMSe (4,9 vs.

Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

6,2). #
 Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer

tentang MMSE, tentang penilaian global perubahan yang diukur

Peningkatan skor gejala individu (IndiSS)
daftar periksa): 43%: sedikit perbaikan, 20%:

(3.8), ADAS-cog (8.2), CIBIC membaik atau

dengan CGI-I, dan dalam perilaku sosial pasien yang dinilai oleh

selama 6 bulan; perbaikan lebih besar pada

Skor ADAS-roda gigi yang secara signifikan lebih rendah

akhir studi: rata-rata penurunan MMSe

catatan: * Menentukan durasi uji klinis jangka pendek acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo; #Nomor dalam tanda kurung berarti skor pada skala masing-masing; ITT: Niat untuk
dan CGI, Peningkatan rata-rata pada

tidak berubah (6 bulan: 74%, 12 bulan:

mengobati populasi; TOPS: Daftar periksa Gejala Teratas; IndiSS: Skor Gejala Individu; MAT: Tes Perubahan Memori, tes memori episodik dan semantik verbal; ADFACS: skala berbasis
pengasuh; tetapi tidak ada perubahan perilaku yang
mprovement yang sesuai di ADAS-Cog,

Kognisi (MMSe dan M @ T ) tetap stabil

ditunjukkan pada skor NPI. Empat puluh dua persen dari pasien

signifikan (ADFACS) kedua kelompok

perbaikan pada kebanyakan gejala;

DA ringan; perburukan fungsi yang

dalam penelitian ini menerima sebelum masuk penelitian terapi
jangka panjang dengan AChEI yang dihentikan karena
kurangnya kemanjuran. Ini menyiratkan bahwa dalam
Perbaikan gejala (TOPS

pengaturan klinis, keputusan untuk menghentikan pengobatan

49%, 36 bulan: 30%).

pada kelompok APOe e4.

mungkin telah dilakukan secara prematur dan bahwa evaluasi
manfaat pengobatan yang realistis harus mencakup tidak hanya
perbaikan dan stabilisasi tetapi juga penurunan yang kurang
MMSe 1.1.

dari yang diharapkan.

Gangguan kognitif ringan

Sejauh ini tiga uji klinis acak terkontrol plasebo dengan
pengobatan donepezil dari kelompok pasien khusus ini telah
dilaporkan: uji coba singkat 6 bulan, studi pencegahan
sekunder 3 tahun (Memory Impairment Study, MIS), dan
99% (?)

studi 1 tahun (Tabel 1) . Meskipun tidak ditemukan efek

91%

95%

39%

pada perkembangan penyakit menjadi DA dalam jangka

?

panjang, ketiga penelitian tersebut secara konsisten

menunjukkan manfaat yang kecil namun konsisten pada
ADAS-cog yang mendukung donepezil. Selain itu, efeknya
dapat dimodifikasi dengan adanya APOE ε 4 genotipe. 63 Menariknya
DA ringan sampai sedang

meskipun memiliki efek yang lemah, data ini tampaknya

Dosis: 5 mg atau.

Dosis: 5 mg atau.

bertentangan dengan pengamatan dari uji coba

. (9.3 ± 1,8 mg)
Dosis: 5 mg atau.

Dosis: 5 mg atau
Sedang: 251
IKLAN Ringan: 152

sebelumnya di AD yang tidak menunjukkan efek, 64 serta efek

Dosis: 5 mg
AD ringan: 89
101 (ITT)

pengobatan yang lebih kuat diperoleh di antara

non-pembawa e4. 65 Hanya studi satu tahun oleh Doody et al 66
2046

435

408

40

menunjukkan efek jangka pendek pada ukuran klinis global

pada minggu ke 6 percobaan.
Ketidakefektifan AChEI pada tahap awal penyakit
open-label, studi observasional

Multicenter (Spanyol), 200 pusat

perawatan primer label terbuka
Multicenter (AS), 11 pusat, studi

adalah salah satu penjelasan yang mungkin untuk hasil

negatif ini pada hasil primer dan munculnya manfaat
informan untuk penilaian aktivitas kehidupan sehari-hari.

yang relatif lemah pada hasil sekunder; namun

Multicenter (Jerman)

Multicenter (Swedia)

penjelasan lain telah dikemukakan, termasuk, misalnya,

label terbuka, klinis

label terbuka, klinis

label terbuka, klinis

ketidakpekaan instrumen pengukuran tradisional. 67 Tugas

studi observasi

studi observasi

studi observasi

instrumental tingkat tinggi yang memiliki validitas

prediktif untuk konversi masa depan dari MTI ke AD tidak
6 bulan

6 bulan
3 tahun

3 tahun
6-bulan

dapat diukur dengan andal menggunakan ukuran

fungsional yang biasanya digunakan dalam uji coba AD.
Kritik lebih lanjut adalah bahwa durasi uji coba MCI
menghasilkan tingkat putus sekolah yang lebih tinggi,
seperti sekitar 40% dalam penelitian 3 tahun. Bias
Molinuevo dkk
dkk (2007) 113

drop-out tidak dapat dipahami hanya dengan

Kanaya dkk
wallin dkk
Rockwood

Riepe dkk

menganalisis pemilihan acak pasien drop-out, melainkan

(2007) 114

(2010) 115
(2007) 70

(2009) 69

analisis drop-out yang diambil harus dipertimbangkan

saat menafsirkan hasil uji coba.

Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2 781

Jelic dan Darreh-Shori
Studi label terbuka dan observasi
Studi terkontrol plasebo yang diperluas membahas manfaat
jangka panjang, keamanan dan tolerabilitas obat yang
dimaksudkan untuk digunakan dalam periode waktu yang
lama tidak etis. Studi penting tentang kemanjuran klinis
biasanya mengecualikan pasien dari praktik klinis "dunia
nyata" dengan berbagai penyakit penyerta dan terapi
bersamaan yang lebih luas. 68 Masalah-masalah ini ditangani
oleh pra-dan pasca-pemasaran, jangka panjang, label
terbuka, studi klinis diperpanjang, yang mengikuti uji klinis
jangka pendek, terkontrol plasebo, double-blind, dan
tambahan, dengan studi pengawasan observasi pasien yang
dirawat. dengan resep dokter.
Lima belas studi label terbuka telah dimasukkan dalam
ulasan ini; empat dari mereka adalah studi ekstensi label
terbuka dari RCT penting (Tabel 2). Semua studi ini telah
melaporkan temuan yang konsisten dengan studi jangka
pendek sebelumnya dalam hal stabilisasi atau peningkatan
marjinal pada langkah-langkah kognitif; dan dengan hasil
yang kurang konsisten terkait peningkatan ukuran
fungsional dan perilaku. Berarti perubahan MMSE selama
perawatan donepezil terus menerus berkisar dari
0,5 pada DA ringan dan 0,0 pada DA sedang dalam penelitian 6 bulan di
Spanyol yang dilaporkan oleh Molinuevo et al 69 - 3.8 dalam studi 3 tahun di
Swedia tentang Wallin et al 70 menjadi -4,9 dalam percobaan perpanjangan 3
tahun label terbuka Nordik dari Winblad et al. 70 Sementara studi Spanyol
selama 6 bulan menyarankan peningkatan kognitif yang lebih besar pada DA
ringan, studi 3 bulan di Jerman melaporkan peningkatan kognitif dan
fungsional yang lebih menarik pada DA yang lebih parah, melaporkan skor
yang lebih tinggi pada MMSE sebesar +0,8 pada DA ringan, +1,9 pada sedang
dan + 2.3 pada DA parah. 71
Demikian pula, pada kelompok pasien yang sama, donepezil
menunjukkan efek menguntungkan pada kemampuan
fungsional. Studi terakhir juga menunjukkan bahwa
pengobatan donepezil pada pasien DA yang menunjukkan
gejala parkinsonian sama efektif dan ditoleransi seperti
pada keseluruhan populasi DA.
Bukti head-to-head tentang kemanjuran
komparatif AChEI
Sangat sedikit perbandingan langsung di antara kandidat
AChEI. Empat studi perbandingan diidentifikasi dalam
literatur, dua membandingkan donepezil dengan
galantamine dan dua dengan rivastigmine. 72–75 Dalam 12
minggu, studi multinasional membandingkan tolerabilitas
dan efek kognitif donepezil dan rivastigmine pada pasien
dengan penyakit alzheimer tomoderate ringan, keduanya
782
kelompok pengobatan menunjukkan peningkatan yang
sebanding pada gigi ADAS tetapi relatif terhadap kelompok
yang diobati donepezil, lebih sedikit subjek dalam kelompok
pengobatan rivastigmin menyelesaikan penelitian (69% vs 89%),
dan lebih banyak pasien yang diobati rivastigmin menghentikan
penelitian karena AE ( 22% vs. 11%, masing-masing). 75 Studi 2
tahun lainnya yang membandingkan donepezil dengan
rivastigmine tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada
pengukuran kognitif dan gejala perilaku, tetapi rivastigmine
memberikan lebih banyak manfaat pada pengukuran fungsi
global dan aktivitas kehidupan sehari-hari. 73 Efek positif ini
dalam analisis sekunder yang ditunjukkan pada pembawa
apolipoprotein e4, pasien dengan faktor risiko vaskular dan
yang menunjukkan penyakit tubuh Lewy bersamaan, wanita
dan mereka yang lebih muda dari 75 tahun. Namun, sementara
besarnya AE parah tidak berbeda antara kelompok pasien,
pasien yang diobati dengan rivastigmin mengalami lebih
banyak efek samping gastrointestinal seperti mual dan muntah,
pada kedua titrasi (33% vs. 15%; 28% vs. 6%) , dan fase
pemeliharaan (13% vs. 5%; 15% vs. 4%).
Perbandingan jangka panjang galantamin dan pengobatan
yang dilakukan pezil dalam RCT multisenter selama 52 minggu
di Inggris melaporkan angka keamanan dan tolerabilitas yang
serupa untuk kedua obat tersebut. 74 Namun, dalam
subkelompok pasien AD sedang ada perbedaan skor yang
signifikan pada ukuran kognitif, MMSE dan ADAS-cog, yang
mendukung galantamine. Tidak ada perbedaan dalam skor NPI
yang diamati dalam penelitian ini tetapi lebih banyak perawat
pasien yang menerima galantamine melaporkan penurunan
beban dibandingkan dengan pasien yang dirawat donepezil.
Profil farmakologis dan farmakokinetik AChEI yang
berbeda dapat mempengaruhi kemanjuran dan
menghasilkan profil keamanan yang berbeda. Studi banding
skala besar, acak, dan head-to-head tentang efikasi AChEI
diperlukan untuk menetapkan keunggulan obat relatif.
Terapi kombinasi
Beberapa penelitian telah difokuskan pada pendekatan
klinis umum yang menggunakan terapi kombinasi dengan
memantine, antagonis reseptor N-methyl-d-aspartate
(NMDA), yang merupakan terapi alternatif untuk DA, dan
yang telah disetujui untuk -tahap penyakit yang parah. 76 Pasien
menerima donepezil dengan dosis rata-rata
2.5 tahun riwayat pengobatan menurun atau memburuk
pada item ADL individu selama 6 bulan, sementara mereka
yang menerima memantine menunjukkan lebih baik
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

