Comparison of Phenytoin,

Valproate and Levetiracetam in

Pediatric Convulsive Status
Epilepticus
A Randomized Double-blind Controlled Clinical
Trial
 ABSTRAK
OBJEKTIF : Untuk membandingkan efefktifitas dari phenytoin, valproate, dan levetiracetam
DESAIN : Randomized double-blind controlled clinical trial
SETTING : Pediatric critical care division in a tertiary care institute from June 2016 to December 2018
PARTISIPAN : 110 anak berusia 3 bulan hingga 12 tahun dengan convulsive status epilepticus
INTERVENSI : Pasien yang tidak mendapatkan efek dari 0.1 mg/kg lorazepam iv akan diberikan secara acak 20 mg/kg
phenytoin, valproate, atau levetiracetam dalam jangka waktu 20 menit. Pasien dengan non-convulsive status
epilepticus, mengalami perdarahan belakang ini, platelet count kurang dari 50.000, cedera kepala atau neurosurgery
dalam jangka waktu 1 bulan lalu, suspek atau adanya neurometabolic, mitochrondrial disorders, structural malformations,
alergi terhadap salah satu obat diatas, dan yang sudah menggunakan atau menerima salah satu obat diatas untuk
episode saat ini, akan dieksklusikan
UKURAN HASIL : Hasil yang diukur yang paling utama adalah proporsi pasien yang mencapai kontrol dari convulsive
status epilepticus dalam jangka waktu 15 menit setelah diberikan obat studi. Hasil sekunder yang diukur adalah jangka
waktu kontrol dari kejang, tingkat efek samping, persyaratan obat tambahan untuk mengontrol kejang, jangka waktu
ventilasi, hari keperawatan di RS, dan functional status setelah 3 bulan. (Glasglow Outcome Scale)
 ABSTRAK
RESULTS : studi diberhentikan setelah diketahuinya jika dilanjutkan maka analisis data akan memberikan hasil yang
sama. Analisis data primer menunjukan bahwa tidak terdapat perbedaan antara phenytoin (31/35, 89%), valproate
(29/35, 83%), dan levetiracetam (30/32, 94%) p=0.38. Pada data sekunder juga menunjukan bahwa tidak
ditemukannya perbedaan. Salah satu pasien yang termasuk dalam phenytoin group mengalami fluid-responsive shock, dan
salah satu pasien yang termasuk dalam valproate group meninggal karena encephalopathy dan refractory shock.
CONCLUSIONS : Phenytoin, valproate, dan levetiracetam ditemukan sama-sama efektif untuk mengkontrol pediatric
convulsive status epilepticus
KEYWORDS : anti-epileptic drugs, management, outcome seizure.
 01.
Pendahuluan
Convulsive status epilepticus (CSE)
Convulsive status epilepticus

