ARTIKEL AKSES TERBUKA KELAS BUKTI

Studi acak fase 2 dari cenobamate tambahan

pada pasien dengan tidak terkontrol
kejang fokal
Steve S. Chung, MD, Jacqueline A. French, MD, Jacek Kowalski, MD, Gregory L. Krauss, MD, Sang Kun Lee, MD, Maciej Korespondensi
Maciejowski, MD, PhD, William E. Rosenfeld, MD, Michael R. Sperling , MD, Sarah Mizne, PharmD, dan Marc Kamin, MD Dr. Chung
steve.chung@

® 2020;94:e2311-e2322. doi:10.1212/WNL.0000000000009530
bannerhealth.com
Neurologi

Abstrak LEBIH ONLINE

Objektif Kelas Bukti

Untuk mengevaluasi eFFIkeamanan dan keamanan tambahan cenobamate 200 mg/hari pada pasien dengan
Kriteria penilaian
studi terapeutik dan
kejang fokal (onset parsial) yang tidak terkontrol meskipun pengobatan dengan 1 hingga 3 obat antiepilepsi.
diagnostik
Metode NPub.org/coe
Dalam studi multisenter, double-blind, terkontrol plasebo ini, orang dewasa berusia 18 hingga 65
tahun dengan kejang fokal diacak 1:1 (cenobamate: placebo) setelah periode awal 8 minggu. Kursus CME
Periode pengobatan double-blind 12 minggu terdiri dari fase titrasi 6 minggu dan fase NPub.org/cmelist
pemeliharaan 6 minggu. Hasil utama adalah persentase perubahan frekuensi kejang (dari awal)
per 28 hari selama pengobatan double-blind.

Hasil
Dua ratus dua puluh dua pasien diacak; 113 menerima cenobamate dan 109 menerima plasebo; dan
90,3% dan 90,8% pasien, masing-masing, menyelesaikan pengobatan double-blind. Frekuensi kejang
awal rata-rata adalah 6,5 dalam 28 hari (kisaran 0-237). Dibandingkan dengan plasebo, cenobamate
memberikan pengurangan kejang persen rata-rata yang lebih besar (55,6% vs 21,5%;P
< 0,0001) Tingkat responden (≥50% pengurangan frekuensi kejang) adalah 50,4% untuk cenobamate dan 22,2%
untuk plasebo (p < 0,0001). Kejang fokal dengan komponen motorik, gangguan kesadaran, dan kejang tonik-
klonik fokal bilateral adalah signifikanfitidak dapat dikurangi dengan cenobamate vs plasebo. Selama
pemeliharaan, 28,3% dari pasien yang diobati dengan cenobamate dan 8,8% dari pasien yang diobati dengan
plasebot bebas kejang. Efek samping pengobatan yang muncul dilaporkan pada> 10% pada kedua kelompok
(cenobamate vs plasebo) adalah mengantuk (22,1% vs 11,9%), pusing (22,1% vs
16,5%), sakit kepala (12,4% vs 12,8%), mual (11,5% vs 4,6%), dan kelelahan (10,6% vs 6,4%).

Kesimpulan
Pengobatan tambahan dengan cenobamate 200 mg/hari signifikanfimeningkatkan kontrol kejang pada orang dewasa
dengan kejang fokal yang tidak terkontrol dan dapat ditoleransi dengan baik.

Pengenal ClinicalTrials.govgov
NCT01397968.

Klasifikasi barang bukti

Penelitian ini memberikan bukti Kelas I bahwa, untuk pasien dengan kejang fokal yang tidak terkontrol,
cenobamate tambahan mengurangi kejang.

Dari Neuroscience Institute (SSC), Banner-UniversityMedical Center, Universitas Arizona, Phoenix; Pusat Epilepsi Komprehensif Langone NYU (JAF), NewYork; NZOZ VitoMed (JK), Gliwice, Polandia; Fakultas
Kedokteran Universitas Johns Hopkins (GLK), Baltimore, MD; Pusat Epilepsi Komprehensif Dewasa (SKL), Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul, Republik Korea; NZOZDiagnomed Clinical Research (MM),
Katowice, Polandia; Pusat Perawatan Epilepsi Komprehensif untuk Anak dan Dewasa (WER), St. Louis, MO; Universitas Thomas Jefferson (MRS), Philadelphia, PA; Layanan Informasi Ilmiah MedVal (SM), Princeton,
NJ; dan SK Life Science, Inc (MK), Paramus, NJ.

Pergi ke Neurology.org/N untuk pengungkapan penuh. Informasi pendanaan dan pengungkapan yang dianggap relevan oleh penulis, jika ada, disediakan di akhir artikel. Biaya

Pemrosesan Artikel didanai oleh SK Life Science, Inc.

Presentasi sebelumnya: ChungSS, dkk. Khasiat dan tolerabilitas YKP3089 pasien rawat inap dengan kejang onset parsial: hasil studi aphase2, double-blind, terkontrol plasebo. Dipresentasikan pada Pertemuan
Tahunan American Epilepsy Society, 5 Desember-9, 2013, Washington, DC. Abstrak 3.306. Krauss G, dkk. Kebebasan kejang dengan YKP3089 sebagai terapi tambahan untuk kejang onset parsial refrakter dalam
uji coba terkontrol plasebo double-blind. Dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan American Academy of Neurology, April 15-21, 2016, Vancouver, BC, Kanada. Abstrak P2.019.

Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives License 4.0 (CC BY-NC-ND), yang mengizinkan pengunduhan dan
pembagian karya asalkan dikutip dengan benar. Karya tidak dapat diubah dengan cara apa pun atau digunakan secara komersial tanpa izin dari jurnal.