hasil fungsional dengan sejumlah item ADL yang tetap tidak
berubah atau ditingkatkan. 77 Analisis ulang eksplorasi lain
dari percobaan penting Tariot et al 78 dianggap sebagai efek
kognitif dari terapi kombinasi dan menunjukkan bahwa
memantine juga mempengaruhi area utama kognisi, yaitu
memori, bahasa dan praksis, seperti yang dinilai oleh
sub-item dari SIB. 79 Meskipun analisis post-hoc ini menderita
beberapa kelemahan dan tidak dikoreksi untuk beberapa
perbandingan, namun mereka menyarankan bahwa efek
pada kognisi, keterampilan bahasa dan praksis, setidaknya
dapat menjelaskan sebagian perbaikan dalam ADL.
Memang, analisis responden berikutnya menggunakan
ukuran hasil gabungan menunjukkan bahwa pengurangan
risiko terbaik dicapai dengan menggunakan SIB dan NPI
bersama-sama dalam definisi responden, konsisten dengan
temuan bahwa persentase yang lebih tinggi dari mereka
yang berada dalam kelompok donepezil + memantine (42%)
diidentifikasi. berfungsi sebagai responden dibandingkan
dengan kelompok plasebo (hanya donepezil) (26%).
Kombinasi kemampuan kognitif, fungsional, dan global
seperti yang ditunjukkan oleh stabilisasi indeks hasil tiga kali
lipat (SIB + CIBIC- Plus + ADCS-ADL) menunjukkan tingkat
respons yang lebih tinggi pada kelompok memantine +
donepezil (25%) vs.
Secara keseluruhan, data dari beberapa penelitian
menunjukkan bahwa penambahan memantine pada
pasien yang sudah menerima dosis stabil donepezil
terkait dengan manfaat yang lebih besar daripada
monoterapi donepezil saja, sehubungan dengan fungsi
kognitif, ADL dan beberapa aspek perilaku.
Profil Keselamatan dan Tolerabilitas
Secara umum pengobatan donepezil telah ditemukan aman dan
dapat ditoleransi dengan baik dalam banyak penelitian. 80 AE yang
dilaporkan secara keseluruhan sekitar 80% di seluruh RCT. Diamati
AE termasuk yang bersifat kolinergik, seperti mual, muntah,
diare, insomnia, astenia, penurunan berat badan, kelelahan,
dan anoreksia. Karena bagian dalam kolinergik dari sistem
saraf parasimpatis, sistem gastrointestinal (GI) paling sering
terpengaruh. Namun, secara umum efek samping GI hanya
sementara pada kebanyakan pasien dan menghilang selama
3-4 minggu pengobatan. Dalam uji coba penting, mual
dilaporkan pada 21% dan diare pada 16% pasien yang
diobati dengan 10 mg per hari, dan pada 6% vs 4%,
masing-masing pada kelompok plasebo. 80 Memperpanjang
periode waktu di mana pasien menerima 5 mg sebelum
pengenalan dosis yang lebih tinggi 10 mg, dapat
menurunkan AE. 81
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2
Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer
Tingkat penghentian karena efek samping pada
percobaan DA ringan hingga sedang dan berat adalah
sekitar 10%, sedangkan tingkat lebih tinggi dalam
percobaan MCI (22% dalam 24 minggu dan 18% dalam
percobaan 48 minggu. - als) (Tabel 1). Mungkin status
kognitif yang lebih baik di MCI membuat subjek ini lebih
mungkin untuk melaporkan efek samping dan kurang
bersedia untuk mentolerir efek samping jika tidak ada
diagnosis demensia yang mapan.
Kekhawatiran tentang tolerabilitas obat juga harus
mempertimbangkan pasien dengan komorbiditas dan
mereka yang menerima polifarmasi, jenis pasien yang tidak
terwakili dalam uji klinis penting awal. Beberapa studi
observasi pasca pemasaran yang dirancang untuk
mengevaluasi keamanan dan kemanjuran dalam
pengaturan klinis atau berbasis komunitas "kehidupan
nyata" tidak menunjukkan kejadian AE parah yang lebih
tinggi daripada di RCT penting. 71,82,83 Insiden yang sama dari
total efek samping meskipun latar belakang medis pasien
yang lebih kompleks mungkin sebagian karena karakter
naturalistik dari studi ini di mana efek samping tidak secara
khusus dipantau seperti pada RCT.
Di 255 situs besar, nasional AS, studi label terbuka dari
1.035 pasien dengan pengobatan bersamaan yang tinggi
dan komorbiditas yang luas, Relkin dkk menunjukkan bahwa
rasio risiko untuk efek samping gastrointestinal tidak
meningkat secara signifikan dengan penggunaan
bersamaan aspirin atau non- steroid, obat anti inflamasi. 83
Rasio risiko untuk kejadian jantung, termasuk bradikardia
tidak meningkat secara signifikan dengan penggunaan
bersamaan beta-blocker, saluran kalsium nondihidropiridin.
blocker atau digoxin. Namun, satu atau lebih penyesuaian
dosis selama penelitian terkait dengan insiden AE yang lebih
tinggi. Studi observasi Jerman oleh Hager dkk menunjukkan
risiko rendah yang serupa untuk kejadian kardiovaskular,
tetapi melaporkan bahwa pasien yang menjalani
pengobatan bersamaan dengan SSRI menunjukkan
peningkatan risiko yang cukup tinggi untuk mengalami AE
selama pengobatan donepezil. 71 Selain itu, RCT double-blind
besar, terkontrol plasebo pada pasien dengan demensia
vaskular dan komorbiditas kardiovaskular yang menerima
donepezil dan beberapa obat bersamaan, melaporkan
kejadian AE yang tidak lebih besar secara umum maupun
bradikardi secara khusus. 84,85
Singkatnya, baik RCT dan studi naturalistik observasional
secara konsisten menunjukkan tolerabilitas yang baik dan
mempertahankan profil keamanan jangka panjang untuk
