JournalofKlinis Anestesi 68

(2021) 110099

Daftar isi tersedia di

Jurnal Anestesi Klinis

beranda jurnal:

Kontribusi Asli
Ketamine vs. haloperidol untuk pencegahan disfungsi kognitif dan delirium
pasca operasi: Uji klinis double-blind terkontrol plasebo acak multisenter
fase IV
⁎
Alexa Hollinger (PD Dr. med.)Sebuah,b, , Christoph A. Rüst (Dr. med.) c, Harriet Riegger (Dr. med.)d,
Bianca Gysi (cand. Med.)Sebuah, Fabian Tran (cand. Med.)Sebuah, Jonas Brügger (cand. Med.)Sebuah,
Jan Huber (cand. Med.)Sebuah, Katharina Toft (Dr. med.)e, Madlen Surbeck (cand.
Med.)Sebuah, Hans-Ruedi Schmid (Dr. med.) f, Katharina Rentsch (Prof. Dr. med.)b,g,
Luzius Steiner (Prof. Dr. med.)b,d, Martin Siegemund (Prof. Dr. med.)Sebuah,b,1
Sebuah
Intensif PEDULI Satuan, Universitas H osp i t a L Basel, Spitalstrasse 21, 4031 Basel, Swiss
b
DEPARTEMEN Penelitian Klinis, Universitas Basel, Schanzenstrasse 55, 4031 Basel, Swiss
c
Lembaga dari UTAMA PEDULI, Universitas dari Zurich, PESTALOZZISTRASSE 2 4 , 8 0 9 1 Zurich, SWISS
d
DEPARTEMEN untuk ANESTESI, PRA-RUMAH SAKIT M u n cu l y Obat DAN RASA SAKIT TERAPI, Universitas H os p i t a L BASEL, SPITALSTRASSE 2 1 , 4 0 3 1 BASEL, SWISS
e
DEPARTEMEN untuk ANESTESI, Intensif PEDULI DAN M u nc u l y Obat, SEE-SPITAL, H o r g e n DAN Kilchberg RANTING, ASYLSTRASSE 1 9 , 8 8 1 0 H or ge n , SWISS
f
PUSAT La bo r a t o r i u m , CANTONAL H o s p i t a L Baden, Im Ergel 1, 5404 Baden, Swiss
g
DEPARTEMEN dari KLINIS Kimia DAN Bu r u h Y Obat, PETERSGRABEN 4 , 4 0 3 1 BASEL, SWISS

ARTICLEINFO
ABSTRAK
Kata
kunci: Tujuan studi: Delirium sering diamati pada populasi unit perawatan intensif dan pasca operasi (ICU). Karena
Kortisol asal multifaktorial delirium dan menurut pedoman internasional (misalnya, American Geriatrics Society;
DOS Pencegahan dan Manajemen Nyeri, Agitasi / Sedasi, Delirium, Imobilitas, dan Gangguan Tidur (PADIS)
MMSE pedoman), ada beberapa tetapi tidak ada pilihan yang tidak dapat disangkal untuk pencegahan dan
Nu-DESC
pengobatan simtomatik.
NSE
Tujuan dari uji coba Baden PRIDe (Pencegahan dan Pengurangan Insiden Delirium pasca operasi) adalah
S100β
untuk menentukan apakah disfungsi kognitif pasca operasi dan delirium dapat dicegah dengan kombinasi agen
pencegahan yang mungkin seperti haloperidol dan ketamin. Selain itu, tingkat biomarker kortisol sebelum dan
sesudah operasi, neuron spesifik enolase (NSE) dan S100β diukur untuk menyelidiki dinamika mereka pada
pasien yang mengigau dan tidak mengigau setelah operasi.
Rancangan: The Baden PRIDe Trial adalah percobaan klinis tersamar ganda, fase IV, dua pusat, acak, terkontrol
plasebo, yang diprakarsai oleh penyidik.
Pengaturan: Perawatan perioperatif.
PASIEN: 182 pasien dewasa yang menjalani operasi elektif atau darurat dengan anestesi umum atau gabungan
(yaitu, umum dan regional).
Intervensi: Pre-anestesi, pencegahan farmakologis dari disfungsi otak pasca operasi dengan haloperidol,
ketamin, dan kombinasi keduanya vs. plasebo.
PENGUKURAN: Penilaian kinerja kognitif sebelum dan sesudah operasi dengan MMSE, DOS, Skala Skrining Delirium
Keperawatan (Nu-DESC) atau Daftar Periksa Skrining Delirium Perawatan Intensif (ICDSC) selama tinggal di ICU.
UTAMA hasil: None dari itu tiga belajar senjata - haloperidol, ketamin, atau both narkoba digabungkan - was
unggul secara signifikan untuk placebHai for pencegahann dari pasca operasie brain penyelewengan fungsi
dan igauan (P. = 0,39). Terukur tingkat pasca operasie kortisol were secara signifikan higher sayan mengigau
pasien. S-100β level were secara signifikan higher di

⁎
Penulis korespondensi di: Unit Perawatan Intensif, Rumah Sakit Universitas Basel, Spitalstrasse 21, CH-4031 Basel, Swiss.
E-MAIL ALAMAT: Alexa.Hollinger@usb.ch (SEBUAH. Hollinger), christoph.ruest@bluewin.ch (CA Karat), HarrietYvonne.Riegger@usb.ch (H.
Riegger), bianca.gysi@stud.unibas.ch (B. Gysi), fabian.tran@stud.unibas.ch (F. Tran), jonas.bruegger@stud.unibas.ch (J. Brügger),
jan.huber@vtxmail.ch (J. Huber), Katharina.Toft@gmail.com (K. Bukit kecil), madlen.surbeck@stud.unibas.ch (M. Surbeck), Hans-
Ruedi.Schmid@ksb.ch (H.-R. Schmid), Katharina.Rentsch@usb.ch (K. Rentsch), Luzius.Steiner@usb.ch (L. Steiner), Martin.Siegemund@usb.ch (M.
Siegemund).
1
Sponsor: Prof. Dr. Martin Siegemund, MD, Deputy Head, Intensive Care Unit, Research Group Leader, Intensive Care Unit, University Hospital Basel,
+ 41–61–328-6414.

https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2020.110099
Diterima 14 Mei 2020; Diterima dalam bentuk revisi 21 September 2020; Diterima 10 Oktober 2020
Tersedia online22Oktober2020
0952-8180 / © 2020Diterbitkan olehElsevierInc .Akses terbuka
ini di bawah LisensiCCBY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
SEBUAH. JournalofKlinis Anestesi 68
H ol li ng er , e t AL. (2021) 110099

semua kelompok hasil pasca operasi (gangguan kognitif, delirium, tidak ada penurunan kognitif), sedangkan
tingkat NSE pasca operasi menurun di semua kelompok.
Kesimpulan: Hasil studi tidak menawarkan kemungkinan untuk rekomendasi baru untuk pencegahan
penurunan kognitif pasca operasi termasuk delirium. Lintasan S-100β perioperatif pada pasien dengan
kerusakan kognitif menunjukkan kasih sayang pada sel glial pada khususnya.
PERCOBAAN REGISTRASI: ClinicalTrials.gov NCT02433041; registerd di April 7, 2015.

