STIMULASI NERUS VAGUS SEBAGAI TERAPI EPILEPSI RESISTEN :

15 TAHUN PERCOBAAN PADA INSTITUSI TUNGGAL

Abstrak
Obyektif : Epilepsi resisten terapi (ERT) muncul pada 20-30% dari pasien. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk menilai efikasi dan keamanan stimulasi nervus vagus (SNV) pada
pasien yang masuk kelompok tersebut yaitu dewasa dan anak-anak dan beberapa pasien non
indikasi.
Metode : Ini adalah review retrospektif dari 59 pasien yang terpasang 60 alat SNV pada
institusi tunggal selama periode 15 tahun. Pasien telah dievaluasi oleh Komite Epilepsi
Multidisiplin dan pemeriksaan pre operasi telah dilakukan.Pemeriksaan termasuk kelompok
yang tidak di setujui oleh FDA seprti anak-anak dibawah 12 tahun, wanita hamil dan SNV
pada sisi kanan.Melakukan prosedur pada klinik rawat jalan baru-baru ini dilakukan untuk
meminimalisasi perawatan di rumah sakit.
Hasil : Terdapat 42 orang dewasa dan 17 anak-anak (14 dibawah 12 tahun) dengan rata-rata
usia saat implantasi adalah 26 tahun. Durasi terapi NVS adalah 6 bulan sampai 9 tahun. Dari
keseluruhan penelitian, rata-rata presentase berkurangnya kejang adalah 31,37%. Dua puluh
pasien (34,48%) dianggap sebagai responders (berkurangnya kejang >50%), 7 pasien
(12,06%) mengalami pengurangan kejang sebanyak >75% dan 2 pasien mengalami
pengurangan kejang >90% (3,4%). Pasien yang mendapat terapi NVS pada sisi kanan
mencapai angka reduksi kejang yang sama dan pasien yang hamil dapat mengurangi dosis
OAE tanpa komplikasi. Efek samping ringan dan tidak terdapat cedera permanen pada
saraf.Satu pasien meninggal selama follow-up dikarenakan kondisi psikiatrik sebelumnya.
Kesimpulan : NVS adalah terapi paliatif yang aman dan efektif untuk pasien epilepsi yang
resisten terhadap pengobatan. Terdapat peningkatan jumlah indikasi dan penelitian lebih
lanjut yang akan nenambah jumlah pasien yang akan mendapat manfaat dari NVS. Tim
multidisplin adalah sangat penting untuk evaluasi preoperasi secaa komplit dan seleksi yang
optimal terhadap kandidat dari terapi ini.

1. Pendahuluan
Sekitar 50 juta orang di seluruh dunia menderita epilepsy dan merupakan kelainan neurologis
kedua pada insidensi dan prevalensi setelah penyakit cerebrovaskuler.Epilepsi mempunyai
dampak sosial dan psikologis pada pasien dan keluarganya. Morbiditas yang tinggi dan
mortalitas yang rendah menciptakan cost yang tinggi disbanding penyakit lainnya.
Kebanyakan pasien dapat terkontrol dengan OAE, tetapi epilepsi yang resiten terhadap terapi
muncul pada 20-30% pasien dan hanya 20-40% yang memenuhi kriteria untuk terapi
pembedahan.Stimulasi nervus vagus (SNV) adalah prosedur neurostimulasi yang banyak
digunakan dan diteliti dan merupakan terapi alternatif pada pasien yang resisten terhadap
OAE. SNV telah di setujui oleh FDA (U.S. Food and Drug Administration) pada 1997 dan