donepezil.
783
Jelic dan Darreh-Shori
efektivitas klinis
dan preferensi pasien
Telah diusulkan bahwa pengobatan kemungkinan akan
bermakna secara klinis jika ukuran efek cukup besar untuk
dapat dideteksi secara klinis, jika ada respon dosis terhadap
pengobatan yang dipertanyakan dan jika ukuran dari domain
keluar yang berbeda bertemu baik dalam maupun silang.
cobaan. 86 Hasil khasiat utama dalam uji klinis didasarkan
pada perbedaan skor rata-rata atau skor perubahan
rata-rata dalam skala peringkat kognitif, perilaku atau
fungsional. Oleh karena itu, respon klinis pada setiap
pasien sulit untuk diekstrapolasi dari data yang diperoleh
dari kelompok pasien yang sangat representatif ini. 87
Akibatnya, banyak badan pengawas juga memerlukan analisis
responden, yang menentukan proporsi aktual pasien yang
mendapat manfaat dari pengobatan menurut beberapa kriteria
yang ditetapkan apriori. Lebih lanjut, karena sifat penyakit yang
progresif, manfaat tidak hanya dilihat sebagai perbaikan dalam
domain tunggal tetapi juga stabilisasi atau pengurangan gejala
yang memburuk sebaiknya dianalisis sebagai kombinasi hasil. 61,88 Definisi
hasil ini digunakan dalam analisis gabungan dari 3 uji klinis penting,
termasuk RCT 24 minggu dan satu RCT 1 tahun pada AD ringan
hingga sedang, dan sampel RCT 24 minggu dengan pasien sedang
hingga berat. penyakit, semuanya termasuk 906 pasien. 88 Kemungkinan
penurunan secara signifikan berkurang pada pasien yang diobati
dengan donepezil dibandingkan dengan plasebo, dan hasil
menunjukkan bahwa banyak pasien yang awalnya ditandai dengan
perbaikan pada hasil tradisional dari domain tunggal karena
non-penanggap masih bisa mendapatkan keuntungan dari
pengobatan.
Manfaat pengobatan yang disukai oleh pasien dan
perawat tidak didefinisikan sebagai hasil dari uji klinis. Ini
telah dibuktikan dalam survei besar tentang karier dan
pasien. 89 Analisis sekunder dari studi label terbuka 12
bulan dari 100 pasien dengan DA ringan sampai sedang
menunjukkan bahwa sementara pasien yang
perbaikan gigi onADAS cenderung menurun pada
pengukuran klinis, 43% pasien yang menolak pada gigi
ADAS, bagaimanapun, membaik pada setidaknya dua
tindakan klinis. 90 Pedoman FDA terbaru mempromosikan
instrumen hasil yang dilaporkan pasien (PRO) sebagai
titik akhir efektivitas dalam uji klinis. 91
Kualitas hidup (QoL) didefinisikan sebagai persepsi
pasien dan / atau pengasuh tentang efek multidimensi
pengobatan seperti fisik, emosional, kognitif.
784
dan fungsi sosial, dan tidak ditangkap oleh pengukuran hasil
yang khas seperti alat psikometri. Dalam studi penting
jangka pendek tentang pengobatan donepezil oleh Rogers
dkk, skala penilaian kualitas hidup digunakan sebagai hasil
sekunder dengan hasil yang bervariasi. 22,92 Sebaliknya, studi
sosial label terbuka dari Jerman melaporkan peningkatan
kualitas hidup pasien dan / atau keluarga mereka dalam
70% kasus selama periode observasi 3 bulan. 93
efektivitas biaya
Analisis "efektivitas biaya" mempertimbangkan perawatan
dalam hal hasil kesehatan di unit nonmoneter, seperti
perkembangan ukuran kognitif, penurunan kemampuan
fungsional atau pelembagaan. 94 Meskipun jenis analisis ini
tidak dapat menentukan apakah manfaat pengobatan
melebihi biaya, analisis ini mempertimbangkan ukuran
kualitas hidup. Analisis biaya-manfaat mengukur biaya dan
manfaat kesehatan dari intervensi dalam unit moneter.
Kedua aspek pengobatan, efektivitas biaya dan manfaat
biaya, menjadi perhatian khusus bagi sistem pembiayaan
perawatan kesehatan dan badan pengatur yang berdiri di
belakang pedoman pengobatan.
Dua penelitian sebelumnya melaporkan pengurangan waktu
yang dihabiskan pasien pada tahap DA parah: Sebuah penelitian di
Inggris melaporkan pengobatan menjadi netral biaya untuk kedua
dosis pengobatan 5 dan 10 mg donepezil, 95 dan sebuah penelitian di
Kanada melaporkan penghematan biaya selama 5 tahun. 96
Sebuah penelitian Swedia yang disponsori industri melaporkan
perpanjangan waktu yang dihabiskan pada DA yang tidak parah dan
penghematan biaya selama periode 5 tahun. 97 Sebuah studi dari Jepang
menunjukkan keuntungan dan tabungan yang disesuaikan dengan
kualitas hidup-tahun (QUALY) selama 2 tahun. 98
Mayoritas studi tentang efektivitas biaya pengobatan
AChEI di AD, serta studi pemodelan ekonomi,
memanfaatkan MMSE sebagai pengukuran kinerja kognitif
sambil melacak perkembangan penyakit dan biaya yang
terkait dengan peningkatan penggunaan sistem perawatan
kesehatan. 8,99 Namun fungsi kognitif saja bukanlah prediktor
akurat untuk perkembangan penyakit, keparahan demensia
dan biaya perawatan. 100 Dalam 24 bulan, prospektif,
multicenter, double-blind, RCT berbasis komunitas
analisis sekunder tentang efikasi, keamanan dan tolerabilitas
donepezil dan rivastigmine menggunakan analisis kelangsungan
hidup untuk memprediksi waktu penempatan panti jompo. 101 Dalam
model regresi Cox, usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan,
ADL yang lebih rendah pada awal dan penurunan ADL meningkat
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