Copyright © 2020 Penulis. Diterbitkan oleh Wolters Kluwer Health, Inc. atas nama American Academy of Neurology. e2311
 Glosarium
AE = peristiwa yang merugikan; AED = obat antiepilepsi; ITT = niat-untuk-mengobati; TEH = efek samping pengobatan-muncul; VNS =
stimulasi saraf vagus.
Meskipun peningkatan ketersediaan obat antiepilepsi baru
(AED) selama 25 tahun terakhir, kejang tetap tidak terkontrol
pada sebagian besar (> 30%) pasien epilepsi.1-4 Selain itu,
setelah AED awal gagal untuk menekan kejang, kemungkinan
mencapai kontrol kejang dengan setiap rejimen AED
berikutnya berkurang secara nyata (50,5% dengan fiAED
pertama, 11,6% dengan yang kedua, dan 4,1% dengan yang
ketiga).1 Oleh karena itu, diperlukan AED baru yang dapat
meningkatkan kontrol kejang, terutama pada pasien dengan
epilepsi refrakter.
Cenobamate adalah turunan alkil karbamat tetrazole baru yang
baru-baru ini disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan
orang dewasa dengan kejang fokal (onset parsial).5 Mekanisme
kerja cenobamate diduga melibatkan reduksi neuronal
berulang ficincin dengan meningkatkan inaktivasi cepat dan
lambat saluran natrium dan dengan menghambat komponen
persisten dari arus natrium.6 Ini juga menunjukkan modulasi
alosterik positif dari 6 subtipe saluran ion GABA.7 Cenobamate
telah menunjukkan aktivitas antikonvulsan spektrum luas pada
model epilepsi dan kejang hewan,5 termasuk model kayu bakar
pentylenetetrazol dan kejang kejut listrik maksimal; sebuah
studi bukti konsep menunjukkan penekanan respon
fotoparoksismal pada pasien dengan epilepsi fotosensitif.8
Sebuah studi acak, double-blind, terkontrol plasebo dilakukan
untuk menilai eFFIkeamanan dan keamanan cenobamate
tambahan 200 mg/hari pada orang dewasa dengan kejang
fokal yang tidak terkontrol (YKP3089C013; clinicaltrials.gov
NCT01397968).
Metode
Klasifikasi barang bukti
Pertanyaan penelitian utama adalah untuk menyelidiki apakah
cenobamate tambahan akan signifikanfitidak dapat mengurangi
persentase frekuensi kejang per 28 hari dibandingkan dengan plasebo.
Penelitian ini memberikan bukti Kelas I bahwa, untuk pasien dengan
kejang fokal yang tidak terkontrol, cenobamate tambahan mengurangi
kejang.
Persetujuan protokol standar, pendaftaran, dan
persetujuan pasien
Studi ini (clinicaltrials.gov identifier NCT01397968)
dilakukan sesuai dengan pedoman Konferensi
Internasional tentang Harmonisasi Praktik Klinis yang Baik,
serta spesifikasi negara yang berlaku.fiperaturan. Protokol
penelitian telah disetujui oleh komite etik independen atau
dewan peninjau institusional sesuai dengan peraturan lokal
di setiap lokasi. Informed consent tertulis diperoleh dari
setiap pasien sebelum partisipasi penelitian.
e2312 Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020
Peserta
Pasien adalah orang dewasa berusia 18 hingga 65 tahun
dengan diagnosis epilepsi fokal (onset parsial) yang resisten
terhadap pengobatan, sepertifioleh Liga Internasional
Melawan Epilepsi.9,10 Pasien harus memiliki EEG yang konsisten
dengan diagnosis epilepsi fokal dan pemindaian CT atau MRI
yang dilakukan dalam 5 tahun terakhir. Semua diagnosis
kejang adalah confirmed oleh review independen dari The
Epilepsy Study Consortium. Pasien harus telah menggunakan 1
sampai 3 AED dengan dosis stabil selama setidaknya 12
minggu sebelum pengacakan. Dalam 2 bulan sebelum
pengacakan (periode awal), pasien diminta untuk≥3 kejang
sadar fokal (sebagian sederhana) dengan komponen motorik,
termasuk afasia dan gejala lain yang dapat diamati; gangguan
kesadaran fokal (parsial kompleks); atau kejang tonik-klonik
bilateral (generalisasi sekunder) per bulan, ditambah tidak ada
periode bebas kejang 21 hari berturut-turut. Stimulasi saraf
vagus (VNS) diizinkan dan tidak dihitung sebagai AED. VNS
harus ditanamkan setidaknya 5 bulan sebelum pengacakan,
dan parameter stimulasi harus tetap stabil setidaknya selama 4
minggu sebelum kunjungan skrining (dasar). Penyesuaian
parameter VNS tidak diizinkan selama penelitian.
Pasien yang memakai vigabatrin dalam satu tahun terakhir,
felbamate selama <18 bulan terus menerus, atau benzodiazepin
penyelamatan intermiten lebih dari sekali sebulan dalam sebulan
terakhir dikeluarkan, seperti juga pasien yang memakai fenitoin
atau fenobarbital karena potensi interaksi obat-obat dengan
penghambatan cenobamate dari CYP2C19.11,12 Pasien dengan
riwayat status epileptikus dalam satu tahun terakhir, riwayat
alkoholisme atau penyalahgunaan obat dalam 2 tahun terakhir,
secara klinis signifikan.fipenyakit psikiatri tidak bisa, ide bunuh diri
aktif dalam 6 bulan terakhir atau riwayat percobaan bunuh diri
dalam 2 tahun terakhir, atau >2 reaksi alergi terhadap AED atau 1
reaksi hipersensitivitas serius juga dikecualikan.
Desain studi, pengacakan, dan menyilaukan
Fase 2, multisenter, acak, double-blind, plasebo-kontrol, studi
kelompok paralel dilakukan di 40 pusat di Amerika Serikat,
India, Republik Korea, dan Polandia. Sebelum pengacakan,
pasien menjalani kunjungan skrining dan periode awal (4 atau
8 minggu, tergantung pada ketersediaan 4 minggu buku
harian kejang retrospektif yang memadai pada skrining) untuk
menilai frekuensi kejang. Pasien yang memenuhi syarat diacak
(1:1) melalui sistem respons web interaktif untuk menerima
plasebo atau cenobamate dengan dosis target 200mg sekali
sehari, stratified oleh negara, dan memasuki periode
pengobatan doubleblind 12 minggu yang mencakup fase titrasi
6 minggu dan fase pemeliharaan 6 minggu. Kode pengacakan
adalah komputer yang dihasilkan oleh ahli statistik dengan
stratifikation untuk negara. Pasien, personel studi, dan peneliti
Neurology.org/N
tetap buta terhadap tugas pengobatan acak selama
studi double-blind.
Selama fase titrasi, pasien menerima dosis awal cenobamate 50 mg
sekali sehari atau plasebo harian yang sesuai dan dititrasi dengan
50 mg/hari setiap 2 minggu menjadi dosis target 200 mg/hari pada
awal fase pemeliharaan. Jika pasien tidak dapat mentoleransi dosis
berikutnya yang lebih tinggi, pasien harus melanjutkan dosis saat
ini atau dosisnya dikurangi. Selama fase pemeliharaan 6 minggu,
pasien tidak dapat melebihi tingkat dosis maksimum obat studi
yang dicapai selama titrasi. Pengurangan dosis untuk tolerabilitas
dapat terjadi selama periode pengobatan double-blind. Tidak ada
perubahan dosis pada AED bersamaan yang diizinkan selama studi
double-blind. Pasien harus terus menggunakan AED bersamaan
yang diizinkan tanpa perubahan dosis selama periode pengobatan
double-blind. Pada akhir pengobatan double-blind,ff mempelajari
obat sebelum beralih ke pengobatan label terbuka opsional atau
diizinkan untuk langsung mengkonversi ke cenobamate label
terbuka tanpa meruncing off jika dibenarkan secara medis
(mengikuti amandemen protokol).
Hasil studi
Frekuensi dan jenis kejang dicatat dalam buku harian pasien.