Countinuous seizure activity without

regaining consciousness, lasting more than
five minutes
 Pendahuluan
● Convulsive status epilepticus (CSE) adalah salah satu
● Benzodiazepam first choice for CSE
● IV phenytoin/fosphenytoin – (most used antiepileptic drug)
● Other options valproate, levetiracetam, dan phenobarbital
● Main point  membandingkan efektifitas phenytoin, valproate, dan levetiracetam dalam pediatric convulsive
status epilepticus
● Hipothesis: levetiracetam mempunyai control yang lebih baik dibandingkan phenytoin dan valproate dalam
pediatric convulsive status epilepticus
 02.
Methods
 Methods
● Randomized, double blinded-controlled clinical trial di divisi pediatric critical care dalam tertiary-care academic
institution dalam jangka waktu Juni, 2016 sampai Desember, 2018
● Populasi yang diambil adalah anak berumur 3 bulan sampai 12 tahun dengan convulsive status epilepticus (clonic,
tonic, tonic-clonic, myoclonic, focal, atau generalized)
● Kriteria Eksklusi:
○ Non-convulsive status epilepticus
○ mengalami perdarahan belakang ini
○ platelet count kurang dari 50.000
○ cedera kepala atau neurosurgery dalam jangka waktu 1 bulan lalu
○ suspek atau adanya neurometabolic
○ mitochrondrial disorders
○ structural malformations
○ alergi terhadap salah satu obat diatas
○ menggunakan atau menerima salah satu obat diatas untuk episode saat ini
 Methods
● Block randomization
● Variable block sizes 3, 6, dan 9
● Seseorang yang tidak terlibat dalam studi random number allocation
● SNOSE
● Nursing personnel diberikan instruksi untuk menyiapkan salah satu obat (phenytoin, valproate,
dan levetiracetam dengan konsentrasi 5mg,mL dalam 0.9% normal saline dilution dalam spuit.
○ Injection phenytoin sodium (Ciroton, 2 mL per 100 mg, Ciron Pharmaceuticals, India),
○ injection sodium valproate (Valprol, 5 mL per 500 mg, Intas Pharmaceuticals, India)
○ injection levetiracetam (Levesam, 5 mL per 500 mg,Abbot Ind Ltd, India)
● Semua dalam studi (termasuk dokter, perawat, pasien, investigators and research personnel)
tidak mengetahui tugas untuk pengobatan sampai kontrol kejang
● Setelah sudah diberikan salah satu obat, pengobatan yang digunakan pada setiap pasien akan diberi
tahu kepada tim yang merawat untuk melanjutkan terapi
 Methods
● pasien yang menjadi sampel dalam studi akan distabilkan airway, breathing, dan
circulationnya dan akan digunakan lorazepam IV 0.1 mg/kg pada pediatric emergency
room.
● Pasien yang tidak mendapatkan respon pada lorazepam IV akan mendapatkan study
drugs dalam dosis 20 mg/kg selama 20 menit dalam bentuk IV
● Jika convulsi tidak terkontrol dengan study drugs, maka diberikan obat antiepileptic
tambahan
● Pasien akan dipindahkan kedalam PICU untuk manajemen lebih lanjut
● Pasien akan di follow up dalam 3 bulan pertama setelah keluar
● Status fungsional akan dinilai mengginakan Glasglow outcome scale score
 Methods
Primary outcome
who achieved control of convulsive status epilepticus at the
● Proporsi pasien yang mendapatkan control dari convulsive status epilepticus setelah
selesai mendapatkan study drugs secara komplit dalam waktu setelah 15 menit
Secondary outcomes
● Berapa menit untuk control kejang setelah diberikan study drugs
● Proporsi pasien yang memerlukan obat antiepileptic yang lebih untuk menghentikan
kejang
● Tingkat efek samping
● Lama waktu di ventilasi (jika diperlukan ventilasi)
● Lama waktu di RS (termasuk dalam PICU)
● Mortalitas di RS
● Status fungsional dalam 3 bulan setelah post discharge menggunakan GOS
 Methods
● Analisis data menggunakan Kolmogorov-Smirnov Z test
● Menggunakan ANOVA jika data normally distributed
● Menggunakan Kruskal-wallis jika tidak
● Menggunakan Chi-aquare test untuk analisis proporsi
● Menggunakan P value (jika value <0.05 maka data
signifikan)
● Menggunakan SPSS versi 20.0 dan Epi Info 7 untuk
analisis data
Results
Results
 Discussion
● Ditemuikan phenytoin, valproate, dan levetiracetam adalah obat yang aman dan
equally efficacious dalam manajemen pediatric status epilepticus
● Pada beberapa study yang membedakan obat obat tersebut ditemukan juga efek yang
sama pada orang dewasa maupun pada anak dengan generalized status epilepticus.
● Control pada status epilepticus refractory juga mempunyai efek yang sama saat
membedakan phenytoin dan levetiracetam
● Isguder, dkk melaporkan bahwa control status epilepticus pada pasien pediatric