1. pengantar yang berpartisipasi di Swiss yang dijadwalkan untuk operasi elektif dan
darurat dengan anestesi umum atau gabungan (yaitu, umum dan
Delirium pertama kali dijelaskan kira-kira 2500 tahun yang lalu. regional).
[1] Banyak faktor risiko delirium telah terdeteksi selama beberapa
dekade terakhir, [2] Menekankan pentingnya pencegahan delirium
pada pasien yang menjalani operasi. Pedoman internasional paling
banyak dapat menyarankan penyesuaian farmakologis perioperatif,
karena bukti yang merekomendasikan atau menentang obat
tertentu tetap tidak mencukupi. [3] Oleh karena itu, tantangan untuk
membuat algoritme rumah sakit yang andal untuk pencegahan dan
pengobatan delirium tetap ada dan penggunaan alat prediksi risiko
secara rutin juga tidak disarankan. [4] Sementara pedoman
Amerika untuk sedasi, analgesia dan delirium menentang
penggunaan haloperidol dan ketam untuk pencegahan delirium, [5]
European Society of Anaestesiology menyarankan haloperidol
hanya untuk pengobatan delirium. [6] Meskipun semakin banyak
bukti yang menentang penggunaan haloperidol untuk pencegahan
delirium, [7,8] ketidakpastian tetap ada karena hasil yang
kontradiktif. [9,10] Temuan Symilar dilaporkan mendukung dan
menentang penggunaan ketamin. [11–13] Sifat anti-inflamasi
ketamin dapat menjelaskan efek menguntungkannya dalam
membatasi perkembangan delirium. Sepengetahuan penulis,
haloperidol dan ketamin belum pernah diteliti dalam kombinasi
untuk menilai potensi sinergis mereka untuk pencegahan delirium.
Studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo ini bertujuan untuk
membandingkan haloperidol dan ketamin secara terpisah dan dalam
kombinasi untuk mencegah kejadian delirium pasca operasi. Selain
itu, hubungan antara delirium pasca operasi dan tiga biomarker yang
sering diselidiki dalam konteks gangguan neurokognitif adalah
dievaluasi: Kortisol [14,15], enolase spesifik neuron (NSE) [16,17]
dan S-100 protein pengikat kalsium B (Se100B, S-100β atau S-
100). [16] Biomarker yang diteliti sebelumnya telah dikaitkan
dengan delirium [18], namun relevansinya masih belum jelas.

2. Bahan dan metode

2.1. Desain studi

Pencegahan Baden dan pengurangan insidensi pasca operasi

delirium (PRIDe) percobaan adalah studi kohort dua pusat intervensi
Swiss prospektif dari 200 pasien. Penelitian dilakukan sesuai dengan
standar praktek klinis yang baik dan prinsip Deklarasi Helsinki 2002,
telah disetujui oleh komite etik lokal dan terdaftar diClinicalTrials.gov
(NCT01367093)
Protokol penelitian telah diterbitkan sebelumnya [19]. Pasien yang
berpartisipasi secara acak dialokasikan ke salah satu dari empat
kelompok studi: satu menerima haloperidol (5 μg / kg BB (berat
badan)), satu menerima ketamin (1 mg / kg BB), satu menerima
haloperidol dan ketamin menggunakan dosis yang sama, dan satu
menerima plasebo. Pasien diberikan pembanding aktif atau plasebo
hanya satu kali tepat sebelum induksi anestesi. Pasien dipantau
selama tiga hari mulai hari pertama pasca operasi. Jika peserta
penelitian dipulangkan dari rumah sakit sebelum penghentian tiga hari
tindak lanjut yang dijadwalkan, dia dihubungi melalui telepon.