EMA (European Medicines Agency) pada 1994 sebagai terapi intractable parsial epilepsy
pada dewasa dan anak-anak diatas 12 tahun. Terapi SNV telah meningkat dan banyak
dilaporkan kondisi yang bukan merupakan indikasi sejak SNV disetujui, termasuk stimulasi
nervus vagus pada sisi kanan pada kasus yang sulit.Teknik pembedahan yang mudah dengan
morbiditas yang rendah dan dapat dilakukan di klinik rawat jalan.Pada penelitian ini, kami
melaporkan serial pasien yang mendapat terapi SNV pada institusi kami sejak 1998.
2. Material dan Metode
Penelitian ini adalah observasional retrospektif pada semua pasien (dewasa dan anak-anak)
yang mendapatkan terapi SNV pada Cruces University Hospital pada periode April 1998
sampai Juni 2013. Data yang didapatkan termasuk data demografis, riwayat medis dan
pembedahan, etiologi, pemeriksaan fisik dan neurologi, karakteristik epilepsy dan waktu
implantasi, frekuensi kejang (didapat dari catatan yang disimpan oleh pasien atau yang
merawat) dan terapi farmakologis lainnya.
Setiap pasien menjalani evaluasi preoperasi oleh komite epilepsy multidisiplin yang termasuk
riwayat klinis, pemeriksaan fisik dan neurologi, evaluasi psikologis dan psikiatri, video/EEG
monitoring, MRI dan pada beberapa kasus MRI fungsional dan PET. Kriteria seleksi untuk
implantasi SNV mencakup : 1. Multifocal atau kejang difus yang tidak memungkinkan untuk
operasi, 2. Rekuren atau kejang persisten setelah prosedur operasi intracranial yang bukan
merupakan kandidat untuk operasi kembali, 3. Pasien atau keluarga yang lebih memilih untuk
terapi konservatif.
2.1. Teknik pembedahan dan follow up
Prosedur pembedahan untuk implantasi alat NVS sudah sering dilaporkan.Pembedahan
dilakukan dalam posisi supine, leher diposisikan ekstensi ringan dan dengan menggunakan
anestesi umum dan terpasang endotracheal tube.Dilakukan dua buah insisi kecil sepanjang 4
cm pada sisi kiri.Irisan pertama pada lipatan kulit horizontal di permukaan anterolateral leher
dan yang kedua di bagian dada di bawah tulang clavicula kiri.Pada dua pasien dilakukan
insisi pada daerah subaksiler untuk alasan kosmetik.Setelah insisi pada leher, dilanjutkan
insisi platysma dan diseksi muskulus dan pembukaan fasia cervical untuk mengekspos nervus
vagus kiri yang terletak diantara arteri carotis komunis dan vena jugularis interna.Dengan
mikroskop, elektroda diletakkan melingkar dari nervus vagus dengan bantuan forceps.PAda
bagian dada diletakkan pulse generator yang tersambung pada elektroda yang terpasang pada
nervus vagus tersebut.Sistem tersebut diuji melalui telemetri dengan impuls 1mA untuk
mendapatkan impedansi yang sesuai.Setelah itu insisi ditutup dan dilakukan balut pada luka
operasi.Pasien biasanya dirawat selama satu hari, tetapi akhir-akhir ini kami mulai melakukan
prosedur tersebut pada klinik rawat jalan tanpa komplikasi.
Satu pasien dilakukan implantasi pada sisi kanan dikarenakan selama follow up, telemetri
menunjukkna impedansi yang tinggi pada sistem dan fibrosis disekitar nervus vagus kiri
didapatkan pada pembedahan ulang. Dilakukan observasi jantung 24 jam mengunakan holter
monitor dan echocardiography dan alat SNV baru diletakkan di sisi kanan menggunakan
teknik pembedahan yang sama. Alat tersebut baru diaktifkan pada 24 jam setelah operasi dan

tidak didapatkan kejadian kardiorespirasi kemudian pasien diperbolehkan pulang dan control
rutin di poliklinik.
Follow up dilakukan oleh epileptologis dan neuropediatrician pada pasien anak-anak. SNV
diaktifkan sekitar 2 minggu setelah implantasi.Kontrol kejang diaporkan sebagai angka
responder (% dari pasien yang kejangnya berkurang >50%) dan atau persentase berkurangnya
kejang.Frekuensi kejang, penggunaan magnet dan efek samping didapatkan dari catatan yang
disimpan pasien dan informasi yang didapat dari keluarga.Oleh karena itu, pencatatan data
secara sistematis dan assessmen kuantitatif dari berkuranganya kejang sering sulit dan
mempunyai angka kesalahan yang besar.Bagi pasien yang menjalani pelepasan atau pe-non
aktifan dari alat SNV
Kami mengetahui bahwa terapi SNV pada epilepsy general dan pada anak-anak dibawah 12
tahun dan NVS pada sisi kanan tidak disetujui oleh FDA dan EMA.
3. Hasil
Selama 15 tahun, 60 alat SNV telah di implantasikan pada 59 pasien di Unit Epilepsi
kami.Satu pasien dilakukan implantasi pada sisi kanan setelah 2 tahun pemasangan pada sisi
kiri.Seluruh pembedahan adalah implantasi yang pertama.Data demografi pasien dan data
klinis disimpulkan pada tabel 1.