yang utamaFFIhasil cacy adalah perubahan persen dari
baseline dalam frekuensi kejang fokal per 28 hari selama
periode pengobatan double-blind (fase titrasi dan
pemeliharaan). Hasil sekunder termasuk tingkat responden
(respon defined sebagai ≥50% pengurangan frekuensi kejang)
dan penilaian frekuensi kejang berdasarkan jenis kejang:
kesadaran fokal dengan komponen motorik, gangguan
kesadaran fokal, atau tonik-klonik fokal bilateral.
Hasil keamanan termasuk kejadian efek samping pengobatan
yang muncul (TEAEs); efek samping yang serius (AE);
penghentian pengobatan; dan perubahan dari tanda-tanda
vital dasar, pemeriksaan fisik dan neurologis, evaluasi
laboratorium klinis, dan EKG 12 sadapan. Setiap pasien yang
melaporkan ruam dievaluasi untuk hipersensitivitas obat.
Kuesioner Skala Penilaian Tingkat Keparahan Bunuh Diri
Columbia juga diberikan untuk memantau bunuh diri.
Analisis statistik
Populasi intention-to-treat (ITT) termasuk semua pasien secara
acak yang telah mengambil setidaknya 1 dosis obat studi dan
memiliki setidaknya 1 eFFIevaluasi caci. Populasi yang lebih
lengkap termasuk semua pasien ITT yang menyelesaikan masa
pengobatan doubleblind. Populasi keamanan termasuk semua
pasien secara acak yang mengambil dosis tunggal obat studi atau
plasebo.
Dengan asumsi SD 40%, ukuran sampel 100 peserta di setiap kelompok
akan diperlukan untuk mendeteksi perbedaan pengobatan 16%fference
dalam persen frekuensi kejang pada signifikansi 2 sisifi-
tingkat cance 0,05 dengan kekuatan 80% menggunakan uji
ranksum Wilcoxon. Frekuensi kejang selama periode pengobatan
awal dan 12 minggu dihitung dengan menjumlahkan jumlah
Neurology.org/N
kejang di setiap periode dan dibagi dengan total durasi (hari), tidak
termasuk hari tanpa data buku harian yang tersedia, dan dikalikan
dengan 28 untuk menormalkan ke tingkat bulanan. Analisis frekuensi
kejang awal menggunakan total durasi 56 hari; dengan demikian,
beberapa pasien mungkin memiliki tingkat dasar yang dihitung <3
kejang per 28 hari meskipun memenuhi kriteria inklusi≥3 kejang per
bulan. Sebuah spesifikasified model-fistrategi tting diterapkan untuk
memeriksa dan memahami karakteristik distribusi data hasil primer.
Karena sifat data nonparametrik, persentase perubahan frekuensi
kejang dari awal dianalisis dengan uji rank-sum Wilcoxon. NS≥Tingkat
responden 50% dianalisis dengan model regresi logistik termasuk
pengobatan, negara, frekuensi kejang awal, dan pengobatan dengan
interaksi lokasi penelitian. Rasio odds yang disesuaikan dan 95% confi
interval dence (Wald χ2) untuk rasio odds yang diperkirakan digunakan
untuk memperkirakan pengobatan effdll dari cenobamate relatif
terhadap plasebo selama periode double-blind. Analisis post hoc
dilakukan untuk menentukan tingkat responden tambahan pada 75%,
90%, dan 100% (yaitu, bebas kejang) selama fase pemeliharaan.
Frekuensi kejang dari waktu ke waktu dianalisis post hoc pada interval 4
minggu berurutan (minggu 1 ).-4, minggu 5-8, dll) dengan perbandingan
antara kelompok perlakuan dengan uji rank-sum Wilcoxon.
Keamanan dan tolerabilitas dianalisis secara deskriptif.
AE dikodekan menurut Kamus Medis untuk Kegiatan
Regulasi (versi 16.0).
ketersediaan data
Data untuk analisis yang dijelaskan dalam makalah ini tersedia
atas permintaan penulis, peneliti, atau SK Life Science, Inc,
perusahaan yang mensponsori pengembangan klinis
cenobamate untuk pengobatan epilepsi fokal.
Hasil
pasien
Studi double-blind dilakukan dari Juli 2011 hingga Juni
2013. Sebanyak 222 pasien (usia rata-rata 37 tahun, kisaran 18-61
tahun) diacak untuk menerima cenobamate 200 mg/hari (n =
113) atau plasebo (n = 109) (fiGambar 1) dan memasuki fase titrasi.
Semua pasien menerima setidaknya 1 dosis pengobatan dan termasuk
dalam populasi keamanan. Semua pasien kecuali 1 pada kelompok
plasebo memiliki setidaknya 1 eFFIevaluasi cacy dan dimasukkan dalam
populasi ITT; 201 pasien menyelesaikan penelitian, termasuk 90,3% (102
dari 113) pasien dalam kelompok cenobamate dan 90,8% (99 dari 109)
pasien dalam kelompok plasebo. Dosis cenobamate tertinggi yang
dicapai selama pengobatan oleh pasien yang menyelesaikan penelitian
adalah 200 mg/hari (66,7%, 68 dari 102), 150 mg/hari (24,5%, 25 dari
102), 100 mg/hari (4,9%, 5 dari 102), dan 50 mg/hari (3,9%, 4 dari 102).
Lima puluh sembilan pasien (57,8%, 59 dari 102) menyelesaikan
penelitian dengan dosis target cenobamate 200 mg. Tingkat
penghentian studi di antara semua pasien acak serupa di cenobamate
(n = 11,
9,7%) dan kelompok plasebo (n = 10, 9,2%), dengan AE dilaporkan
sebagai alasan utama penarikan pada 4 pasien di setiap kelompok
perlakuan.
Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020 e2313
 Gambar 1 Disposisi pasien
ITT = niat untuk mengobati.
Demografi pasien dasar dan karakteristik epilepsi serupa
pada setiap kelompok perlakuan (tabel 1). Meskipun 9
pasien memiliki riwayat kejang umum, semua pasien
memiliki diagnosis epilepsi fokal yang resistan terhadap
obat pada saat pendaftaran studi. Sebagian besar pasien
menggunakan 2 (47,3%) atau 3 (38,7%) AED bersamaan.
AED bersamaan yang paling sering digunakan adalah
levetiracetam (46,8%), diikuti oleh carbamazepine (36,5%),
lamotrigin (33,8%), dan oxcarbazepine (22,5%) (tabel 1).
Kemanjuran
Pada populasi ITT, median frekuensi kejang fokal per 28 hari
selama pengobatan double-blind menurun dari 7,5 pada awal
menjadi 3,8 untuk kelompok cenobamate (n = 113) dan dari
5,5 pada awal menjadi 5,0 untuk kelompok plasebo (n = 108). Persentase
pengurangan rata-rata frekuensi kejang per 28 hari (hasil primer) adalah
55,6% dan 21,5% untuk pasien yang diobati dengan cenobamate dan
plasebo, masing-masing (p < 0,0001) (figambar 2A). NS≥50% tingkat
responden juga signifikanfidengan tegas
e2314 Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020
lebih besar untuk pasien yang diobati dengan cenobamate (50,4%)
vs plasebo (22,2%) (rasio odds 3,94, 95% confiinterval rapat
2.14-7.24; p < 0,0001) (figambar 2B).
Dalam setiap subtipe kejang fokal, persentase pengurangan
rata-rata dalam frekuensi kejang 28 hari dari awal untuk
kelompok cenobamate dan plasebo (populasi ITT) adalah 76,3%
dan 27,8% (p = 0,0448), masing-masing, untuk pasien dengan
kejang motorik sadar fokal, 55,6% dan 21,1% (p = 0,0009) untuk
pasien dengan kejang kesadaran gangguan fokal, dan 77,0%
dan 33,0% (p = 0,0117) untuk pasien dengan kejang tonik-
klonik fokal hingga bilateral (figambar 3).
Selama fase pemeliharaan 6 minggu, signifikanfipersentase
pasien yang jauh lebih besar (analisis post hoc) mencapai
tingkat pengurangan kejang ≥75% (38,7% vs 20,6%; p = 0,0019),
≥90% (34,0% vs 8,8%; p < 0,0001), dan 100% (28,3% vs
8,8%; p = 0,0001) dengan cenobamate dibandingkan dengan
plasebo (figambar 4A). Hasil serupa ditunjukkan di completer
Neurology.org/N
Tabel 1 Demografi pasien dan karakteristik klinis dasar (populasi keselamatan)