2.2. Pelajari kriteria inklusi dan eksklusi

Secara singkat, semua pasien yang dirawat di dua rumah sakit

2
 SEBUAH.
H ol li ng er , e t AL.
disaring untuk kelayakan. Kriteria inklusi adalah usia pasien
≥65 tahun dan dijadwalkan untuk bedah viseral, ortopedi,
vaskular, ginekologi, jantung, atau toraks. Kriteria eksklusi adalah
de-lirium setelah masuk rumah sakit atau perkembangan delirium
sebelum operasi, skor Mini Mental State Examination (MMSE) <24
poin, Skala Pengamatan Delirium (DOS) ≥3 poin, demensia, risiko
tinggi untuk perawatan pasca operasi di unit perawatan intensif
(ICU; prosedur standar dikecualikan), diketahui haloperidol atau
ketamine intolerance, kurangnya kerjasama atau kurangnya
kemampuan untuk berkomunikasi (yaitu, gangguan bicara, isolasi,
afasia, koma, penyakit terminal, penyalahgunaan obat atau
alkohol), QT perpanjangan interval (QTc) (≥460 ms pada pria,
≥470 ms pada wanita) atauobat-obatan yang mempengaruhi interval
QT, penyakit Parkinson, parkinsonisme, asupan obat dopaminergik
(levodopa, agonis dopamin), epilepsi, penundaan operasi selama> 72
jam setelah indikasi yang ditetapkan untuk operasi, berat badan> 100
kg, atau ketidakmampuan membaca bahasa Jerman.
2.3. Penilaian dan definisi fungsi kognitif
Kinerja kognitif diuji sebelum dan sesudah operasi dengan
MMSE, DOS, Skala Skrining Delirium Keperawatan (Nu-DESC) atau
Daftar Periksa Skrining Delirium Perawatan Intensif (ICDSC) selama
tinggal di ICU. [19] Seorang dokter memperoleh skor MMSE sekali
sehari setelah dimasukkan penelitian serta pada tiga hari pasca
operasi segera. Skor Nu-DESC sekali sehari, dan skor DOS tiga kali
sehari diperoleh dari perawat yang merawat. Skor ICDSC (perawat),
dan jika mungkin skor MMSE (dokter), diperoleh saat pasien dirawat
di ICU setelah operasi. Semua skor didokumentasikan dalam bentuk
kertas dan laporan kasus elektronik.
MMSE dapat berfungsi sebagai alat skrining untuk delirium, [20]
tiga hari pasca operasi. CI sebelum operasi ditentukan oleh skor
MMSE <27 (dengan skor MMSE <24 mewakili kriteria eksklusi).
2.3.3. PENINGKATAN KOGNITIF PASCA OPERASI
Peningkatan kognitif pasca operasi ditentukan oleh skor MMSE
<27 sebelum operasi dengan peningkatan setidaknya dua poin selama
salah satu dari tiga hari pasca operasi terlepas dari penurunan skor
MMSE di bawah level pra operasi pada salah satu dari tiga hari pasca
operasi. Dalam kasus tumpang tindih CI sebelum operasi dan
peningkatan CI pasca operasi, pasien dimasukkan ke kelompok kedua
(yaitu, peningkatan CI pasca operasi).
2.4. Biomarker delirium
Kadar kortisol pra dan pasca operasi, NSE, dan S-100β diukur
menggunakan kit elektrokemilumiscence pada immunoanalyser
E170 (Roche Diagnostics, Swiss). Darah untuk pengukuran
biomarker pra operasi diambil langsung sebelum induksi anestesi.
Untuk tingkat biomarker pasca operasi, darah diambil antara jam 6
pagi dan 8 pagi pada pagi pertama setelah operasi. Sampel darah
disentrifugasi 2000 xg selama 10 menit dan sejumlah serum pasien
disimpan dalam freezer -70 ° C sampai analisis. Koefisien variasi
(CV) dari lab Baden adalah 1,8% untuk S-100β, 4% untuk NSE,
dan 7% untuk kortisol dengan ketidakakuratan sekitar 5% untuk
semua pengukuran. Untuk laboratorium Basel CV S-100β dan NSE
adalah <9%, dan untuk kortisol <5% dengan ketidakakuratan yang
sesuai masing-masing <5%, <4%, dan <6%.
2.5. KURSUS PERIOPERATIF
Durasi anestesi didefinisikan sebagai periode dari induksi anestesi
sampai penghentian obat anestesi. Waktu ekstubasi didefinisikan
sebagai periode dari penghentian obat anestesi sampai ekstubasi.
3
JournalofKlinis Anestesi 68
(2021)
meskipun pada awalnya dirancang untuk110099
menilai gangguan kognitif.
[21] Selain itu, korelasi yang signifikan antara alat penilaian yang
sudah mapan (Metode Penilaian Kebingungan (CAM)) dan MMSE
telah dikonfirmasi dalam artikel yang baru-baru ini diterbitkan. [22]
Istilah "delirium" digunakan dalam protokol [19] untuk meringkas kedua
jenis disfungsi otak pasca operasi setelah operasi dinilai dalam uji
coba PRIDe: Gangguan kognitif dan delirium yang berkembang
sepenuhnya. Inferioritas salah satu kelompok pengobatan pembanding
aktif pada pasien setelah operasi untuk pencegahan gangguan kognitif
pasca operasi didefinisikan sebagai penurunan dua poin dalam skor
MMSE ketika dinilai selama salah satu dari tiga hari pasca operasi
(ukuran hasil primer). [19].
Untuk mematuhi alat yang digunakan di rumah sakit Swiss Nu-
DESC (sensitivitas 42%, spesifisitas 98% [23]) dan DOS (sensitivitas
90%, spesifisitas 91% [24]) diimplementasikan sebagai alat skrining
untuk delirium pasca operasi paralel dengan penilaian MMSE. Sebagai
catatan, pasien dengan skor Nu-DESC atau DOS yang mencolok
sebelum operasi tidak dimasukkan dalam penelitian ini.
2.3.1. GANGGUAN KOGNITIF PASCA OPERASI
Seperti diuraikan di atas, disfungsi otak pasca operasi dibagi lagi
menjadi gangguan kognitif pasca operasi (CI) dan delirium pasca
operasi dalam percobaan ini. Gangguan kognitif didefinisikan sebagai
penurunan setidaknya dua poin pada skor MMSE ketika di bawah 27
pada salah satu dari tiga hari pertama pasca operasi, atau sebagai
skor MMSE di bawah 24. [25,26]
2.3.2. DELIRIUM PASCA OPERASI
Delirium pasca operasi ditentukan oleh skor NuDESC / DOS /
ICDSC yang mencolok (yaitu, DOS ≥3, NuDESC ≥2, ICDSC ≥4)
pada salah satu
2.6. ANALISIS STATISTIK
Untuk meningkatkan kualitas analisis data, setiap set data diuji
untuk distribusi normal (uji normalitas D'Agostino dan Pearson
omnibus) dan homogenitas varians (uji Levene) sebelum analisis
statistik. Untuk mendeteksi perbedaan antara dua kelompok, uji-t
berpasangan (berpasangan, data normal) dengan koreksi Welch
dalam kasus perbedaan yang tidak sama, uji Mann-Whitney (tidak
berpasangan, data tidak normal) atau uji peringkat bertanda tangan
berpasangan Wilcoxon (berpasangan, data tidak normal) digunakan.
Perbedaan antara beberapa kelompok dibandingkan menggunakan
ANOVA satu arah dengan uji Tukey berikutnya untuk mengoreksi
beberapa perbandingan menggunakan pengujian hipotesis statistik.
Nilai-P yang dilaporkan dari ANOVA satu arah dilaporkan sebagai
nilai-P yang disesuaikan multiplisitas untuk memperhitungkan
beberapa perbandingan, sedangkan signifikansi dan tingkat
kepercayaan keluarga ditetapkan 0,05 (interval kepercayaan 95%).
Perbedaan antara jumlah pasien dalam kelompok yang berbeda
dibandingkan dengan menggunakan
Uji chi-squared Pearson dengan koreksi Bonferroni untuk inflasi alfa
dan metode simulasi Monte Carlo jika frekuensi yang diharapkan
lebih rendah dari 5.
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan IBM SPSS
Statistics (Versi 24, IBM SPSS, Chicago, IL, USA) dan GraphPad
Prism (Versi 7.04, GraphPad Software, La Jolla, CA, USA).
Signifikansi diterima pada P <0,05 (uji-t dua sisi). Data dalam teks dan
tabel diberikan sebagai mean ± standar deviasi (SD) atau sebagai
median dan interval kepercayaan (CI).
Perhitungan ukuran sampel dan pengacakan dijelaskan dalam
protokol penelitian yang telah dipublikasikan sebelumnya (Riegger
et al., Trials 2018). [19]
2.7. Pernyataan CONSORT
Naskah tersebut ditulis sesuai dengan pedoman CONSORT
SEBUAH. JournalofKlinis Anestesi 68
H ol li ng er , e t AL.
(CONsolidated Standards of Reporting Trials) 2010 dan daftar Selama periode rekrutmen (2021)
dari Juli110099
2013 hingga Desember
periksa CONSORT disertakan dalam pengajuan. [27] 2018, sebanyak 200 pasien secara acak ditugaskan ke salah satu
dari empat penelitian
3. Hasil

Gambar 1. Pelajari diagram alir.