risiko penempatan panti jompo. Risiko penempatan panti
jompo meningkat sebesar 3% untuk setiap penurunan 1
poin dalam ADL yang diukur dengan ADCD-ADL, dan
tidak tergantung pada kognisi sejak penambahan MMSE
ke model regresi tidak secara signifikan mengubah hasil.
Sekitar 6% dari pasien dengan AD yang menunjukkan
penurunan total rata-rata 15 poin di ADL akan
dilembagakan dalam waktu 1 tahun.
TheAD 2000 Collaborative Group, sebuah studi sosial
bersponsor non-industri dari Inggris, 51 melaporkan bahwa
peningkatan kemampuan fungsional dengan pengobatan
donepezil seperti yang diamati dalam penelitian tidak akan
cukup menunda pelembagaan untuk membenarkan biaya obat.
TheHealthTechnologyAssessment Program melaporkan (2006)
setelah tinjauan ekstensif bahwa pengobatan donepezil
memiliki KUALI lebih dari £ 80.000, dan mengurangi waktu yang
dihabiskan dalam perawatan penuh waktu atau perkembangan
penyakit dengan 1,42-1,59 bulan. 8 Penghematan biaya yang
diperoleh dari pengurangan ini tidak cukup mengatasi biaya
perawatan untuk memenuhi keefektifan biaya yang dibutuhkan
oleh pembuat kebijakan di Inggris.
tempatkan di Terapi, ringkasan Umum
Berdasarkan bukti saat ini donepezil adalah pengobatan gejala untuk
pasien dengan tomoderateAD ringan. Ini aman dan ditoleransi dengan
baik bahkan oleh pasien lanjut usia dengan beberapa komorbiditas dan
polifarmasi ketika peningkatan dosis harian dari 5–10 mg dititrasi
selama 4-6 minggu. Pasien yang diobati dengan Donepezil dapat
meningkat secara kognitif dan menunjukkan perbaikan klinis global
pada semua tahap penyakit, dengan kemungkinan perbaikan pada
semua fungsi yang dilaporkan bahkan pada DA berat. Pengaruh gejala
penyakit pada perilaku dan kejiwaan lebih kontroversial. Pada demensia
sedang hingga berat, manfaat klinis yang lebih besar dapat dicapai
dalam kombinasi dengan memantine. Data biaya-manfaat terbatas dan
dampak donepezil pada hasil yang relevan dengan pasien masih kurang
dipahami. Ada kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut tentang hasil
yang bermakna secara klinis dan manfaat perawatan, yang disukai oleh
pasien dan perawat, tetapi secara tradisional tidak dianggap sebagai
pengukuran hasil dalam uji klinis. Demikian juga, kita perlu tahu
bagaimana memilih responden, apa penghambatan AChE yang optimal
yang sesuai dalam pengaturan jangka panjang, dimana pasien
menanggapi peningkatan dosis untuk keuntungan yang berkelanjutan,
berapa lama pengobatan yang optimal dan kapan yang berarti untuk
hentikan
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2
Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer
pengobatan. Setelah hampir dua dekade penggunaan klinis
rutin donepezil, masalah ini masih belum terselesaikan.
Penyingkapan
Naskah ini telah dibaca dan disetujui oleh semua penulis.
Makalah ini unik dan tidak dipertimbangkan oleh
publikasi lain dan belum diterbitkan di tempat lain. Para
penulis dan peer reviewer makalah ini melaporkan tidak
ada konflik kepentingan. Penulis mengonfirmasi bahwa
mereka memiliki izin untuk mereproduksi materi berhak
cipta apa pun.
Referensi
1. Davies P, Maloney AJ. Hilangnya selektif neuron kolinergik sentral pada penyakit
Alzheimer. Lanset. 1976; 2 (8000): 1403.
2. Perry EK, Tomlinson BE, Beato G, Bergmann K, Gibson PH, Perry RH.
Korelasi kelainan kolinergik dengan senile plak dan skor tes mental
pada pikun demensia. Jurnal Kedokteran Inggris. 1978; 2 (6150):
1457–9.
3. Bierer LM, Haroutunian V, Gabriel S, dkk. Korelasi neurokimia dengan
keparahan demensia pada penyakit Alzheimer: kepentingan relatif dari
defisit kolergik. Jurnal Neurokimia. 1995; 64 (2): 749–60.
4. Cummings JL, Kaufer D. Aspek neuropsikiatri penyakit Alzheimer: hipotesis
kolinergik ditinjau kembali. Neurologi. 1996; 47 (4): 876–83.
5. Kuhl DE, Koeppe RA, Minoshima S, dkk. Pemetaan in vivo aktivitas
asetilkolinesterase serebral pada penuaan dan penyakit Alzheimer. Neurologi.
1999; 52 (4): 691–9.
6. Birks J. Cholinesterase inhibitor untuk penyakit Alzheimer. Cochrane Data-
Dasar Tinjauan sistematis (Online). 2006; 1: CD005593.
7. Hansen RA, Gartlehner G, Webb AP, Morgan LC, Moore CG, Jonas DE.
Khasiat dan keamanan donepezil, galantamine, dan rivastigmine untuk
pengobatan penyakit Alzheimer: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Intervensi Klinis pada Penuaan. 2008; 3 (2): 211–25.
8. Loveman E, Green C, Kirby J, dkk. Klinis dan efektivitas biaya donepezil,
rivastigmine, galantamine dan memantine untuk penyakit Alzheimer. Pengkajian
Teknologi Kesehatan (Winchester, Inggris). 2006; 10 (1): iii – iv, ix – xi,
1–160.
9. Seltzer B. Donepezil: pembaruan. Pendapat Ahli tentang Farmakoterapi.
2007; 8 (7): 1011–23.
10. Takeda A, Loveman E, Clegg A, dkk. Sebuah tinjauan sistematis dari
efektivitas klinis donepezil, rivastigmine dan galantamine pada kognisi,
kualitas hidup dan efek samping pada penyakit Alzheimer. Jurnal
Internasional Psikiatri Geriatri. 2006; 21 (1): 17–28.
11. Hashimoto M, Kazui H, Matsumoto K, Nakano Y, Yasuda M, Mori E. Apakah
pengobatan donepezil memperlambat perkembangan atrofi hipokampus
pada pasien dengan penyakit Alzheimer? Jurnal Psikiatri Amerika.
2005; 162 (4): 676–82.
12. Nakano S, Asada T, Matsuda H, Uno M, Takasaki M. Donepezil hidroklorida
menjaga aliran darah otak regional pada pasien dengan penyakit Alzheimer. J
Nucl Med. 2001; 42 (10): 1441–5.
13. Winblad B, Jelic V. Pengobatan jangka panjang penyakit Alzheimer: khasiat dan
keamanan penghambat asetilkolinesterase. Penyakit Alzheimer dan Gangguan
Terkait. 2004; 18 Suppl 1: S2–8.
14. Darreh-Shori T, Soininen H. Pengaruh inhibitor kolinesterase pada
aktivitas dan kadar protein kolinesterase dalam cairan serebrospinal
pasien dengan penyakit Alzheimer: tinjauan studi klinis terbaru.
Penelitian Alzheimer Saat Ini. 2 010; 7 (1): 67–73.
15. Xie W, Stribley JA, Chatonnet A, dkk. Keterlambatan perkembangan
pascakelahiran dan supersensitivitas terhadap organofosfat pada tikus target
gen yang kekurangan asetilkolinesterase. J Pharmacol Exp Ada. 2000; 293 (3):
896–902.
785
Jelic dan Darreh-Shori
16. Mesulam M, Guillozet A, Shaw P, Quinn B. Butyrylcholin- esterase yang tersebar
luas dapat menghidrolisis asetilkolin di otak normal dan Alzheimer.
Neurobiol Dis. 2002; 9 (1): 88–93.
17. Giacobini E. Penghambat selektif butyrylcholinesterase: alternatif yang valid
untuk terapi penyakit Alzheimer? Obat-obatan dan Penuaan. 2001; 18 (12):
891–8.
18. Greig NH, Utsuki T, Ingram DK, dkk. Inhibisi butirilkolinesterase selektif meningkatkan
asetilkolin otak, meningkatkan pembelajaran dan menurunkan peptida beta-amiloid
Alzheimer pada hewan pengerat. Prosiding National Academy of Sciences of the
United States of America. 2005; 102 (47): 17213–8.
19. Seltzer B. Donepezil: ulasan. Pendapat Ahli tentang Metabolisme Obat dan
Toksikologi. 2005; 1 (3): 527–36.
20. Darreh-Shori T, Meurling L, Pettersson T, dkk. Perubahan aktivitas dan kadar
protein asetilkolinesterase CSF dalam kaitannya dengan fungsi kognitif pasien
dengan penyakit Alzheimer ringan setelah pengobatan donepezil kronis. J
Neural Transm. 2006; 113 (11): 1791–801.