Cenobamate plasebo
(n = 113) (n = 109)

Usia, median (minimum, maksimum), y 36 (18, 61) 38 (18, 59)

Perempuan, n (%) 58 (51,3) 51 (46,8)

Ras, n (%)

Kaukasia/putih 57 (50.4) 58 (53.2)

Asia 49 (43.4) 45 (41,3)

Hitam/Afrika Amerika 3 (2.7) 2 (1.8)

Lainnya atau tidak diketahui 4 (3.5) 4 (3.7)

Waktu sejak diagnosis, median (minimum, maksimum), mo 239,4 (28, 630) 252,8 (29, 729)

Frekuensi kejang fokal dasar (28 hari),B median (minimum, maksimum) 7,5 (0,Sebuah 187) 5.5 (2, 237)

Jenis kejang berdasarkan riwayat,C n (%)

Kejang fokal 106 (93,8) 102 (93.6)

Nonmotor sadar fokus Fo 18 (15.9) 16 (14.7)

Kesadaran gangguan fokus 83 (73) 92 (84)

Motor sadar fokus 31 (27.4) 25 (22.9)

Fokus ke tonik-klonik bilateral 73 (64.6) 67 (61,5)

Generalisasi

Nonmotor (tidak ada) 1 (0,9) 0

tonik motorik 1 (0,9) 2 (1.8)

Motor tonik-klonik 2 (1.8) 3 (2.8)

demam 6 (5.3) 5 (4.6)

Jumlah AED latar belakang/penyerta, n (%)

1 19 (16.8) 12 (11.0)

2 53 (46.9) 52 (47.7)

3 41 (36.3) 45 (41,3)

AED latar belakang/bersamaan (≥10% pasien), n (%)

Levetiracetam 51 (45.1) 53 (48,6)

Lamotrigin 41 (36.3) 34 (31.2)

Karbamazepin 38 (33.6) 43 (39.4)

Lakosamida 27 (23.9) 21 (19.3)

Topiramat 25 (22.1) 21 (19.3)

Okskarbazepin 24 (21.2) 26 (23.9)

Clobazam 22 (19,5) 16 (14.7)

Natrium valproat 17 (15.0) 20 (18.3)

Asam valproat 13 (11,5) 11 (10.1)

Singkatan: AED = obat antiepilepsi.

Sebuah Satu pasien hanya mengalami kejang nonmotor fokal sadar selama awal dan diacak dan dirawat karena kesalahan. Pasien ini dihitung dalam populasi niat-untuk-mengobati dan

keselamatan.
B Frekuensi kejang awal = jumlah kejang selama periode awal (56 hari sebelum hari studi 1) dibagi dengan jumlah hari dalam interval dikalikan 28.
C Pasien dapat dilaporkan dalam kategori >1.