4
 Tabel 1
Karakteristik pasien menurut kelompok studi.

Sabar karakteristikSemua
n = 182 Plasebo Haloperidol KetamineMV
n= n = 45 n = 47 Haloperidol + Ketamine
44 n = 46

Demografi n = 182n = 44n = 45n = 47n = 46

Usia (tahun) 73.7 (6.1) 74.8 (6.6) 73.4 (6.3) 73.4 (6.1) 73.2 (5.2) 0
Jenis kelamin perempuan, %) 79 (43.4) 25 (54.5) 16 (35.6) 21 (44.7) 17 (37) 0
Bobot (kg) 76,8 (13.8) 72.1 (13.2) 78.2 (14.1) 78.2 (13.8) 78.6 (13.7) 0
Tinggi (m) 1,69 (0,09) 1,66 (0,08) 1,70 (0,09) 1,68 (0,09) 1,70 (0,08)) 0
2
BMI (kg / m ) 26.9 (4.3) 26.1 (4.3) 26.8 (4.4) 27.6 (4.3) 27.1 (4.2) 0
Elektrokardiogram
QTc pra (ms) 422.2 (20.5) 423.0 (4.3) 421.4 (23.1) 424.0 (19.2) 420.2 (22.0) 1.6
Posting QTc (ms) 433.5 (26.7) 431.7 (21.9) 439.4 (30.5) 434.5 (30.8) 428.5 (22.2) 4.9

Data ditampilkan sebagai mean (deviasi standar) atau persentase. MV, nilai yang hilang (%); pra, pra operasi.

kelompok. Di antara 200 pasien yang terdaftar, 18 tidak dapat diikuti

karena penarikan sekunder dari penelitian atau pelanggaran protokol
(Gambar 1): 44 pasien dialokasikan ke kelompok plasebo, 45 pasien
dialokasikan ke kelompok haloperidol, 47 pasien dialokasikan ke
kelompok ketamin, dan 46 pasien dialokasikan ke kelompok campuran
(haloperidol + ketamin). Dari 182 pasien dengan tindak lanjut lengkap,
karakteristik dasar serupa di antara kelompok (Tabel 1). Selain dari
operasi ortopedi, distribusi prosedur pembedahan sangat bervariasi
antar kelompok (Tabel Tambahan 1), sedangkan prosedur anestesi
sebanding (Tabel Tambahan 2). Tidak ada bukti penggunaan opioid
perioperatif yang lebih tinggi pada pasien yang menderita delirium
(Tabel Tambahan 3). Satu, dan dalam kebanyakan kasus, dua
analgesik sederhana diberikan kepada semua pasien. Banyak pasien
tanpa penurunan kognitif setelah operasi menderita nyeri kronis
(misalnya, penggunaan pregabalin, tramadol, buprenorfin, oksikodon
sebelum operasi), tetapi di antara pasien dengan perbaikan kognitif
pasca operasi tidak ada pasien nyeri kronis. 14 pasien (7,7%)
dipulangkan dari rumah sakit sebelum menyelesaikan tiga hari tindak
lanjut dimana tujuh (50%) dapat dihubungi melalui telepon. Tak satu
pun dari pasien ini melaporkan satu pun
tanda-tanda penurunan kognitif dan semua puas dengan
perjalanan klinis mereka setelah operasi.
Tak satu pun dari tiga kelompok studi intervensi - haloperidol,
ketamin atau keduanya - lebih unggul dari plasebo untuk pencegahan
delirium pasca operasi (P = 0,39; Meja 2). Dengan demikian, metode
penilaian tidak berbeda antar kelompok (Tabel Tambahan 4). Juga,
tidak ada perbedaan yang signifikan
ditemukan (P = 0,1881) ketika pasien tanpa penurunan kognitif (tidak
ada penurunan kognitif pasca operasi, NCD) dibandingkan dengan CI
pasca operasi dan gabungan delirium. Meskipun terdapat perbedaan
yang signifikan dalam durasi anestesi dan pembedahan, lama
perawatan PACU (unit perawatan pasca anestesi) sebanding di antara
kelompok yang diteliti (Tabel 3).
Penilaian biomarker disajikan pada Tabel 4 dan Gambar. 2 dan 3.
Perubahan tingkat Kortisol pra operasi dan pasca operasi signifikan
hanya pada kelompok plasebo, sedangkan perubahan tingkat NSE pra
operasi dan pasca operasi signifikan pada kelompok ketamin.
Perubahan ini signifikan untuk level S100β di antara semua kelompok
studi (Gambar 2). Ketika membandingkan tingkat biomarker pra
operasi dan pasca operasi menurut hasil, satu-satunya perbedaan
yang signifikan terlihat pada tingkat kortisol pra operasi antara NCD,
gangguan kognitif, dan delirium (Tabel 4a, Gambar 3). Perubahan
kadar kortisol dan S-100β signifikan pada pasien mengigau (Tabel 4b).
Namun, tingkat S-100β juga lebih tinggi secara signifikan pada dua
kelompok lainnya (yaitu, NCD dan CI;Tabel 4b). Tingkat NSE lebih
rendah di semua kelompok setelah operasi, dan secara signifikan lebih
rendah di antara individu NCD saja (Tabel 4a dan 4b). Ketika
membandingkan tingkat biomarker pra operasi dan pasca operasi
menurut hasil, satu-satunya perbedaan yang signifikan terlihat pada
tingkat kortisol pra-operasi antara NCD, impariment kognitif, dan de-
lirium (Tabel 4a, Gambar 3), juga ketika hanya membandingkan dua
kelompok hasil masing-masing (yaitu, NCD dan CI, Tabel 4c).

Meja 2
Hasil pasca operasi menurut kelompok studi.

Semua Haloperidol Ketamine Haloperidol + Ketamine Plasebo P. nilai

1
Gangguan kognitif (%) 14.3 15.6 21.3 6.6 13.6 0.16
Delirium (%) 7.7 11.1 6.4 4.3 9.1
Tidak ada penurunan kogn (%) 78 73.3 72.3 89.1 77.3
2 3 3 3 3 4
Peningkatan kognitif (%) 8.8 4.4 14.9 10.9 4.5 0.25

BMI, indeks massa tubuh; Gangguan kognitif, gangguan kognitif; Peningkatan kognitif, peningkatan kognitif; Tidak ada penurunan kognisi, tidak ada penurunan
kognitif setelah operasi.
1
P. nilai menurut perbandingan antara "sehat", "gangguan kognitif", dan "delirium" pasca operasi.
2
Persentase peningkatan kognitif di antara semua pasien (n = 182).
3
Persentase peningkatan kognitif di antara semua pasien dalam kelompok studi.
4
P. nilai menurut perbandingan antara "peningkatan kognitif" dan "tidak ada peningkatan kognitif" pasca operasi.
 Tabel 3
Data perioperatif menurut kelompok studi.