21. Tiseo PJ, Rogers SL, Friedhoff LT. Profil farmakokinetik dan
farmakodinamik donepezil HCl setelah pemberian malam. Br J Clin
Pharmacol. 1998; 46 D 1: 13–8.
22. Rogers SL, Friedhoff LT. Kemanjuran dan keamanan donepezil pada
pasien dengan penyakit Alzheimer: hasil Percobaan Multikenter, Acak,
Buta Ganda, Terkontrol Plasebo AS. Kelompok Belajar Donepezil.
Demensia. 1996; 7 (6): 293–303.
23. Rogers SL, Friedhoff LT. Profil farmakokinetik dan farmakodinamik
donepezil HCl setelah dosis oral tunggal. Br J Clin Pharmacol. 1998; 46
Suppl 1: 1–6.
24. Darreh-Shori T, Soininen H. Pengaruh Inhibitor Cholinesterase pada
Aktivitas dan Tingkat Protein Cholinesterase dalam Cairan Serebrospinal
Pasien dengan Penyakit Alzheimer: Tinjauan Studi Klinis Terbaru.
Penelitian Alzheimer Saat Ini. 2009.
25. Darreh-Shori T, Kadir A, Almkvist O, dkk. Penghambatan acetylcho-
linesterase di CSF versus otak dinilai dengan 11C-PMP PET pada pasien
DA yang diobati dengan galantamine. Neurobiologi Penuaan. 2008; 29 (2):
168–84.
26. Kuhl DE, Minoshima S. Frey KA, Foster NL, Kilbourn MR, Koeppe RA. Penghambatan donepezil
terbatas pada asetilkolinesterase yang diukur dengan tomografi emisi posisi di korteks
serebral Alzheimer yang hidup. Ann Neurol.
2000; 48 (3): 391–5.
27. Bohnen NI, Kaufer DI, Hendrickson R, dkk. Tingkat penghambatan
aktivitas asetilkolinesterase fisik dan efek kognitif oleh pengobatan
donepezil pada penyakit Alzheimer. J Neurol Neurosurg Psikiatri. 2005; 76
(3): 315–9.
28. NordbergA, Hellström-Lindahl E, Almkvist O, Meurling L. Aktivitas
acetylcholinesterase di CSF meningkat pada pasien Alzheimer setelah
pengobatan dengan tacrine. Laporan Alzheimer. 1999; 2 (6): 347–52.
29. Davidsson P, Blennow K, Andreasen N, Eriksson B, Minthon L, Hesse C.
Perbedaan peningkatan cairan serebrospinal-asetilkolinesterase setelah
pengobatan dengan penghambat asetilkolinesterase pada pasien dengan
penyakit Alzheimer. Neurosci Lett. 2001; 300 (3): 157–60.
30. Darreh-Shori T, Hellstrom-Lindahl E, Flores-Flores C, Guan ZZ, Soreq H, Nordberg A. Variasi
sambungan asetilkolinesterase yang tahan lama pada pasien penyakit Alzheimer yang
diobati dengan antikolinesterase. Jurnal Neurokimia.
2004; 88 (5): 1102–13.
31. Nordberg A, Darreh-Shori T, Peskind E, dkk. Efek penghambat kolinesterase
yang berbeda pada kolinesterase CSF pada pasien Alzheimer. Penelitian
Alzheimer Saat Ini. 2009; 6 (1): 4–14.
32. Pavlov VA, Parrish WR, Rosas-Ballina M, dkk. Aktivitas
asetilkolinestase otak mengontrol kadar sitokin sistemik melalui
jalur anti-inflamasi kolinergik. Otak, Perilaku, dan Kekebalan. 2009;
23 (1): 41–5.
33. Nizri E, Irony-Tur-Sinai M, Faranesh N, dkk. Penekanan
neuroinflamasi dan imunomodulasi oleh rivastigmine inhibitor
asetilkolinesterase. Jurnal Neuroimunologi. 2008; 203 (1): 12-22.
34. Reale M, Iarlori C, Gambi F, Feliciani C, Isabella L, Gambi D. Penghambat
asetilkolinesterase, Donepezil, mengatur bias Th2 pada pasien penyakit
Alzheimer. Neurofarmakologi. 2006; 50 (5): 606–13.
786
35. Leyhe T, Hoffmann N, Stransky E, Laske C. Peningkatan konsentrasi plasma SCF
selama pengobatan donepezil pasien dengan penyakit Alzheimer dini. Neuropsychophar
Int J. 2009; 12 (10): 1319–26.
36. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E.
Gangguan kognitif ringan: karakterisasi klinis dan hasil. Arsip
Neurologi. 1999; 56 (3): 303–8.
37. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Kondisi mental mini". Metode
praktis untuk menilai keadaan kognitif pasien bagi dokter. Jurnal
Penelitian Psikiatri. 1975; 12 (3): 189–98.
38. Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. Skala penilaian baru untuk penyakit
Alzheimer. Jurnal psikiatri Amerika. 1984; 141 (11):
1356–64.
39. Panisset M, Roudier M, Saxton J, Boller F. Baterai gangguan parah.
Tes neuropsikologis untuk pasien demensia berat. Arsip Neurologi. 1994;
51 (1): 41–5.
40. Leber P. Pedoman evaluasi klinis obat antidementia. Pertama
draf Rockville, MD: Badan Pengawas Obat dan Makanan AS, 1990.
41. Brooks JO 3rd, Yesavage JA, Taylor J, dkk. Penurunan kognitif pada
penyakit Alzheimer: menguraikan sifat struktur faktor longitudinal dari
Pemeriksaan Kondisi Mental Mini. Psikogeriatri internasional / IPA.
1993; 5 (2): 135–46.
42. Salmon DP, Thal LJ, Butters N, Heindel WC. Evaluasi longitudinal demensia
tipe Alzheimer: perbandingan dari 3 pemeriksaan status mental standar. Neurolog
1990; 40 (8): 1225–30.
43. Stern RG, Mohs RC, Davidson M, dkk. Sebuah studi longitudinal
penyakit Alzheimer: pengukuran, laju, dan prediktor kerusakan
kognitif. Jurnal Psikiatri Amerika. 1994; 151 (3): 390–6.
44. Berg L, Miller JP, Baty J, Rubin EH, Morris JC, Figiel G. Demensia pikun
ringan tipe Alzheimer. 4. Evaluasi intervensi. Ann Neurol.
1992; 31 (3): 242–9.
45. Morris JC, Cyrus PA, Orazem J, dkk. Metrifonate menguntungkan fungsi kognitif,
perilaku, dan global pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Neurologi.
1998; 50 (5): 1222–30.
46. Harris RP, Helfand M, Woolf SH, dkk. Metode saat ini dari Satuan Tugas
Layanan Pencegahan AS: tinjauan proses. Jurnal Pengobatan Pencegahan
Amerika. 2001; 20 (Suppl 3): 21–35.
47. Winblad B, Engedal K, Soininen H, dkk. Penelitian donepezil selama 1 tahun,
acak, dan terkontrol tempat pada pasien dengan DA ringan sampai sedang.
Neurologi. 2001; 57 (3): 489–95.
48. Mohs RC, Doody RS, Morris JC, dkk. Sebuah studi pemeliharaan fungsi fungsi kelangsungan
hidup donepezil selama 1 tahun, terkontrol plasebo pada pasien DA. Neurologi.
2001; 57 (3): 481–8.
49. Rogers SL, Doody RS, Mohs RC, Friedhoff LT. Donepezil meningkatkan kognisi
dan fungsi global pada penyakit Alzheimer: studi selama 15 minggu, tersamar
ganda, dan terkontrol plasebo. Kelompok Studi Donepezil. Arch Intern Med.
1998; 158 (9): 1021–31.
50. Courtney C, Farrell D, Gray R, dkk. Pengobatan donepezil jangka panjang pada
565 pasien dengan penyakit Alzheimer (AD2000): uji coba double-blind acak.
Lanset. 2004; 363 (9427): 2105–15.
51. PN Tarif, Cummings JL, Katz IR, dkk. Sebuah studi acak, double-blind,
place-bo-controlled tentang kemanjuran dan keamanan donepezil pada pasien
dengan penyakit Alzheimer di pengaturan panti jompo. Jurnal American
Geriatrics Society. 2001; 49 (12): 1590–9.
52. Gauthier S, Feldman H, Hecker J, dkk. Khasiat donepezil pada gejala
perilaku pada pasien dengan penyakit Alzheimer sedang sampai berat.
Psikogeriatri Internasional / IPA. 2002; 14 (4): 389–404.
53. Feldman H, Gauthier S, Hecker J, Vellas B, Subbiah P, Whalen E. A
24-minggu, acak, studi double-blind dari donepezil pada penyakit
Alzheimer sedang sampai berat. Neurologi. 2001; 57 (4): 613-20.
54. Feldman H, Gauthier S, Hecker J, dkk. Khasiat dan keamanan donepezil pada
pasien dengan penyakit Alzheimer yang lebih parah: analisis subkelompok dari
uji coba terkontrol plasebo secara acak. Jurnal Internasional Psikiatri Geriatri. 2005;
20 (6): 559–69.
55. Winblad B, Kilander L, Eriksson S, dkk. Donepezil pada pasien dengan penyakit
Alzheimer berat: studi buta ganda, kelompok paralel, terkontrol plasebo.
Lanset. 2006; 367 (9516): 1057–65.
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2