Neurology.org/N Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020 e2315

 Gambar 2 Pengurangan persen rata-rata dalam frekuensi kejang dari awal dan ≥50% tingkat responden (populasi ITT)
populasi (figambar 4B). Di antara pasien yang diobati dengan
cenobamate pada populasi yang lebih lengkap, 27,5% (28 dari 102)
mencapai pengurangan kejang 100% selama fase pemeliharaan 6
minggu (analisis post hoc).
Dalam penilaian pasien yang menyelesaikan penelitian, persentase
perubahan rata-rata dalam frekuensi kejang menurun selama fi4
minggu pertama titrasi sebesar 40,6% dari awal dibandingkan
dengan 14,3% untuk plasebo (p = 0,001) (figambar 5). tandafi
pengurangan yang lebih besar dari baseline terjadi pada setiap
interval 4 minggu berikutnya untuk cenobamate vs plasebo.
e2316 Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020
(A) Persentase pengurangan rata-rata dalam frekuensi
kejang dinormalisasi menjadi tingkat 28 hari. (B) Tingkat
responden selama periode double-blind. Responden
didefinisikan sebagai≥50 pengurangan frekuensi kejang.
ITT = niat untuk mengobati.
Keamanan
Selama periode pengobatan 12 minggu, TEAEs dilaporkan pada 86
dari 113 pasien yang diobati dengan cenobamate (76,1%) dan 69
dari 109 pasien yang diobati dengan plasebo (63,3%). TEAEs
dilaporkan setidaknya 5% dari pasien di kedua kelompok
pengobatan ditunjukkan pada tabel 2; semua kecuali kecemasan
dan sakit kepala terjadi lebih sering pada kelompok cenobamate.
Yang paling sering (>10%) dilaporkan TEAEs untuk cenobamate
adalah mengantuk (22,1%), pusing (22,1%), sakit kepala (12,4%),
mual (11,5%), dan kelelahan (10,6%). Untuk plasebo, mereka pusing
(16,5%), sakit kepala (12,8%), dan mengantuk (11,9%),
Neurology.org/N
Gambar 3 Pengurangan persen rata-rata untuk jenis kejang fokal (populasi ITT)
(Meja 2). Kebanyakan TEAEs ringan atau sedang dalam tingkat
keparahan (cenobamate: ringan atau sedang 74,3%, berat 1,8%;
plasebo: ringan atau sedang 56,9%, berat 6,4%). Satu TEAE dari ide
bunuh diri dilaporkan pada setiap kelompok perlakuan. Tanggapan
Skala Penilaian Tingkat Keparahan Bunuh Diri Columbia tidak
mengungkapkan peningkatan ide bunuh diri, intensitas, atau
perilaku dari awal dengan cenobamate. Di antara TEAEs menular,
hanya infeksi saluran kemih (8,0% cenobamate vs 1,8% plasebo)
dan nasofaringitis (6,2% cenobamate vs 0,9% plasebo) terjadi
dengan setidaknya 5-poin persentase differensi antar kelompok.
TEAE terkait pengobatan terjadi pada >5% pasien yang diobati
dengan cenobamate dengan a≥5% difference atas kelompok
plasebo termasuk mengantuk (22,1% vs 10,1%), pusing (20,4% vs
13,8%), gangguan keseimbangan (7,1% vs 0,9%), dan nistagmus
(9,7% vs 0%).
Pada kelompok cenobamate, 5 pasien mengalami 8 AE
yang menyebabkan penghentian pengobatan (takikardia,
gastroesophageal reflpenyakit ux, hipersensitivitas obat,
nistagmus, agresi, depresi, dan dispnea). Pada kelompok
plasebo, 3 pasien mengalami 8 AE yang menyebabkan
penghentian pengobatan (perubahan keadaan kesadaran,
ataksia, diskinesia, kejang grand mal, kejang parsial,
somnolen, status epileptikus, dan tremor). TEAEs serius
dilaporkan pada 2 pasien yang diobati dengan cenobamate
(n = 1 reaksi hipersensitivitas obat, n = 1 infeksi saluran
kemih) dan 4 pasien yang diobati dengan plasebo (n = 2
status epileptikus, n = 1 kejang, n = 1 rawat inap untuk
angiografi koroner dilakukan karena nyeri dada dan
kelainan EKG). Reaksi hipersensitivitas obat dengan
intensitas sedang dilaporkan pada pasien yang menerima
dosis tunggal 50 mg cenobamate dan dianggap terkait
dengan pengobatan.
Neurology.org/N
ITT = niat untuk mengobati. Frekuensi kejang dinormalisasi
menjadi tingkat 28 hari.
telinga. Pengobatan studi dihentikan; antihistamin oral dan
kortikosteroid diberikan; dan pasien pulih setelah 22 hari. Tidak ada
TEAEs dermatologis serius lainnya, termasuk kasus reaksi obat
dengan eosinofilia dan gejala sistemik atau sindrom Stevens-
Johnson, yang dilaporkan. Tidak ada kematian yang terjadi selama
masa pengobatan double-blind. Satu kematian mendadak yang
tidak dapat dijelaskan pada epilepsi terjadi pada pasien sebelum
pengacakan.
Tidak ada tren yang bermakna secara klinis dalam perubahan dari
nilai dasar rata-rata laboratorium, pemeriksaan fisik dan
neurologis, tanda-tanda vital, atau EKG.
Diskusi
Dalam studi acak multisenter ini, pengobatan dengan tambahan
cenobamate menyebabkan signifikansi statistikfitidak dapat
mengurangi frekuensi kejang fokal dengan sedikit penarikan karena AE.
Baik pengurangan persen rata-rata dalam frekuensi kejang relatif
terhadap plasebo per 28 hari (55,6% vs 21,5%, hasil utama) dan tingkat
responden relatif terhadap plasebo yang diamati dengan cenobamate
dalam penelitian ini lebih baik dibandingkan dengan tingkat yang
dipublikasikan dari studi klinis acak individu dan gabungan dari lainnya.
AED tambahan.13-28 Sebuah tandafitidak bisa positif benefit dengan
cenobamate diamati pada semua jenis kejang fokal yang dinilai, dengan
pengurangan persen rata-rata yang besar per 28 hari yang dicatat di
antara pasien dengan kejang fokal tonik-klonik bilateral (77,0% vs 33%
untuk plasebo). Pengurangan kejang tonik-klonik fokal menjadi bilateral
patut dicatat mengingat bahwa kejang tonik-klonik umum persisten
dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian mendadak yang tidak
terduga pada epilepsi.29
Pengurangan kejang dengan cenobamate diamati relatif
awal, dalam fi4 minggu pertama pengobatan selama titrasi
Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020 e2317
 Gambar 4 Tingkat responden post hoc selama fase pemeliharaan
(A) Tingkat responden selama fase pemeliharaan 6 minggu (populasi niat untuk mengobati yang menggunakan ≥1 dosis obat studi selama fase pemeliharaan n =
208). (B) Tingkat responden selama fase pemeliharaan 6 minggu (populasi yang lebih lengkap n = 201). Responden didefinisikan sebagai≥75%, 90%, atau 100% pengurangan frekuensi kejang
selama fase pemeliharaan. CI = selang kepercayaan; ATAU = rasio peluang.
fase (dosis 50-100 mg/hari), dengan median persen
pengurangan frekuensi kejang 40,6% selama waktu ini vs
14,3% untuk plasebo.
Cenobamate umumnya ditoleransi dengan baik sebagai terapi
tambahan, seperti yang ditunjukkan oleh tingkat penarikan yang
rendah (dan serupa) karena AE antara kelompok cenobamate dan
plasebo (hanya 4 pasien di setiap kelompok). Meskipun sebagian
besar pasien mentoleransi dosis target cenobamate 200 mg/hari,
sekitar sepertiga (37%) tidak mencapai dosis ini karena tidak ada
titrasi paksa. Tingkat penarikan yang lebih tinggi telah dilaporkan
dengan penelitian AED lainnya, termasuk yang menggunakan
jadwal titrasi paksa.20,30,31 penggunaan dari fltitrasi yang fleksibel
mungkin telah berkontribusi pada tingkat penghentian studi yang
relatif rendah dengan cenobamate. Ini adalah aspek penting dari
penelitian ini karena sejumlah penelitian AED telah menunjukkan
hasil yang baikFFIcacy pada dosis yang kemudian tidak ditoleransi
di klinik. Fakta bahwa pasien dalam penelitian ini tetap pada dosis
yang mereka rasa dapat ditoleransi dan beberapa drop out berarti,
kami berharap, bahwa eFFIcacy yang didemonstrasikan dapat
direkap di klinik.
e2318 Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020
Kejang yang sedang berlangsung, bahkan jarang, sedikitnya 1
dalam 5 tahun sebelumnya, telah terbukti negatifffdll pasien,32
menggarisbawahi pentingnya pelaporan tingkat kebebasan kejang
dalam studi klinis AED.33 Analisis post hoc dari tingkat respons kejang
tambahan, termasuk pengurangan kejang 100%, menggunakan data
dari fase pemeliharaan. Melaporkan respon kejang selama fase
pemeliharaan lebih akurat mencerminkanflmempengaruhi tingkat dosis
kondisi mapan pada dosis target dibandingkan dengan menggunakan
seluruh periode pengobatan, termasuk fase titrasi. Namun, ini
menghasilkan periode pemantauan yang relatif singkat (6 minggu)
selama fase pemeliharaan. Namun demikian, ada yang tinggi≥75%, ≥
90%, dan tingkat pengurangan kejang 100% dengan pengobatan
cenobamate dibandingkan dengan plasebo. Secara khusus, persentase
pasien bebas kejang (28,3%) dengan pengobatan cenobamate patut
diperhatikanfimenemukan bahwa persentase pada kelompok plasebo
adalah 8,8% dan >80% pasien dalam penelitian ini menggunakan ≥2 AED
bersamaan. Persentase serupa dari pasien bebas kejang juga dicatat
pada populasi yang lebih lengkap. Analisis yang mencakup pasien yang
menyelesaikan penelitian dan tidak mengizinkan penghentian penelitian
akibat AE dihitung sebagai bebas kejang
Neurology.org/N
Gambar 5 Pengurangan persen rata-rata dari baseline dalam frekuensi kejang per 28 hari selama interval 4 minggu berurutan
(populasi lengkap)
mungkin lebih informatif.34 Ketika pendekatan ITT pragmatis yang
disarankan sebelumnya digunakan34 yang membagi jumlah
penyempurna bebas kejang dengan populasi ITT, 24,8% pasien (28
dari 113) pada kelompok cenobamate mencapai pengurangan
kejang 100% selama fase pemeliharaan dibandingkan dengan 8,3%
(9 dari 108) pada kelompok plasebo.
Durasi pemeliharaan 6 minggu dalam studi saat ini membuatnya
berbedaFFIkultus untuk langsung membandingkan tarif di seluruh studi.
17-26 Selanjutnya, belum diketahui berapa lama pasien dalam penelitian
ini akan tetap bebas kejang atau berapa lama signifikanfikontrol kejang
tidak dapat dipertahankan karena studi label terbuka masih
berlangsung. Meskipun demikian, data iniffeh penting fipertama lihat
klinis eFFIcacy cenobamate dan dapat berfungsi sebagai titik referensi
untuk studi dan analisis di masa depan.
AED umumnya terkait dengan AE, terutama AE terkait SSP, dan
politerapi dapat meningkatkan risiko AE.35 Dalam penelitian ini,
TEAEs paling umum yang terkait dengan cenobamate adalah
terkait SSP, termasuk mengantuk dan pusing; namun,
mayoritas ringan/sedang dalam tingkat keparahan dan jarang
menyebabkan penghentian pengobatan. Tingkat AE serius
selama periode pengobatan double-blind rendah, terutama
pada kelompok cenobamate. Satu peristiwa hipersensitivitas
obat yang serius dilaporkan pada pasien yang menerima
cenobamate, yang diselesaikan dengan penghentian. Tidak ada
reaksi kulit serius lainnya yang dilaporkan selama masa
pengobatan doubleblind dalam penelitian ini. AE idiosinkratik
yang telah dilaporkan dengan AED, termasuk reaksi kulit, bisa
parah dan mengancam jiwa.36,37 Selama perkembangan klinis
awal, di antara fi953 peserta pertama terpapar cenobamate, 3
konfikasus reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik
dilaporkan.38 Sebuah studi keamanan multicenter fase 3 besar
yang sedang berlangsung sedang menyelidiki penggunaan
Neurology.org/N
* p = 0,001, **p < 0,001 vs plasebo.
cenobamate tambahan pada dosis awal yang lebih rendah (12,5 mg) dan laju
titrasi yang lebih lambat, dengan peningkatan setiap 2 minggu (25, 50,
100, 150, dan 200 mg) (clinicaltrials.gov NCT02535091).
Sementara mekanisme kerja cenobamate yang tepat tidak sepenuhnya
diketahui, penilaian telah mengkarakterisasi cenobamate sebagai
modulator saluran ion natrium berpintu tegangan dan arus GABA.6,7
Secara khusus, telah terbukti mengurangi pengulangan neuronal fi
cincin dengan meningkatkan inaktivasi cepat dan lambat saluran
natrium dan dengan menghambat komponen persisten dari arus
natrium. Penyelidikan lebih lanjut diperlukan untuk menentukan
bagaimana kombinasi mekanisme aksi yang berpotensi unik dapat
memainkan peran dalam efek klinisFFIproksi tolerabilitas yang baik dan
dapat dikelolafile dari cenobamate meskipun penggunaan berbagai AED
bersamaan, termasuk penghambat saluran natrium lainnya. Dalam
penelitian ini, persentase TEAEs yang agak lebih tinggi terjadi di antara
pasien yang diobati dengan cenobamate yang memakai penghambat
saluran natrium dibandingkan dengan mereka yang tidak memakainya.
Di antara mereka yang memakai penghambat saluran natrium, TEAE
terjadi pada 79,1% (68 dari 86) pasien yang diobati dengan cenobamate
(relatif terhadap 62,5% [55 dari 88] untuk plasebo); di antara mereka
yang tidak menggunakan penghambat saluran natrium, TEAE terjadi
pada 74,1% (20 dari 27) pasien yang diobati dengan cenobamate (relatif
terhadap 71,4% [15 dari 21] untuk plasebo). Mengingat jumlah pasien
kecil dan tidak seimbang antar kelompok (n = 86 vs n = 27), makaFFI
kultus untuk membuat defikesimpulan awal tentang tolerabilitas dalam
hubungannya dengan penghambat saluran natrium. Data dari studi
keamanan fase 3 besar, yang memungkinkan penyesuaian dosis AED
bersamaan, harus memberikan rekomendasi untuk manajemen dunia
nyata pasien yang memakai cenobamate.
Keterbatasan penelitian termasuk durasi pengobatan yang relatif singkat (12
minggu, dengan fase pemeliharaan 6 minggu); namun, analisis pasien dalam
fase ekstensi label terbuka yang sedang berlangsung
Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020 e2319
 bantuan pengeditan medis, yang didanai oleh SK Life
Meja 2 Ringkasan TEAEs (populasi keselamatan) Science, Inc. Naskah ini disiapkan sesuai dengan
Cenobamate plasebo
Masyarakat Internasional untuk Profesional Publikasi Medis
(n = 113), n (%) (n = 109), n (%) '”Praktik Publikasi yang Baik untuk Perusahaan
Berkomunikasi Penelitian Medis yang Disponsori: GPP3.”
TEH apa saja 86 (76.1) 69 (63.3)