Semua Haloperidol Ketamine Haloperidol + Ketamine Plasebo P. nilai

Durasi operasi (min) 164.7 (100.9) 202,9 (133,6) 165,4 (78,8) 141,5 (94,3) 153.1 (83.4) 0,03 *
Durasi anestesi (min) 242.9 (112.8) 282.4 (146.6) 238.4 (89.3) 216.6 (106.0) 236.8 (96,2)
Saatnya ekstubasi (min) 16.8 (32.5) 13.2 (8.8) 19.3 (56.6) 13.7 (8.3) 20.52 (30.1) 0,05 *
0.65
Durasi tinggal di PACU (min) 332.5 (370.1) 284.5 (324.2) 398.6 (399.2) 322.8 (373.0) 320.2 (380.0) 0,58

Data ditampilkan sebagai mean (deviasi standar) atau sebagai nilai-p (* menandai nilai yang signifikan secara statistik). min, menit; PACU, unit perawatan pasca
anestesi.
Gambar 2. Tingkat biomarker sebelum dan sesudah operasi dibagi
dengan premedikasi. Garis horizontal menunjukkan perbedaan yang
signifikan di dalam dan antara level sebelum dan sesudah operasi. *
<0,05, ** <0,01, *** <0,001, **** <0,0001; NSE, enolase spesifik neuron;
S100, S-100 protein pengikat kalsium B.
Gambar 3. Tingkat biomarker sebelum dan sesudah operasi dibagi
dengan hasil pasien. Garis horizontal menunjukkan perbedaan yang
signifikan di dalam dan antara level sebelum dan sesudah operasi. *
<0,05, ** <0,01, *** <0,001, **** <0,0001; NSE, enolase spesifik neuron;
S100, S-100 protein pengikat kalsium B.
 Tabel 4a
Nilai biomarker menurut hasil pasca operasi.

Kortisol (mmol / l) NSE (μg / l) S-100β (μg / l)

pra pos pra pos pra Pos

NCD 367 (167) 403 (235) 22.5 (24.6) 17.4 (10.5) 0,07 (0,05) 0,12 (0,12)
n = 134 n = 97 n= n = 94 n = 127 n = 92
Gangguan kognitif 465 (286) 394 (226) 128 16 (6.4) 0,06 (0,03) 0,15 (0,14)
n = 22 n = 15 25 (21.2) n = 15 n = 22 n = 15
Delirium333 (122) 485 (221) n = 22 16.8 (9.3) 0,08 (0,05) 0,2 (0,23)
n = 14 n = 10 19.7 (8) n = 10 n = 14 n = 10
n = 14
P. NILAI 0,05* 0,55 0.8 0.9 0,56 0.15
Kognitif perbaikan359 (197) 416 (203) 15.7 (7.4) 14.4 (4.5) 0,08 (0,13) 0,12 (0,06)
n = 16 n = 14 n = 16 n = 14 n = 16 n = 14
P. NILAI (tidak) 0,53 0,53 0.09 0,59 0,53 0.82

Data ditampilkan sebagai jumlah pasien dengan tingkat biomarker terukur (n), atau sebagai rata-rata (deviasi standar). Singkatan: pra, nilai pra operasi; pos, nilai
pasca operasi. Nilai P (* menandai nilai yang signifikan secara statistik).
dari "delirium" dan "peningkatan kognitif" telah dihitung dengan membandingkan peningkatan delirium / kognitif. "Ya"
atau "tidak" (yaitu, dibandingkan dengan populasi penelitian lainnya) sebelum dan setelah operasi. NCD, tidak ada
penurunan kognitif. setelah operasi; NSE, enolase spesifik neuron; S100β, S-100 protein pengikat kalsium B.

Tabel 4b
Signifikansi perubahan tingkat biomarker perioperatif menurut hasil.

NCD Gangguan kognitif Igauan

Kortisol (nmol / l) 32 [−33; 117] H, 0,31 −18 [−343; 159] L, 0,45 142 [13; 331] H, 0,03 *

NSE (μg / l) −2,7 [−4,9; −1,1] L, 0,002 * −2,1 [−4,4; −0,4] L, 0,06 −5,1 [−9; 14.3] L, 0,56
S-100β 0,03 [0,02; 0,05] H, < 0,0001 * 0,08 [0,03; 0.13] H, 0,001 * 0,06 [−0,02; 0.42] H, 0,03 *

Data ditampilkan sebagai median perbedaan dengan interval kepercayaan 95% yang sesuai, dan nilai P (* menandai nilai signifikan secara statistik) dari
perubahan tingkat biomarker sebelum operasi dan pasca operasi (H = lebih tinggi setelah operasi; L = lebih rendah setelah operasi). NCD, tidak ada penurunan
kognitif setelah operasi; NSE, enolase spesifik neuron; S100β, S-100 protein pengikat kalsium B.
berbeda terhadap mengigau. [29,30] Rasio pria-wanita di PRIDe
Tabel 4c lebih rendah dibandingkan dengan distribusi yang sering dilaporkan
Perubahan tingkat biomarker perioperatif menurut hasil dibandingkan antara di antara populasi pasien ICU (yaitu, pasien pria yang dirawat
kelompok hasil. mewakili dua pertiga dari populasi ICU). [31–33]
Kortisol (nmol / l) NSE (μg / l) S-100β

PrePostPrePostPre

Pasca NCD vs. CI0.04 * 0.980.870.810.9

0.46
NCD vs. delirium0.790.420.910.980.590.08
CI vs. delirium0.080.470.770.970.510.54
Tanpa CImpr vs. CImpr0.530.530.090.590.530.82

Data ditampilkan sebagai nilai P (* menandai nilai signifikan secara statistik)

dari perbedaan signifikan tingkat biomarker pra operasi dan pasca operasi
saat membandingkan hasil tertentu. CI, gangguan kognitif; CImpr,
peningkatan kognitif; D dengan aksen delirium; H, sehat; NCD, tidak ada
penurunan kognitif setelah operasi; NSE, enolase spesifik neuron; S100β, S-
100 protein pengikat kalsium B.