dengan menggunakan valproate dan levetiracetam adalah 71.8%
● Tingkat yang lebih rendah dari control dari studi diatas kemungkinan disebabkan oleh
durasi rata-rata yang digunakan dimana studi diatas memakai 75 menit dibandingkan
dengan studi ini memakai 10 menit.
 Discussion
● Terdapat satu meta analisis dalam pediatric status epilepticus menemukan bahwa
valproate mempunyai efficacy yang lebih tinggi (75.7%) dibandingkan levetiracetam
(68.5%) dan phenytoin (50.2%) setelah diadministrasikan benzodiazepam
● Meta analisis lain dengan menganalisis 5 randomized studies (salah satu nya pediatric
study (valproate vs. phenytoin) dengan kurangnya informasi jika ada atau tidaknya
allocation concealment mendapatkan hasil bahwa tidak terdapat adanya perbedaan
dalam control kejang
● Namun pada studi ini ditemukan persentase untuk control kejang yang lebih tinggi
dibandingkan studi-studi lain (kemungkinan dikarenakan shorter duration of seizures)
 Discussion
● Ditemukan juga pada studi ini bahwa pasien pasien dalam grup phenytoin yang
dipindahkan ke PICU mempunyai proporsi yang lebih tinggi secara signifikan
● Hal ini kemungkinan dikarenakan adanya underlying illness yang ditambah efek
samping obat pada fungsi neurologis
● Ditemukan juga valproate mempunyai risiko lebih rendah untuk mendapatkan
gangguan cardiorespiratory dan kurangnya sedative effects.
● Pada studi ini ditemukan bahwa mean time taken to control kejang adalah hanya 3
menit, dibandingkan pada EcLiPSE study (45-35 menit) dan ConSEPT study (5 menit)
● Umur dan underlying etiologies mempunyai dampak yang berbeda pada neurological
prognosis (walaupun seizure typenya sama)
● Pada studi ini faktor-factor yang mempengaruhi prognosis tidak di analisa.
 Discussion
● Strength pada studi ini adalah analisis hasil GOS dalam waktu 3 bulan post discharge dimana
pada 6 studi dengan obat yang menggunakan valproate dan levetiracetam yang open-labelled
terdapat no follow up
● Namun studi ini tidak menganalisis kesadaran postictal, efek samping obat jangka panjang, dan
penilaian perilaku.
 Conclusion
● In conclusion, our study shows that phenytoin, valproate, and
levetiracetam are equally effective in controlling seizure in the
management of pediatric convulsive status epilepticus with a similar
neurological outcome at three-month follow-up.
 PICO
● P :Populasi yang diambil adalah anak berumur 3 bulan sampai 12 tahun dengan convulsive status epilepticus
(clonic, tonic, tonic-clonic, myoclonic, focal, atau generalized) di divisi pediatric critical care dalam tertiary-care
academic institution dalam jangka waktu Juni, 2016 sampai Desember, 2018.
● I: Patients not responding to 0.1 mg/kg intravenous lorazepam were randomly assigned (1:1:1) to receive 20 mg/kg
of phenytoin (n=35) or valproate (n=35) or levetiracetam (n=32) over 20 minutes. Patients with nonconvulsive
status epilepticus, recent hemorrhage, platelet count less than 50,000 or International normalized ratio (INR) more
than 2, head injury or neurosurgery in the past one-month, liver or kidney disease, suspected or known
neurometabolic or mitochondrial disorders or structural malformations, and allergy to study drugs; and those who
were already on any one of the study drugs for more than one month or had received one of the study drugs for
current episode, were excluded.
● C: comparing efficacy of phenytoin, valproate, and levetiracetam in controlling of pediatric convulsive status
epilepticus
● O: outcome in phenytoin (31/35, 89%), valproate (29/35, 83%), and levetiracetam (30/32, 94%) (P=0.38) groups.
There were no differences between the groups for secondary outcomes. One patient in the phenytoin group had a
fluid-responsive shock, and one patient in the valproate group died due to encephalopathy and refractory shock..
 Clinical Appraisal

● Studi ini menggunakan design randomized, double blinded-controlled clinical trial di divisi pediatric critical care
dalam tertiary-care academic institution dalam jangka waktu Juni, 2016 sampai Desember, 2018
 Clinical Appraisal

● Populasi yang diambil adalah anak berumur 3 bulan sampai 12 tahun dengan convulsive status epilepticus (clonic,
tonic, tonic-clonic, myoclonic, focal, atau generalized)
 Clinical Appraisal

● Slide 11
 Clinical Appraisal

● Slide 14 dan 16
 Clinical Appraisal

● Slide 10