TEAE terkait pengobatan 67 (59.3) 50 (45,9)

Dana studi
TEH serius 2 (1.8) 4 (3.7) Studi ini didanai oleh SK Life Science, Inc.

TEAE ≥5%
Penyingkapan
Sifat tidur 25 (22.1) 13 (11.9) SS Chung adalah konsultan untuk Adamas, Eisai, SK Life
Pusing 25 (22.1) 18 (16,5)
Science, Inc, dan UCB; adalah pembicara untuk Eisai,
Greenwich Biosciences, Sunovion, dan UCB; dan menerima
Sakit kepala 14 (12,4) 14 (12.8)
dukungan hibah dari Engage, SK Life Science, Inc, dan UCB. JA
Mual 13 (11,5) 5 (4.6) French menerima dukungan gaji Universitas New York (NYU)
dari Yayasan Epilepsi dan untuk pekerjaan konsultasi dan/atau
Kelelahan 12 (10.6) 7 (6.4)
menghadiri Scientific Dewan penasihat atas nama Konsorsium
Nistagmus 11 (9.7) 0 Studi Epilepsi untuk Acadia, Adamas, Addex, Aeonian, Alexza,
Gangguan keseimbangan 9 (8.0) 1 (0,9) Anavex, Axcella, Axovant, Biogen, BioMotiv/Koutif, Blackfynn,
Bloom Science, Bridge Valley Ventures, Cavion, Cerebral
Infeksi saluran kemih 9 (8.0) 2 (1.8)
Therapeutics, Cerevel, Clinilabs , Concert Pharmaceuticals,
Saluran pernafasan atas 8 (7.1) 5 (4.6) Covance, Crossject, CuroNZ, Eisai, Empatica, Engage, Epitel, GW
infeksi
Pharma, Idorsia, Impax, Ionis, J&J Pharmaceuticals, Marinus,
Getaran 7 (6.2) 3 (2.8) MonoSol Rx, Neurelis, Novartis, Otsuka, Ovid, Pfizer, Pfizer-
Neusentis, Praxis, Redpin, Sage, Sancilio, Shire, SK Life Science,
Nasofaringitis 7 (6.2) 1 (0,9)
Inc, SpringWorks, Stoke, Sunovion, Supernus, Takeda, UCB,
Sembelit 6 (5.3) 0
Ultragenyx, Upsher-Smith, Vyera, Pengembangan Terapi Barat,
Diare 6 (5.3) 0 Xenon, Xeris, Zogenix, dan Zynerba. J. French juga telah
menerima hibah penelitian dari Biogen, Cavion, Engage,
muntah 6 (5.3) 2 (1.8)
Neurelis, Ovid, SK Life Science, Inc, UCB, dan Zogenix, serta
Kecemasan 1 (0,9) 6 (5.5) hibah dari Epilepsy Research Foundation, Epilepsy Study
Consortium, dan National Institute of Neurological Disorders
Singkatan: TEAE = efek samping pengobatan yang muncul. Efek samping yang terjadi
hingga 7 hari setelah pasien'Dosis terakhir obat studi double-blind dimasukkan sebagai dan Stroke. Dia ada di dewan redaksiNeurologi Lancet dan
TEAEs. Neurologi Hari Ini. Dia ilmiahfibersamaFFIcer untuk Yayasan
Epilepsi, di mana NYU menerima dukungan gaji. Dia telah
diantisipasi dan akan memberikan wawasan tambahan tentang menerima penggantian biaya perjalanan terkait dengan
keamanan jangka panjang dari cenobamate tambahan. Sifat penelitian, pertemuan penasihat, atau presentasi hasil di scienti
pengobatan yang tahan api dari populasi pasien, penggunaanfl fic pertemuan dari Konsorsium Studi Epilepsi, Yayasan Epilepsi,
dosis fleksibel, dan obat-obatan bersamaan menghadirkan Adamas, Axovant, Biogen, Blackfynn, CuroNZ, Eisai, Engage,
tantangan tambahan untuk interpretasi data ini tetapi juga Idorsia, Neurelis, Novartis, Otsuka, Ovid, Pfizer, Redpin, Sage,
dapat dilihat sebagai kekuatan dalam hal generalisasi hasil. SK Life Science, Inc, Sunovion, Takeda, UCB, Ultragenyx, dan
Kekuatan lain dari penelitian ini termasuk penggunaan panel Zynerba. J. Kowalski telah menerima dukungan penelitian dari
independen untukfirm diagnosis dan klasifikasi yang tepatfi SKLife Science, Inc. GL Krauss adalah konsultan/penasihat
kation epilepsi dan dimasukkannya efek klinis pentingFFI untuk Eisai, Otsuka, dan Shire dan menerima dukungan
penilaian caci. penelitian dari SK Life Science, Inc, UCB, dan Biogen. SK Lee
adalah konsultan/penasihat untuk Eisai, UCB, dan SK Life
Cenobamate tambahan menunjukkan signifikan secara statistikfiTidak Science, Inc. M. Maciejowski telah menjadi pembicara untuk
ada perbaikan dari baseline dalam persentase pengurangan frekuensi Biogen, Merck, Novartis, dan Roche dan menerima dukungan
kejang median per 28 hari dibandingkan dengan plasebo pada pasien hibah dari Roche. WE Rosenfeld adalah konsultan/penasihat
dengan kejang fokal yang tidak terkontrol. Tanda tambahanfi- untuk SK Life Science, Inc dan Eisai; telah menerima
perbaikan tidak bisa di beberapa jenis kejang fokal dan tingkat honorarium untuk berbicara dari Eisai, Greenwich Biosciences
kebebasan kejang juga ditunjukkan dengan cenobamate, dan (GW Pharmaceuticals), Sunovion, dan UCB; dan menerima
pengobatan tampaknya ditoleransi dengan baik. hibah/dukungan penelitian dari Greenwich Biosciences,
Marinus, Medtronic, Neurelis, Ovid, SK Life Science, Inc,
Pengakuan Takeda, UCB, dan Upsher-Smith. BAPAKfizer, SK Life Science,
Penulis berterima kasih kepada Don Fallon, ELS, dari MedVal Scienti Inc, Takeda, UCB,
fic Layanan Informasi, LLC (Princeton, NJ) untuk menyediakan