4. Diskusi

Studi PRIDe menyelidiki tiga strategi pencegahan farmakologis -

haloperidol, ketamin, dan keduanya digabungkan - dibandingkan
dengan plasebo untuk pencegahan delirium pasca operasi pada 182
pasien. Tidak ada yang lebih unggul dari plasebo untuk pencegahan
delirium. Pasien yang menerima keduanya, haloperidol dan ketamin
setelah induksi anestesi menunjukkan insiden terendah dari disfungsi
otak pasca operasi (yaitu, CI dan delirium). Menariknya, pasien yang
mengigau tidak menerima lebih banyak opioid [2,28] dan naif nyeri
dibandingkan dengan jumlah pasien yang menderita nyeri kronis pada
kelompok NCD. Sebagai catatan, pasien yang menerima ketamin
adalah yang paling mungkin menunjukkan peningkatan kognitif setelah
operasi.
Jenis kelamin tampaknya menunjukkan kepekaan yang
 Peradangan dianggap sebagai mekanisme penting dalam
patofisiologi delirium. [18,34] Trauma bedah menyebabkan
peningkatan penanda inflamasi seperti CRP (C-reactive protein),
yang dapat merangsang pembentukan spesies oksigen reaktif.
[34] Itu dapat menyebabkan gangguan pada sawar darah-otak
(BBB) dan memicu delirium. [34] Sementara lintasan tingkat S-
100β signifikan di antara semua hasil (yaitu, NCD, CI dan
delirium), yang dapat dianggap sebagai bukti permeabilitas BBB
yang meningkat, hanya kortisol yang mungkin menarik untuk
penilaian awal disfungsi otak pasca operasi. Temuan ini
mendukung sebagian besar data tentang peran kortisol dalam
delirium dan mungkin sekali lagi membuktikan pentingnya
pengurangan stres sebagai strategi kunci untuk mengelola pasien
dalam pengaturan perioperatif. [18] Mempertimbangkan sifat anti-
inflamasi ketamin, hipotesis ini di satu sisi mungkin didukung oleh
fakta bahwa kortisol pada dasarnya tetap sama setelah operasi
pada kelompok ketamin, yang bertentangan dengan perubahan
tingkat biomarker dalam kelompok plasebo di mana suatu Reaksi
inflamasi yang tidak terhalang akibat pembedahan dapat
menyebabkan kerusakan sel glial. Di sisi lain, kadar kortisol tidak
berbeda secara signifikan sebelum dan sesudah operasi
juga pada kelompok haloperidol, dan kadar S100β juga berbeda
secara bermakna pada kelompok ketamin. Menariknya, ada
perbedaan yang signifikan antara tingkat NSE dan S100β pasca
operasi dalam plasebo dan kelompok gabungan. Temuan ini mungkin
menunjukkan efek perlindungan tertentu dari ketamin yang diberikan
sebelum operasi pada neuron dan astrosit. Ini mungkin sesuai dengan
perlindungan glial ketamin yang disarankan karena antagonisme N-
Methyl-D-Aspartat (NMDA). [35–37] Penemuan bahwa tingkat
biomarker pasca operasi selalu tertinggi pada kelompok plasebo dan
terendah pada kelompok gabungan juga diamati dengan nilai kortisol
pasca operasi, tetapi tanpa signifikansi.
Nilai biomarker pra operasi dinilai untuk menganalisis tra jectory
mereka dan untuk dapat mendeteksi perbedaan baseline yang
signifikan juga. Perbandingan kadar kortisol pra operasi menunjukkan
perubahan signifikan di antara kelompok studi. Namun, karena ritme
sirkadian sekresi kortisol dan penarikan darah setelah induksi anestesi
(mis.,

titik waktu yang berbeda) temuan ini tidak dapat ditafsirkan. diberikan bersamaan. Lintasan perioperatif S-100β dan NSE mengarah
Standar deviasi yang tinggi dari level NSE sebelum operasi ke efek perlindungan ketamin pada neuron dan astrosit saat diberikan
pada pasien dengan dan tanpa tipe CI setelah operasi mungkin operasi sebelumnya. Lintasan perioperatif S-100β pada pasien dengan
mempertanyakan kecukupan penggunaan parameter yang diukur disfungsi otak pasca operasi menunjukkan kasih sayang pada sel glial
dalam konteks delirium. Sangat menarik bahwa pasca operasi satu pada khususnya.
biomarker kematian sel lebih rendah (NSE) dan satu lagi lebih
tinggi (S-100β) pada pasien yang menderita CI dan delirium Pernyataan kontribusi
setelah operasi. Hasil ini mungkin berlaku untuk teori baru
kematian astrosit dominan sebagai prekursor delirium pasca Penulis telah memberikan kontribusi untuk penelitian ini,
operasi sementara neuron tampaknya sebagian besar tetap utuh. pelaksanaannya dan publikasi hasil penelitian sebagai berikut:
Namun, karena level S-100β pasca operasi setelah operasi
meningkat secara signifikan pada semua kelompok hasil, cedera − Kontribusi substansial untuk konsepsi atau desain karya: Alexa
glial saja mungkin tidak cukup untuk menyebabkan de-lirium. Hollinger (AH), Martin Siegemund (MS).
Selain itu, satu-satunya penanda otak yang dinilaiuji coba kami − Statistik: Christoph Rüst (CR).
adalah NSE dan S-100β. Dengan demikian, hubungan antara lintasan − Perencanaan, pelaksanaan dan pelaporan pekerjaan: Jonas
biomarker dan peradangan saraf tidak dapat dibuktikan. Brügger (JB), Bianca Gysi (BG), Alexa Hollinger (AH), Jan Huber
Kami mengakui bahwa penelitian ini memiliki beberapa (JH), Harriet Riegger (HR), Martin Siegemund (MS), Luzius A.
keterbatasan. Pertama, penelitian ini mungkin tidak cukup kuat untuk Steiner ( LS), Madlen Surbeck (MSu), Fabian Tran (FT), Katharina
mendeteksi penurunan insiden delirium di salah satu dari tiga Toft (KT).
kelompok intervensi. Selain itu, ukuran sampel ditentukan pada 188 − Pengukuran biomarker: Katharina Rentsch (KR), Hans-Ruedi
peserta dan ditingkatkan menjadi 200 untuk memperhitungkan drop- Schmid (HS).
out, yang lebih rendah dari jumlah drop-out yang ditemukan dalam − Penyusunan naskah: Alexa Hollinger (AH), Martin Siegemund (MS).
penyelidikan kami. Kedua, studi pasien menjalani operasi dari
berbagai disiplin ilmu dengan asumsi manajemen pasca operasi yang
sangat berbeda. Informasi rinci tentang pengobatan perioperatif
diperoleh, tetapi tidak tentang keseimbangan cairan (tidak tepat bila
tidak didokumentasikan di ICU), mobilisasi atau protokol nutrisi.
Namun, semua faktor ini relevan untuk pendekatan multi komponen
untuk mencegah dan mengobati delirium. Ketiga, pasien penelitian
hanya diikuti selama tiga hari pertama pasca operasi. Keempat,
tingkat biomarker tidak diukur pasca operasi pada sekitar sepertiga
dari pasien yang diikutsertakan. Akhirnya, meskipun penyelidikan
haloperidol dan ketamin digabungkan adalah pendekatan baru dalam
uji coba yang disajikan, kurangnya bukti secara keseluruhan untuk
intervensi delirium farmakologis benar-benar mengurangi kekuatan
alasan uji coba sampai batas tertentu. Selain itu, dosis ketamin untuk
perlindungan otak yang adekuat mungkin lebih tinggi.
Namun demikian, dimasukkannya pasien berusia 65 dan lebih tua
mewakili kelompok usia yang paling rentan untuk delirium serta
evaluasi dasar dari skor yang disajikan (yaitu, MMSE, DOS, Nu-
DESC) dapat dianggap sebagai kekuatan utama dari percobaan
Baden PRIDe.