56. BlackSE, DoodyR, LiH, dkk. Donepezilpreservescognitionandglobalfungsi pada
pasien dengan penyakit Alzheimer berat. Neurologi. 2007; 69 (5): 459–69.
57. HommaA, Imai Y, Tago H, dkk. Pengobatan Donepezil pada pasien dengan
penyakit Alzheimer berat dalam populasi Jepang: hasil dari uji coba acak
24 minggu, buta ganda, terkontrol plasebo. Demensia dan Gangguan
Kognitif Geriatri. 2008; 25 (5): 399–407.
58. Howard RJ, Juszczak E, Ballard CG, dkk. Donepezil untuk pengobatan
agitasi pada penyakit Alzheimer. The New England Journal of Medicine.
2007; 357 (14): 1382–92.
59. Winblad B. Donepezil pada penyakit Alzheimer berat. Jurnal Amerika
Penyakit Alzheimer dan Demensia Lainnya. 2009; 24 (3): 185–92.
60. Winblad B, Black SE, Homma A, dkk. Pengobatan Donepezil pada penyakit
Alzheimer berat: analisis gabungan dari tiga uji klinis. Riset dan opini
medis terkini. 2009; 25 (11): 2577–87.
61. Jelic V, Haglund A, Kowalski J, Langworth S, pengobatan Winblad B. Donepezil penyakit
Alzheimer parah di pengaturan panti jompo. Analisis responden. Demensia dan
Gangguan Kognitif Geriatri. 2008; 26 (5): 458–66.
62. Sakka P, Tsolaki M, Hort J, dkk. Efektivitas pengobatan donepezil label terbuka
pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang menghentikan monoterapi
memantine. Riset dan Opini Medis Terkini. 2007; 23 (12): 3153–65.
63. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, dkk. Vitamin E dan donepezil untuk
pengobatan gangguan kognitif ringan. The New England Journal of Medicine. 2005;
352 (23): 2379–88.
64. Rigaud AS, Traykov L, Latour F, Couderc R, Moulin F, Forette F. Ada atau tidak adanya
setidaknya satu alel epsilon 4 dan jenis kelamin tidak dapat memprediksi respons
terhadap pengobatan donepezil pada penyakit Alzheimer. Farmakogenetik. 2002; 12
(5): 415-20.
65. Poirier J, Delisle MC, Quirion R, dkk. Alel apolipoprotein E4 sebagai prediktor defisit
kolinergik dan hasil pengobatan pada penyakit Alzheimer.
Prosiding National Academy of Sciences of the United States of America. 1995;
92 (26): 12260–4.
66. Doody RS, Ferris SH, Salloway S, dkk. Pengobatan Donepezil untuk pasien dengan MCI:
uji coba terkontrol plasebo selama 48 minggu secara acak. Neurologi.
2009; 72 (18): 1555–61.
67. Jelic V, Kivipelto M, Winblad B. Uji klinis pada gangguan kognitif ringan:
pelajaran untuk masa depan. J Neurol Neurosurg Psikiatri. 2006; 77 (4):
429–38.
68. Schneider LS, Olin JT, Lyness SA, Chui HC. Kelayakan pasien klinik
penyakit Alzheimer untuk uji klinis. Jurnal American Geriatrics
Society. 1997; 45 (8): 923–8.
69. Molinuevo JL, Berthier ML, Rami L. Donepezil memberikan manfaat yang lebih besar
pada penyakit Alzheimer ringan dibandingkan dengan sedang: Implikasi untuk
diagnosis dan pengobatan dini. Arsip Gerontologi dan Geriatri. 2009.
70. Wallin AK, Andreasen N, Eriksson S, dkk. Donepezil dalam penyakit Alzheimer: apa yang
diharapkan setelah 3 tahun pengobatan dalam pengaturan klinis rutin.
Demensia dan Gangguan Kognitif Geriatri. 2007; 23 (3): 150–60.
71. Hager K, Calabrese P, Frolich L, Gobel C, Berger FM. Sebuah studi klinis observasional tentang
kemanjuran dan tolerabilitas donepezil dalam pengobatan penyakit Alzheimer. Demensia dan
Gangguan Kognitif Geriatri.
2003; 15 (4): 189–98.
72. Ancoli-Israel S, Amatniek J, Ascher S, Sadik K, Ramaswamy K. Pengaruh galantamine versus
donepezil pada tidur pada pasien dengan penyakit Alzheimer ringan hingga sedang dan
pengasuhnya: double-blind, head-to-head, randomized studi percontohan. Penyakit
Alzheimer dan Gangguan Terkait.
2005; 19 (4): 240–5.
73. Bullock R, Touchon J, Bergman H, dkk. Pengobatan rivastigmin dan
donepezil pada penyakit Alzheimer sedang hingga sedang selama
periode 2 tahun. Riset dan Opini Medis Terkini. 2005; 21 (8): 1317–27.
74. Wilcock G, Howe I, Coles H, dkk. Perbandingan jangka panjang galantamine dan
donepezil dalam pengobatan penyakit Alzheimer. Obat-obatan dan Penuaan.
2003; 20 (10): 777–89.
75. Wilkinson DG, PassmoreAP, Bullock R, dkk. Amultinasional, acak, studi
komparatif 12 minggu donepezil dan rivastigmine pada pasien dengan
penyakit Alzheimer ringan sampai sedang. Jurnal Internasional Praktik
Klinis. 2002; 56 (6): 441–6.
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2
Donepezil dalam pengelolaan penyakit Alzheimer
76. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ. Memanitine pada
penyakit Alzheimer sedang hingga berat. The New England Journal of Medicine.
2003; 348 (14): 1333–41.
77. Feldman HH, Schmitt FA, Olin JT. Aktivitas hidup sehari-hari pada penyakit
Alzheimer sedang hingga berat: analisis efek pengobatan dari terapi pada
pasien yang menerima pengobatan donepezil stabil. Penyakit Alzheimer dan
Gangguan Terkait. 2006; 20 (4): 263–8.
78. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I.
Pengobatan memantine pada pasien dengan penyakit Alzheimer sedang
sampai berat yang sudah menerima donepezil: uji coba terkontrol secara acak. JAMA.
2004; 291 (3): 317–24.
79. Schmitt FA, van Dyck CH, Wichems CH, Olin JT. Respon kognitif untuk
memantine pada pasien penyakit Alzheimer sedang sampai berat sudah
menerima donepezil: reanalysis eksplorasi. Penyakit Alzheimer dan Gangguan
Terkait. 2006; 20 (4): 255–62.
80. Jackson S, Ham RJ, Wilkinson D. Keamanan dan tolerabilitas donepezil pada
pasien dengan penyakit Alzheimer. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58 D 1: 1–8.
81. Whitehead A, Perdomo C, Pratt RD, Birks J, Wilcock GK, Evans JG. Donepezil
untuk pengobatan simptomatik pasien dengan penyakit Alzheimer
ringan sampai sedang: meta-analisis data pasien individu dari uji coba
terkontrol secara acak. Jurnal Internasional Psikiatri Geriatri.
2004; 19 (7): 624–33.
82. Boada-Rovira M, Brodaty H, Cras P, dkk. Khasiat dan keamanan donepezil pada pasien
dengan penyakit Alzheimer: hasil dari studi pengalaman klinis global, multinasional. Obat-obata
dan Penuaan. 2004; 21 (1): 43–53.
83. Relkin NR, Reichman WE, Orazem J, McRae T. Sebuah uji coba donepezil label
terbuka berbasis komunitas yang besar dalam pengobatan penyakit Alzheimer.
Demensia dan Gangguan Kognitif Geriatri. 2003; 16 (1): 15-24.
84. Black S, Roman GC, Geldmacher DS, dkk. Khasiat dan tolerabilitas
donepezil pada demensia vaskular: hasil positif dari uji klinis 24
minggu, multi-center, internasional, acak, terkontrol plasebo. Stroke;
Jurnal Sirkulasi Otak. 2003; 34 (10): 2323–30.
85. Wilkinson D, Doody R, Helme R, dkk. Donepezil dalam demensia vaskular:
studi acak terkontrol plasebo. Neurologi. 2003; 61 (4): 479–86.
86. RockwoodK, MacKnight C. Menilai pentingnya klinis perbaikan yang
signifikan secara statistik dalam uji obat anti-demensia. Neuroepidemiologi.
2001; 20 (2): 51–6.
87. Livingston G, Katona C. Seberapa berguna penghambat kolinesterase dalam
pengobatan penyakit Alzheimer? Sejumlah diperlukan untuk menangani analisis.
Jurnal Internasional Psikiatri Geriatri. 2000; 15 (3): 203–7.