e2320 Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020 Neurology.org/N

dan Xenon. S. Mizne adalah karyawan MedVal Scientific Layanan
Informasi, yang dikontrak oleh SK Life Science, Inc untuk layanan Lampiran (lanjutan)
penulisan medis. M. Kamin adalah karyawan SK Life Science, Inc.
Nama Lokasi Kontribusi
Kunjungi Neurology.org/N untuk pengungkapan penuh.
Marc Kamin, SK Life Science, Inc, Dirancang dan
MD Paramus, NJ studi konseptual;
Sejarah publikasi menganalisis dan menafsirkan data;

Diterima oleh Neurologi 15 Mei 2019. Diterima di fibentuk akhir membantu mengembangkan naskah
dan direvisi and
25 November 2019.
manuskrip untuk konten
intelektual

Lampiran Pengarang
Nama Lokasi Kontribusi
Steve S. Spanduk—Universitas Peran utama dalam akuisisi
Chung, MD Pusat Medis, Universitas data; menafsirkan data;
Arizona, Phoenix membantu mengembangkan
naskah dan naskah yang
direvisi untuk konten intelektual
Jaqueline A. NYU Komprehensif Peran utama dalam akuisisi
Prancis, MD Pusat Epilepsi, New York data; menafsirkan data;
membantu mengembangkan
naskah dan naskah yang
direvisi untuk konten intelektual
Jacek NZOZ Vito-Med, Gliwice, Dirancang dan
Kowalski, MD Polandia studi konseptual;
menganalisis dan menafsirkan data;
membantu mengembangkan naskah
dan direvisi and
manuskrip untuk konten
intelektual
Gregorius L. Fakultas Kedokteran Peran utama dalam akuisisi
Krauss, MD Universitas Johns Hopkins, data; menafsirkan data;
Baltimore, MD membantu mengembangkan
naskah dan naskah yang
direvisi untuk konten intelektual
Sang Kun Komprehensif Dewasa Peran utama dalam akuisisi
Lee, MD Pusat Epilepsi, Seoul data; menafsirkan data;
Universitas Nasional membantu mengembangkan
Rumah Sakit, Republik naskah dan direvisi
Korea manuskrip untuk konten
intelektual
Maciej Penelitian Klinis yang Peran utama dalam akuisisi
Maciejowski, Didiagnosis NZOZ, Katowice, data; menafsirkan data;
MD, PhD Polandia membantu mengembangkan
naskah dan direvisi
manuskrip untuk konten
intelektual
William E. Epilepsi Komprehensif Peran utama dalam akuisisi
Rosenfeld, Pusat Perawatan untuk Anak- data; menafsirkan data;
MD anak dan Dewasa, St. Louis, MO membantu mengembangkan
naskah dan direvisi
manuskrip untuk konten
intelektual
Michael R. Thomas Jefferson Peran utama dalam akuisisi
Sperling, MD Universitas, Philadelphia, PA data; menafsirkan data;
membantu mengembangkan
naskah dan direvisi
manuskrip untuk konten
intelektual
Sarah Mizne, MedVal Ilmiah Menulis draf naskah awal
FarmasiD Layanan Informasi, berdasarkan masukan dari
Princeton, NJ penulis lain dan merevisi naskah
untuk konten intelektual di
bawah bimbingan mereka;
menyusun dan merevisi
tanggapan terhadap pengulas
dengan bimbingan penulis lain
Referensi
1. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, Kwan P. Hasil pengobatan pada pasien dengan epilepsi
yang baru didiagnosis diobati dengan obat antiepilepsi mapan dan baru: studi kohort
longitudinal 30 tahun. JAMA Neurol 2018;75:279-286.
2. Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, Norrie JD, Kwan P. Pola respons pengobatan pada
epilepsi yang baru didiagnosis. Neurologi 2012;78:1548-1554. Kwan P, Brodie MJ.
3. Identifikasi awalfikation epilepsi refrakter. N Engl J Med 2000; 342:314-319.
4. Tian N, Boring M, Kobau R, Zack MM, Croft JB. Epilepsi aktif dan kontrol kejang pada orang
dewasa—Amerika Serikat, 2013 dan 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67: 437-442.
5. Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White HS. Laporan kemajuan
obat antiepilepsi baru: ringkasan Konferensi Eilat Kesebelas (EILAT XI). Epilepsi Res
2013;103:2-30.
6. Nakamura M, Cho JH, Shin HS, Jang IS. Effefek cenobamate (YKP3089), obat anti-epilepsi yang
baru dikembangkan, pada saluran natrium berpintu tegangan di neuron CA3 hipokampus
tikus. Eur J Pharmacol 2019;855:175-182. Sharma R, Lagu WS, Nakamura M, dkk. Effefek
7. cenobamate pada modulasi reseptor GABA-A. Dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan
American Epilepsy Society; 30 November-4 Desember 2018; New Orleans, LA Abstrak 3.306.
8. Kasteleijn-Nolst Trenité D, DiVentura BD, Pollard JR, Krauss GL, Mizne S, French JA.
Penekanan respon fotoparoksismal pada epilepsi fotosensitif dengan cenobamate
(YKP3089). Neurologi 2019;93:e559-e567. skemaffer IE, Berkovic S, Capovilla G, dkk.
9. klasifikasi ILAEfikation epilepsi: kertas posisi Komisi ILAE untuk Klasifikasifikation dan
Terminologi. Epilepsi 2017;58:512-521.
10. Fisher RS, Cross JH, French JA, dkk. klasifikasi operasionalfikation jenis kejang oleh
Liga Internasional Melawan Epilepsi: kertas posisi Komisi ILAE untuk Klasifikasifi
kation dan Terminologi. Epilepsi 2017;58:522-530. Vernillet L, Kamin M. Drug-interaksi
11. obat antara cenobamate dan obat antiepilepsi lainnya: hasil dari studi fase I dengan
carbamazepine, fenobarbital, fenitoin, dan natrium divalproex. Clin Pharmacol Ada
2018;103(suppl S1):S91. Abstrak.
12. Greene S, Kwak C, KaminM, Vernillet L. The effect dari cenobamate pada farmakokinetik dosis
tunggal dari beberapa probe sitokrom P450 menggunakan pendekatan koktail pada subyek
sehat. Clin Pharmacol Ada 2019;105(suppl 1):S97. Abstrak.
13. Gil-Nagel A, Zaccara G, Baldinetti F, Leon T. Pengobatan tambahan dengan pregabalin untuk
kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi: analisis data gabungan dari empat uji coba
terkontrol plasebo acak. Kejang 2009;18:184-192.
14. Peeters K, Adriaenssen I, Wapenaar R, Neto W, Pledger G. Analisis gabungan
topiramate tambahan pada epilepsi parsial refrakter. Acta Neurol Scand 2003;108: 9-
15.
15. Steinhoff BJ, Ben-Menachem E, Ryvlin P, dkk. EFFIkeamanan dan keamanan
perampanel tambahan untuk pengobatan kejang parsial refrakter: analisis gabungan
dari tiga studi fase III. Epilepsi 2013;54:1481-1489. Ben-Menachem E, Mameniskiene
16. R, Quarato PP, dkk. EFFIkeamanan dan keamanan brivaracetam untuk kejang onset
parsial dalam 3 studi klinis gabungan. Neurologi 2016;87: 314-323.
17. Costa J, Fareleira F, Ascencao R, Borges M, Sampaio C, Vaz-Carneiro A. Perbandingan
klinis obat antiepilepsi baru pada epilepsi parsial refrakter: tinjauan sistematis dan
meta-analisis. Epilepsi 2011;52:1280-1291.
18. Krauss GL, Serratosa JM, Villanueva V, dkk. Studi acak fase III 306: perampanel
tambahan untuk kejang onset parsial refrakter. Neurologi 2012;78: 1408-1415.
19. French JA, Krauss GL, Biton V, dkk. Perampanel tambahan untuk kejang onset parsial
refrakter: studi fase III acak 304. Neurologi 2012; 79:589-596. French JA, Krauss GL,
20. Steinhoff BJ, dkk. Evaluasi perampanel tambahan pada pasien dengan kejang onset
parsial refrakter: hasil studi acak fase III global 305. Epilepsia 2013; 54:117-125.
21. Ryvlin P, Werhahn KJ, Blaszczyk B, Johnson ME, Lu S. Tambahan brivaracetam pada orang
dewasa dengan epilepsi fokal yang tidak terkontrol: hasil dari percobaan double-blind, acak,
terkontrol plasebo. Epilepsi 2014;55:47-56.
22. Biton V, Berkovic SF, Abou-Khalil B, Sperling MR, Johnson ME, Lu S. Brivaracetam sebagai
pengobatan tambahan untuk epilepsi parsial yang tidak terkontrol pada orang dewasa: uji
coba fase III acak, double-blind, terkontrol plasebo. Epilepsi 2014;55:57-66.
23. Klein P, Schiemann J, Sperling MR, dkk. Sebuah acak, double-blind, plasebo-kontrol,
multicenter, studi kelompok paralel untuk mengevaluasi eFFIkeamanan dan keselamatan