5. Kesimpulan

Hasil studi tidak menawarkan kemungkinan untuk rekomendasi

baru untuk pencegahan penurunan kognitif pasca operasi termasuk
mengigau menggunakan haloperidol, ketamin, atau kedua obat yang
− Revisi kritis artikel: semua penulis yang dideklarasikan. [11] Avidan MS, Maybrier HR, Abdallah AB, Jacobsohn E, Vlisides PE, Pryor KO,
dkk. Ketamin intraoperatif untuk pencegahan delirium atau nyeri pasca operasi
− Persetujuan akhir dari versi yang dipublikasikan: semua penulis operasi besar pada orang dewasa yang lebih tua: internasional, multisenter,
yang dinyatakan. buta ganda,
− Kesepakatan untuk bertanggung jawab bahwa semua aspek
pekerjaan diselidiki dan diselesaikan dengan benar: semua
penulis yang dinyatakan.

Etika dan penyebaran

Studi ini telah disetujui oleh Komite Etika Northwestern dan Swiss
Tengah dan dilakukan sesuai dengan protokol, versi Deklarasi
Helsinki saat ini, ICH-GCP atau ISO EN 14155 (sejauh yang berlaku)
juga sebagai semua persyaratan hukum dan peraturan nasional.

Keterlibatan pasien / publik

Baik pasien maupun publik tidak terlibat dalam desain penelitian

kami, dan tidak terlibat dalam pelaksanaan, atau pelaporan, atau
penyebaran penelitian kami.

Pengungkapan

Penelitian ini didukung oleh dana hibah sebesar CHF 21.750 dari
Research Foundation dari University Hospital Basel.

Deklarasi Persaingan Minat

Semua penulis menyatakan bahwa tidak ada kepentingan yang

bersaing.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada Allison Dwileski atas dukungan

editorial.

Lampiran A. Data tambahan

Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara online

di https: // doi.org/10.1016/j.jclinane.2020.110099.

Referensi

[1] Adamis D, Treloar A, Martin FC, Macdonald AJ. Tinjauan singkat tentang
sejarahmengigau sebagai gangguan mental. Hist Psychiatry 2007; 18 (72 Pt 4):
459–69.
[2] Hollinger A, Siegemund M, Goettel N, Steiner LA. Delirium pasca operasi di
jantungoperasi: ancaman yang tidak bisa dihindari? J Anestesi Vasc Kardiotorak
2015; 29 (6): 1677–87.
[3] Dewasa. AGSEPoPDiO. American Geriatrics Society mengabstraksi
praktik klinispedoman untuk delirium pasca operasi pada orang dewasa
yang lebih tua. J Am Geriatr Soc 2015; 63 (1): 142–50.
[4] Evered LA. Memprediksi delirium: apakah kita sudah sampai? Br J Anaesth 2017;
119 (2): 281–3.
[5] Devlin JW, Skrobik Y, Gelinas C, Needham DM, Slooter AJC, Pandharipande
PP,dkk. Pedoman praktik klinis untuk pencegahan dan Penatalaksanaan
Nyeri, agitasi / sedasi, delirium, imobilitas, dan gangguan tidur pada pasien
dewasa di
ICU. Crit Perawatan Med 2018; 46 (9). e825-e73.
[6] Aldecoa C, Bettelli G, Bilotta F, Sanders RD, Audisio R, Borozdina A, dkk. Orang
eropa Society of Anaesthesiology berbasis bukti dan pedoman berbasis
konsensusdelirium pasca operasi. Eur J Anaesthesiol 2017; 34 (4): 192–214.
[7] Schrijver EJM, de Vries OJ, van de Ven PM, Bet PM, Kamper AM, Diepeveen SHA,
dkk. Haloperidol versus plasebo untuk pencegahan delirium di rawat inap
akut pasien yang lebih tua berisiko: klinis terkontrol acak tersamar ganda
multi-pusat percobaan. Usia Penuaan 2018; 47 (1): 48–55.
[8] van den Boogaard M, Slooter AJC, Bruggemann RJM, Schoonhoven L, Beishuizen
A, Vermeijden JW, dkk. Pengaruh haloperidol pada kelangsungan hidup di
antara orang dewasa yang sakit kritisdengan risiko tinggi mengigau: uji klinis
acak REDUCE. JAMA. 2018; 319 (7): 680–90.
[9] Schrader SL, Wellik KE, Demaerschalk BM, Caselli RJ, Woodruff BK, Wingerchuk
DM. Profilaksis haloperidol tambahan mengurangi keparahan delirium pasca
operasi dan durasi pada pasien usia lanjut yang berisiko. Ahli saraf. 2008; 14
(2): 134–7.
[10] Shen YZ, Peng K, Zhang J, Meng XW, Ji FH. Efek haloperidol pada delirium
masukpasien dewasa: tinjauan sistematis dan meta-analisis. Med Princ Pract
2018; 27 (3): 250–9.
 uji klinis acak. Lanset. 2017; 390 (10091): 267–75.
[12] Hovaguimian F, Tschopp C, Beck-Schimmer B, Puhan M. Ketamin intraoperatif
administrasi untuk mencegah delirium atau disfungsi kognitif pasca operasi:
sistemreview tematik dan meta-analisis. Acta Anaesthesiol Scand 2018; 62 (9):
1182–93.
[13] Hudetz JA, Patterson KM, Iqbal Z, Gandhi SD, Byrne AJ, Hudetz AG, dkk.
Ketaminemelemahkan delirium setelah operasi jantung dengan bypass
kardiopulmoner. J Anestesi Cardiothorac Vasc 200; 23 (5): 651–7.
[14] Colkesen Y, Giray S, Ozenli Y, Sezgin N, Coskun I.Hubungan serum kortisol
dengandelirium yang terjadi setelah sindrom koroner akut. Am J Emergency Med
2013; 31 (1): 161–5.
[15] Kazmierski J, Banys A, Latek J, Bourke J, Jaszewski R.Kortisol tingkat dan neu-
diagnosis ropsikiatri sebagai penanda delirium pasca operasi: kohort prospektif
belajar. Perawatan Crit 2013; 17 (2): R38.
[16] van Munster BC, Korse CM, de Rooij SE, Bonfrer JM, Zwinderman AH,
Korevaar JC. Penanda kerusakan otak selama mengigau pada pasien usia
lanjut dengan patah tulang pinggul. BMC Neurol 200; 9: 21.
[17] Grandi C, CD Tomasi, Fernandes K, Stertz L, Kapczinski F, Quevedo J, dkk. Otak-
menurunkan faktor neurotropik dan enolase spesifik-neuron, tetapi tidak tingkat
S100betaterkait dengan terjadinya delirium pada pasien unit perawatan intensif. J
Crit
Perawatan 2011; 26 (2): 133–7.
[18] Toft K, Tontsch J, Abdelhamid S, Steiner L, Siegemund M, Hollinger A.
Serumbiomarker delirium pada orang tua: tinjauan naratif. Ann Intensive
Care 2019; 9 (1): 76.
[19] Riegger H, Hollinger A, Seifert B, Toft K, Blum A, Zehnder T, dkk. Pencegahan
Baden
dan pengurangan kejadian percobaan delirium pasca operasi (PRIDe): fase IV
uji klinis ketamin multisenter, acak, terkontrol plasebo, double-blind versus
haloperidol untuk pencegahan delirium pasca operasi. Uji coba. 2018; 19 (1):
142.
[20] Ringdal GI, Ringdal K, Juliebo V, Wyller TB, Hjermstad MJ, Loge JH. Menggunakan
pemeriksaan keadaan mental mini untuk menyaring delirium pada pasien lanjut
usia dengan pinggul patah. Dement Geriatr Cogn Disord 2011; 32 (6): 394–400.
[21] Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. "Keadaan mental mini". Metode praktis untuk
menilai keadaan kognitif pasien untuk klinisi. J Psychiatr Res 1975; 12 (3): 189–98.
[22] Khor HM, Ong HC, Tan BK, CM Rendah, Saedon N, Tan KM, dkk. Penilaian
Delirium menggunakan metode penilaian kebingungan pada pasien rawat inap
dewasa yang lebih tua diMalaysia. Geriatrics (Basel) 2019; 4 (3).
[23] Hargrave A, Bastiaens J, Bourgeois JA, Neuhaus J, Josephson SA, Chinn J, dkk.
Validasi alat skrining delirium berbasis perawat untuk pasien rawat inap.