Fokus kejang pada daerah frontal pada 42,37% pasien, pada daerah temporal 5 % dan parietooccipital pada 5% kasus. Multifokal terdapat pada 28,81% pasien dan yang tidak terdapat
focus pada 18% kasus. Menurut tipe kejang, sebagian besar pasien adalah kejang parsial
kompleks (44,06%), secondary generalized complex partial seizure 30,5% dan kejang parsial
kompleks yang diikuti drop attack sebanyak 11,86%. Etiologi dari epilepsy tidak diketahui
pada 28,81% kasus dan pada pasien yang mempunyai underlying disease sebelumnya, kausa
terbanyak adalah kelainan migrasi neuronal (12/59), ensefalopati antenatal (12/59), kompleks
tuberosklerosis (4/59), traumatic brain injury (4/59) dan Lennaux-Gastaut (3/58). Pasien yang
mempunyai riwayat pembedahan sebelumnya sebanyak 8/59 pasien (13,55%).
Rata-rata durasi terapi SNV adalah 38,91 bulan (6 bulan-9 tahun). Satu pasien bunuh diri
karena penyakit psikiatri sebelumnya. Dikurangi 1 anak yang dilepas alat SNV karena infeksi
(1,7%), 58 pasien siap untuk dilakukan analisis selama lebih dari 3 bulan. Dari keseluruhan

cohort, rata-rata persentase berkurangnya kejang adalah 30,05% pada 3 bulan, 31,81% pada 6
bulan, 31,89% pada 12 bulan dan 31,64% pada akhir follow up. Dua belas pasien (34,48%)
dikategorikan sebagai responder dengan persentase berkurangnya kejang sebanyak >50%, 7
pasien (12,06%) berkurang kejang sebanyak >75% dan 2 pasien (3,4%) berkurang kejang
sebanyak >90%. Pasien yang dilakukan implantasi pada sisi kanan mempunyai reduksi
kejang yang sama dengan pasien pada sisi kiri (25%). Tiga belas pasien (22,41%) tidak
mengalami pengurangan kejang dan tidak ada pasien yang mengalami bebas kejang selama
follow up. Pasien yang dilakukan siklus cepat terapi tidak mengalami perbaikan kejang
secara signifikan. Jumlah OAE yang diambil pada akhir follow up tidak berbeda bila
dibandingkan pada baseline pada smua pasien kecuali pada 1 pasien. Pembedahan epilepsy
(calosotomy) dilakukan pada 2 pasien (3,4%) setelah implantasi, pasien tersebut mengalami
pengurangan kejang sebanyak >75%. Satu pasien mengalami kehamilan selama terapi SNV
dan tidak terdapat komplikasi selama kehamilan dan persalinan dan jumlah OAE dapat
dikurangi.
Pada penelitian ini, 17 pasien (28,81%) adalah anak-anak dibawah 18 tahun (2-15 tahun)
dengan rata-rata usia 9 tahun. Empat belas anak-anak (23,72%) adalah berusia dibawah 12
tahun saat dilakukan implantasi. Terdapat 8 anak laki-laki dan 9 anak perempuan dengan ratarata onset usia kejang adalah 2,27 tahun (3 hari-7 tahun). Penyebab terbanyak dari epilepsy
adalah kelainan migrasi neuronal/dysplasia (29,41%) dan ensefalopati perinatal (17,64%).
Dikurangi jumlah 1 pasien yang dikeluarkan dari penelitian karena infeksi setelah 1 bulan
prosedur, hasil penelitian menunjukkan terdapat pengurangan kejang sebanyak 50% pada
35,29% anak-anak setelah rata-rata follow up selama 48,06 bulan.
Pada awalnya lead dari alat SNV diletakkan pada nervus vagus kiri pada seluruh pasien.
Komplikasi terkait prosedur pembedahan adlaah infeksi pada 3 pasien (5,08%), kelemahan
sementara plica vokalis pada 3 pasien (5,08%) dan penyembuhan luka yang lama pada 1
pasien (1,7%) seperti yang dijelaskan pada tabel 2. Pasien yang dilakukan prosedur pada sisi
kanan tidak mengalami komplikasi. Pasien yang diperbolehkan pulang setelah 24 jam setelah
prosedur ada 3 pasien (2 dewasa dan 1 anak-anak) juga tidak didapatkan komplikasi. SElama
follow up, efek samping yang paling sering ditemui adalah perubahan suara atau serak selama
stimulasi (8,62%), efek samping lain yang ditemui adalah nyeri leher (6,89%), batuk (6,89%),
muntah (1,7%) dan berkurangnya libido (1,7%), tidak terdapat cedera permanen pada nervus
vagus.
Sebelas pasien (18,96%) menjalani pelepasan alat setelah pemakaian rata-rata 30,7 bulan (858 bulan). Indikasi pelepasan adalah tidak efektifnya alat tersebut (9) dan infeksi (2). Delapan
pasien (13,79%) terpaksa dilakukan pe-non aktifan alat karena gagal terapi (6) dan efek
samping (2) setelah pemasangan selama rata-rata 43,37 bulan. Untuk pelepasan alat,
elektroda tetap tertanam dan generator yang dikeluarkan kecuali pada kasus infeksi.
Dilakukan penggantian tujuh generator karena terjadi penurunan daya pada 6 pasien dengan
rata-rata pemakaian 4,14 tahun.