Neurology.org/N Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020 e2321

 brivaracetam tambahan pada pasien dewasa dengan kejang parsial tidak terkontrol.
Epilepsi 2015;56:1890-1898.
24. Biton V, Rogin JB, Krauss G, dkk. eslicarbazepine acetate ajuvan: analisis gabungan
dari tiga percobaan fase III. Perilaku Epilepsi 2017;72:127-134.
25. Chung SS, Fakhoury TA, Hogan RE, dkk. USL255 sekali sehari sebagai pengobatan
tambahan dari kejang onset parsial: studi fase III secara acak. Epilepsi 2014;55: 1077-
1087.
26. French JA, Baroldi P, Brittain ST, Johnson JK. EFFIkeamanan dan keamanan oxcarbazepine
extended-release (Oxtellar XR™) sebagai terapi tambahan pada pasien dengan kejang onset
parsial refrakter: uji coba terkontrol secara acak. Acta Neurol Scand 2014;129: 143-153.
27. Sperling MR, Abou-Khalil B, Harvey J, dkk. Eslicarbazepine acetate sebagai terapi
tambahan pada pasien dengan kejang onset parsial yang tidak terkontrol: hasil dari
uji coba fase III, double-blind, acak, terkontrol plasebo. Epilepsi 2015;56:244-253.
28. Chung S, Ben-Menachem E, Sperling MR, dkk. Memeriksa kegunaan klinis
lacosamide: analisis gabungan dari tiga uji klinis fase II/III. Obat SSP 2010; 24: 1041 10
-1054.
29. Hesdorffer DC, Tomson T, Benn E, dkk. Analisis gabungan faktor risiko SUDEP.
Epilepsi 2011;52:1150-1159.
30. French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF, dkk. Acak, double-blind, uji coba terkontrol
plasebo dari ezogabine (retigabine) pada epilepsi parsial. Neurologi 2011;76: 1555-
1563.
e2322 Neurologi | Jilid 94, Nomor 22 | 2 Juni 2020
31. Chung S, Sperling MR, Biton V, dkk. Lacosamide sebagai terapi tambahan untuk
kejang parsial: uji coba terkontrol secara acak. Epilepsi 2010;51:958-967. Josephson
32. CB, Patten SB, Bulloch A, dkk. Dampak kejang pada hasil epilepsi: survei nasional
berbasis komunitas. Epilepsi 2017;58:764-771.
33. Leppik I, De Rue K, Edrich P, Perucca E. Pengukuran kebebasan kejang dalam studi
terapi tambahan pada epilepsi parsial refrakter: pengalaman levetiracetam.
Gangguan Epilepsi 2006;8:118-130.
34. Gazzola DM, Balcer LJ, French JA. Hasil bebas kejang dalam uji coba tambahan acak
dari obat antiepilepsi baru. Epilepsi 2007;48:1303-1307.
35. Carpay JA, Aldenkamp AP, van Donselaar CA. Keluhan yang terkait dengan
penggunaan obat antiepilepsi: hasil dari studi berbasis komunitas. Kejang 2005; 14:
198-206.
36. Zaccara G, Franciotta D, Perucca E. Reaksi merugikan yang idiosinkratik terhadap obat
antiepilepsi. Epilepsi 2007;48:1223-1244.
37. Borrelli EP, Lee EY, Descoteaux AM, Kogut SJ, Caffrey AR. Sindrom Stevens-Johnson
dan nekrolisis epidermal toksik dengan obat antiepilepsi: analisis Sistem Pelaporan
Kejadian Buruk Food and Drug Administration AS. Epilepsi 2018;59: 2318-2324.
38. Sperling M, Klein P, Kamin M. Keamanan cenobamate (YKP3089) sebagai pengobatan
tambahan untuk kejang parsial yang tidak terkontrol dalam besar, multicenter, open-label
studi [abstrak]. Dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan American Epilepsy Society; 30
November-4 Desember 2018; New Orleans, LA Abstrak 1.303.
Neurology.org/N