88. Wilkinson D, Schindler R, Schwam E, dkk. Efektivitas donepezil dalam
mengurangi perburukan klinis pada pasien dengan penyakit alzheimer ringan
sampai sedang. Demensia dan Gangguan Kognitif Geriatri. 2009; 28 (3): 244–51.
89. Ballard C, Sorensen S, Sharp S. Terapi farmakologis untuk orang dengan
penyakit Alzheimer: keseimbangan efektivitas klinis, masalah etika, dan biaya
sosial dan perawatan kesehatan. J Alzheimers Dis. 2007; 12 (1): 53–9.
90. Rockwood K, Fay S, Gorman M, Pemahat D, Graham JE. Arti klinis perubahan
ADAS-Cog pada pasien penyakit Alzheimer yang diobati dengan donepezil
dalam uji coba label terbuka. Neurologi BMC. 2007; 7 (26).
91. Panduan untuk industri: ukuran hasil yang dilaporkan pasien: penggunaan dalam
pengembangan produk medis untuk mendukung klaim pelabelan: draf panduan. Kesehatan
dan Hasil Kualitas Hidup. 2006; 4 (79).
92. RogersSL, FarlowMR, DoodyRS, MohsR, FriedhoffLT.A24 minggu, double-blind, uji coba
terkontrol plasebo dari donepezil pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Kelompok
Studi Donepezil. Neurologi. 1998; 50 (1): 136–45.
93. Klinger T, Ibach B, Schoenknecht P, dkk. Pengaruh donepezil pada pasien
dengan penyakit Alzheimer yang sebelumnya tidak diobati atau diobati dengan
agen memantine atau nootropic di Jerman: studi observasional. Riset dan Opini
Medis Terkini. 2005; 21 (5): 723–32.
94. Wu G, Lanctot KL, Herrmann N, Moosa S, Oh PI. Manfaat biaya dari inhibitor
kolinesterase pada demensia ringan sampai sedang: pendekatan kesediaan untuk
membayar. Obat SSP. 2003; 17 (14): 1045–57.
95. Stewart A, Phillips R, Dempsey G. Farmakoterapi untuk orang dengan
penyakit Alzheimer: evaluasi siklus Markov dari terapi lima tahun
menggunakan donepezil. Jurnal Internasional Psikiatri Geriatri.
1998; 13 (7): 445–53.
787
Jelic dan Darreh-Shori
96. O'Brien BJ, Goeree R, Hux M, dkk. Evaluasi ekonomi donepezil untuk
pengobatan penyakit Alzheimer di Kanada. Jurnal American
Geriatrics Society. 1999; 47 (5): 570–8.
97. JonssonL, LindgrenP, WimoA, JonssonB, WinbladB. Efektivitas biaya
terapi donepezil pada pasien Swedia dengan Alzheim1230-40.
98. Ikeda S, Yamada Y, Ikegami N. Evaluasi ekonomi pengobatan donepezil untuk
penyakit Alzheimer di Jepang. Demensia dan Gangguan Kognitif Geriatri. 2002;
13 (1): 33–9.
99. Jonsson L, Jonsson B, Wimo A, Whitehouse P, Winblad B. Konferensi
Farmakoekonomi Internasional Kedua tentang Penyakit Alzheimer.
Penyakit Alzheimer dan Gangguan Terkait. 2000; 14 (3): 137–40.
100. Perkembangan penyakit Pemodelan C. Hijau pada penyakit Alzheimer: tinjauan
metode pemodelan yang digunakan untuk analisis efektivitas biaya. PharmacoEco-
nomics. 2007; 25 (9): 735–50.
101. Hatoum HT, Thomas SK, Lin SJ, Lane R, Bullock R. Memprediksi waktu penempatan panti
jompo berdasarkan aktivitas nilai hidup sehari-hari — analisis pemodelan menggunakan
data pasien penyakit Alzheimer yang menerima rivastig- mine atau donepezil. Jurnal
Ekonomi Medis. 2009; 12 (2): 98-103.
102. BurnsA, Rossor M, Hecker J, dkk. Efek donepezil pada penyakit Alzheimer
— hasil dari percobaan multinasional. Demensia dan Gangguan Kognitif
Geriatri. 1999; 10 (3): 237–44.
103. Homma A, Takeda M, Imai Y, dkk. Kemanjuran klinis dan keamanan yang dilakukan
pezil pada fungsi kognitif dan global pada pasien dengan penyakit Alzheimer.
Sebuah studi 24-minggu, multicenter, double-blind, terkontrol plasebo di Jepang.
Kelompok Studi E2020. Demensia dan Gangguan Kognitif Geriatri.
2000; 11 (6): 299–313.
104. Seltzer B, Zolnouni P, Nunez M, dkk. Khasiat donepezil pada penyakit
Alzheimer tahap awal: uji coba terkontrol plasebo secara acak. Arsip
Neurologi. 2004; 61 (12): 1852–6.
105. Salloway S, Ferris S, Kluger A, dkk. Khasiat donepezil pada gangguan
kognitif ringan: uji coba terkontrol plasebo secara acak. Neurologi.
2004; 63 (4): 651–7.
106. Rogers SL, Doody RS, Pratt RD, Ieni JR. Kemanjuran jangka panjang dan
keamanan donepezil dalam pengobatan penyakit Alzheimer: analisis akhir
dari studi label terbuka multisenter AS. Eur Neuropsychopharmacol.
2000; 10 (3): 195-203.
788
107. Matthews HP, Korbey J, Wilkinson DG, Rowden J. Donepezil dalam penyakit Alzheimer:
hasil delapan belas bulan dari Southampton Memory Clinic. Jurnal Internasional
Psikiatri Geriatri. 2000; 15 (8): 713-20.
108. Doody RS, Geldmacher DS, Gordon B, Perdomo CA, Pratt RD. Studi ekstensi
open-label, multicenter, fase 3 tentang keamanan dan kemanjuran donepezil pada
pasien dengan penyakit Alzheimer. Arsip Neurologi.
2001; 58 (3): 427–33.
109. Doody, RS, Dunn JK, Clark CM, dkk. Perawatan donepezil kronis dikaitkan
dengan penurunan kognitif yang melambat pada penyakit Alzheimer. Demensia
dan Gangguan Kognitif Geriatri. 2001; 12 (4): 295–300.
110. Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, Mastey V, Ieni JR. Done- pezil
dikaitkan dengan penundaan penempatan panti jompo pada pasien
dengan penyakit Alzheimer. Jurnal American Geriatrics Society.
2003; 51 (7): 937–44.
111. Froelich L, Gertz HJ, Heun R, dkk. Donepezil untuk penyakit Alzheimer
dalam praktik klinis — The DONALD Study. Sebuah uji klinis 24-minggu
multicenter di Jerman. Demensia dan gangguan kognitif geriatri.
2004; 18 (1): 37–43.
112. Winblad B, Wimo A, Engedal K, dkk. Studi 3 tahun terapi donepezil pada
penyakit Alzheimer: efek terapi dini dan berkelanjutan. Demensia dan
Gangguan Kognitif Geriatri. 2006; 21 (5–6): 353–63.
113. Rockwood K, Black S, Bedard MA, Tran T, Lussier I. Perubahan gejala
spesifik setelah pengobatan donepezil penyakit Alzheimer: studi
multi-pusat, perawatan primer, label terbuka. Jurnal Internasional
Psikiatri Geriatri. 2007; 22 (4): 312–9.
114. Riepe MW, Kohler J, Horn R. Donepezil dalam penyakit Alzheimer: studi
observasi klinis yang mengevaluasi respons pengobatan individu. Riset
dan Opini Medis Terkini. 2007; 23 (8): 1829–35.
115. Kanaya K, Abe S, Sakai M, Fujii H, Iwamoto T. Perubahan fungsi kognitif pasien
dengan demensia tipe Alzheimer setelah pemberian donepezil hidroklorida
jangka panjang: berkaitan dengan perubahan yang disebabkan oleh
perbedaan fenotipe apolipoprotein E. . Geriatri dan Gerontologi Internasional.
10 (1): 25–31.
terbitkan dengan Libertas Academica dan setiap
ilmuwan yang bekerja di bidang Anda bisa
baca artikel Anda
“Saya ingin mengatakan bahwa ini adalah yang paling ramah pengarang
proses pengeditan telah saya alami di lebih dari 150
publikasi. Terima kasih dengan tulus. ”
“Komunikasi antara staf Anda dan saya sangat bagus.
Kapanpun kemajuan dibuat dengan naskah, saya
menerima pemberitahuan. Sejujurnya, saya tidak
pernah memiliki komunikasi yang lengkap dengan a
jurnal. "
“LA berbeda, dan semoga mewakili semacam
mesin publikasi ilmiah yang menghapus
rintangan dari pemikiran ilmiah yang mengalir bebas. "
Makalah Anda akan menjadi:
• Tersedia untuk seluruh komunitas Anda
secara gratis
• Tinjau sejawat Anda dengan adil dan
• cepat! Anda memegang hak cipta
http://www.la-press.com
Wawasan Kedokteran Klinis: Terapi 2010: 2