4. Diskusi
Pada review retrospektif pada 59 pasien yang menjalani 60 implantasi alat SNV, kami
laporkan terdapat rerata pengurangan kejang 31,37%, responders sebanyak 34,48%.Tindakan
juga dilakukan pada pasien yang tidak disetujui FDA atau EMA seperti epilepsy general,
kehamilan anak-anak usia < 12 tahun dan SNV pada sisi kanan. Terapi SNV dapat ditoleransi
dengan baik selama follow up dan efek samping yang muncul adalah ringan tanpa komplikasi
serius yang menyebabkan cedera saraf permanen.
Terdapat beberapa studi yang mendukung SNV sebagai terapi untuk ERT seperti penelitian
oleh Ben-Menachem et al. yang melakukan percobaan pada 67 pasien membandingkan
stimulasi dosis tinggi SNV dengan stimulasi dosis rendah yang menghasilkan rerata
pengurangan kejang sebanyak 11,3% pada grup stimulasi dosis rendah jika dibandingkan
dengan 30,9% pada pasien yang mendapatkan stimulasi dosis tinggi yang meningkat mejadi
52% pada fase tambahan penelitian (18 bulan follow up. Handforth et al dan George and
colleageus dari Vagus Nerve Stimulaiton Study Group melakukan uji acak yang serupa, yang
melaporkan 28% dan 245,5% reduksi kejang pada stimulasi dosis tinggi dan reduksi kejang
10,6% dan 6,1% pada stimulasi dosis rendah. Pada studi lain yang melibatkan pasien non
indikasi dan populasi dan follow up yang lebih beragam didapatkan angka responder
sebanyak 20-67% dan reduksi kejang sebanyak 30-60%. Penelitian oleh Connor et al
melaporkan reduksi kejang sebanyak 42,8%, responder sebanyak 50,9%. Pada penelitian
kami tidak menyerupai pada penelitian tersebut diatas, namun heterogenitas dari populasi dan
kesulitan determinasi dari frekuensi kejang karena jenis penelitian yang retrospektif adalah
keterbatasan pada penelitian ini.
Kejang yang tidak terkontrol dapat mencegah perkembangan kognitif dan kualitas hidup anak
seperti yang teralh diteliti sebelumnya. Oleh karena itu pertimbangan dilakukan terapi SNV
pada awal adalah diperlukan. Penelitian pada anak-anak melaporkan reduksi kejang sebesar
20,6%-71,3% dan mengurangi beban akibat kejang sebasar 50% pada 21-90% anak-anak.
Pada penelitian cohort kami menemukan angka responder pada pasien anak-anak sebesar
35,29%, kelemahan utama adalah pada kecilnya jumlah sampel dan kesulitan mengumpulkan
data kuantitatif.
Case report tentang penggunaan terapi SNV pada kehamilan adalah sangat langka. Pada
penelitian ini, terdapat satu pasien yang mengalami kehamilan selama terapi SNV dan tidak