Psikosomatik. 2017; 58 (6): 594–603.

[24] Gavinski K, Carnahan R, Weckmann M. Validasi observasi deliriumskala skrining
pada populasi lansia yang dirawat di rumah sakit. J Hosp Med 2016; 11 (7): 494–
7.
[25] Bour A, Rasquin S, Boreas A, Limburg M, Verhey F. Seberapa prediktif MMSE
untuk
kinerja kognitif setelah stroke? J Neurol 2010; 257 (4): 630–7.
[26] Arevalo-Rodriguez I, Smailagic N, Roque IFM, Ciapponi A, Sanchez-Perez
E,Giannakou A, dkk. Pemeriksaan keadaan mental mini (MMSE) untuk
mendeteksi
Penyakit Alzheimer dan demensia lainnya pada orang dengan gangguan kognitif
ringan (MCI). Cochrane Database Syst Rev 2015; 3: CD010783.
[27] Kenneth F, Schulz DGA. David Moher, untuk CONSORT Group. KONSOR
2010pernyataan: pedoman yang diperbarui untuk melaporkan uji coba acak
kelompok paralel. BMJ 2010; 23 (340).
[28] Pisani MA, Murphy TE, Araujo KL, Slattum P, Van Ness PH, Inouye SK.
Penggunaan benzodiazepine dan opioid dan durasi delirium unit perawatan
intensif populasi yang lebih tua. Crit Perawatan Med 200; 37 (1): 177–83.
[29] Kolanowski AM, Hill NL, Kurum E, Fick DM, Yevchak AM, Mulhall P, dkk. Jenis
kelamin
perbedaan faktor yang terkait dengan keparahan delirium pada orang
dewasa yang lebih tua dengan de- mentia. Arch Psychiatr Nurs 2014; 28
(3): 187–92.
[30] Karamchandani K, Schoaps RS, Printz J, Kowaleski JM, Carr ZJ. Perbedaan gender
dalam penggunaan obat antipsikotik atipikal untuk ICU delirium.
Perawatan Crit 2018; 22 (1): 220.
[31] Hollinger A, Gayat E, Feliot E, Paugam-Burtz C, Fournier MC, Duranteau J,
dkk.Jenis kelamin dan kelangsungan hidup pasien sakit kritis: hasil dari studi
FROG-ICU. Ann Perawatan Intensif 2019; 9 (1): 43.
[32] Zettersten E, Jaderling G, Bell M, Larsson E. Seks dan aspek gender pada
intensifpeduli. Sebuah studi kohort. J Crit Care 2020; 55: 22–7.
[33] Vezzani A, Mergoni M, Orlandi P, Corradi F, Volpi A, Zasa M. Perbedaan
gender dalamcampuran kasus dan hasil akhir dari pasien yang sakit kritis.
Gend Med 2011; 8 (1): 32–9.
[34] Ali S, Patel M, Jabeen S, Bailey RK, Patel T, Shahid M, dkk. Wawasan tentang
mengigau. Innov Clin Neurosci 2011; 8 (10): 25-34.
[35] Lee MC, Ting KK, Adams S, Brew BJ, Chung R, Guillemin GJ. Karakterisasi file
ekspresi reseptor NMDA dalam astrosit manusia. PLoS One 2010; 5 (11): e14123.
[36] Dzamba D, Honsa P, Anderova M. NMDA reseptor dalam sel glial: pertanyaan
tertunda. Curr Neuropharmacol 2013; 11 (3): 250–62.
[37] Shibakawa YS, Sasaki Y, Goshima Y, Echigo N, Kamiya Y, Kurahashi K, dkk. Efek
ketamin dan propofol pada respon inflamasi kultur sel glial primerdirangsang
dengan lipopolisakarida. Br J Anaesth 200; 95 (6): 803–10.