terdapat komplikasi terkait dengan SNV selama kehamilan dan proses kelahiran. Sebagai
tambahan, dosis OAE dapat diturunkan sehingga meminimalisasi efek teratogenik pada janin.
Terapi SNV dapat saja aman dan efektif pada kasus kehamilan dengan epilepsi, tetapi
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk meneliti efek samping selanjutnya yang mungkin
terjadi pada neonatus.
Pada penelitian ini terdapat 1 pasien yang dilakukan implantasi pada nervus vagus kanan
dengan reduksi yang sama dari beban karena kejang pada stimulasi sisi kiri. Tidak terdapat
kejadian kardiorespirasi yang signifikan yang dilaporkan baik pada periode setelah operasi
maupun selama follow up. SNV pada sisi kanan tidak dianjurkan karena akan menimbulkan
efek samping pada jantung berdasarkan penelitian pada hewan dan didapatkan hasil yang
tidak konsisten. Case report pada beberapa literature menunjukkan efikasi secara klinis yang
sama dan bahkan lebih superior disbanding stimulasi pada sisi kiri tanpa adanya efek
samping yang signifikan pada sebagian besar kasus, sehingga muncul pertanyaan apakah
stimulasi pada sisi kanan sebaiknya ditawarkan pada pasien apabila tidak terdapat hasil yang
memuaskan pada stimulasi sisi kiri atau apakah memungkinkan dilakukan stimulasi
bilateral.Pemeriksaan jantung lengkap harus dilakukan sebelum dilakukan pembedahan
seperti yang dilakukan pada penelitian ini dan anestesiologis seharusnya waspada akan risiko
intraoperative. Pada institusi kami, atrophine diberikan sebagai profilaksis oleh anestisologis
pada sebagian besar pembedahan SNV seperti yang dilaporkan sebelumnya.
Keuntungan klinis dan ekonomis dari terapi SNV telah dilaporkan pada penelitian
sebelumnya. Bernstein and Hess melaporkan analisis retrospektif dari efek samping terapi
SNV pada 138 pasien dengan ERT. Mereka menyimpulkan bahwa terdapat reduksi yang
signifikan secara statistic jumlah kunjungan pada unit emergensi, hospitalisasi dan length of
stay setelah implantasi SNV setelah 3 bulan pertama pemasangan dan berlanjut selama follow
up (p<0,05). Rerata waktu yang dibutuhkan untuk pasien-pasien tersebut berkurang secara
signifikan (p<0,001). Pada penelitian lain oleh Helmers et al. yang meneliti tentang efek
samping terapi SNV lebih dari 1600 pasien menunjukkan pengurangan secara signifikan
biaya kesehatan secara keseluruhan dan biaya terkait epilepi sehingga dapat menghemat baya
hingga 1,5 tahun setelah implantasi. Terkait dengan pasien anak-anak, admisi masuk ke ruma
sakit dan unit gawat darurat dilaporkan menurun setelah terapi SNV dan memberikan harapan
hidup yang lebih panjang pada anak-anak tersebut dan dapat menghemat biaya perawatan
secara keseluruhan. Prosedur pembedahan dilakukan di klinik rawat jalan menggunakan
anesthesia regional yang makin meminimalkan biaya perawatan dan lama rawat inap. Kami
mempertimbangkan kebijakan ini tanpa adanya komplikasi dan memepertimangkan jarak
rumah pasien ke rumah sakit (< 1 jam perjalanan).
5. Kesimpulan
Terapi SNV adalah efektif dan aman sebagai terapi paliatif untuk pasien dengan ERT baik
pada dewasa maupun anak-anak. Terdapat peningkatan indikasi SNV yaitu epilepsy general,
anak-anak dibawah usia 12 tahun, kehamilan dan SNV sisi kanan. Penelitian lebih lanjut
mungkin akan menambah jumlah pasien yang akan mendapat manfaat dari SNV. Sebuah tim
multidisiplin sangat penting untuk evaluasi pre operatif dan seleksi kandidat untuk terapi.