Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Anestesi Inggris,123 (2): e249ee253 (2019)

doi:10.1016/j.bja.2019.02.019
Tanggal Publikasi Akses Awal: 28 Maret 2019
Laporan Kasus

Mikrodelesi dalamFAAHpseudogen diidentifikasi pada pasien dengan

konsentrasi anandamide tinggi dan ketidakpekaan nyeri
Abdella M. Habib1,2, Andrei L. Okorokov1, Matthew N. Hill3, Jose T. Bras4,5, Man-
Cheung Lee1,6,7, Shengnan Li1, Samuel J. Gossage1,
Marie van Drimmelen8, Maria Morena3, Henry Houlden5, Juan D. Ramirez9, David LH
Bennett9, Devjit Srivastava10,*dan James J. Cox1,*
1Grup Nosisepsi Molekuler, Institut Wolfson untuk Penelitian Biomedis, University College London, London, Inggris,2
Fakultas Kedokteran, Anggota Klaster Kesehatan Qatar, Universitas Qatar, Doha, Qatar,3Institut Otak Hotchkiss,
Departemen Biologi Sel dan Anatomi dan Psikiatri, Universitas Calgary, Calgary, AB, Kanada,4Institut Penelitian Demensia
Inggris di UCL, London, Inggris,5Departemen Ilmu Saraf Molekuler, Institut Neurologi, University College London, London,
Inggris,6Divisi Universitas Anestesi, Universitas Cambridge, Rumah Sakit Addenbrooke, Hills Road, Cambridge, Inggris,7
Departemen Anestesi dan Perawatan Perioperatif, Universitas California, San Francisco, San Francisco, CA, AS,8
Departemen Patologi, Rumah Sakit Raigmore, Inverness, Inggris,9Nuffield Departemen Ilmu Saraf Klinis, Universitas
Oxford, Oxford, Inggris dan10Departemen Anestesi, Rumah Sakit Raigmore, Inverness, Inggris

* Penulis yang sesuai. Email:dev.srivastava@nhs.net,jjcox@ucl.ac.uk

Ringkasan
Studi tentang keluarga langka dengan insensitivitas nyeri yang diturunkan dapat mengidentifikasi target obat analgesik baru yang
divalidasi oleh manusia. Di sini, seorang wanita 66 tahun disajikan dengan kebutuhan nol untuk analgesia pasca operasi setelah operasi
tangan ortopedi biasanya menyakitkan (trapeziectomy). Penyelidikan lebih lanjut mengungkapkan riwayat cedera tanpa rasa sakit seumur
hidup, seperti sering terpotong dan terbakar, yang diamati dapat sembuh dengan cepat. Kami melaporkan mutasi penyebab untuk
gangguan ketidakpekaan nyeri baru ini: pewarisan bersama (i) mikrodelesi di ganglia akar dorsal dan pseudogen yang diekspresikan otak,
FAAH-OUT,yang kami kloning dari asam lemak amida hidrolase (FAAH)wilayah kromosom; dan (ii) polimorfisme nukleotida tunggal
fungsional umum diFAAHmemberikan pengurangan ekspresi dan aktivitas. Konsentrasi sirkulasi anandamide dan asam lemak amida
terkait (palmitoyethanolamide dan oleoylethanolamine) yang semuanya biasanya terdegradasi oleh FAAH secara signifikan meningkat
dalam darah perifer dibandingkan dengan pembawa kontrol normal dari polimorfisme nukleotida tunggal hipomorfik. Temuan genetik
dan peningkatan sirkulasi asam lemak amida konsisten dengan fenotipe yang dihasilkan dari sinyal endocannabinoid yang ditingkatkan
dan hilangnya fungsi FAAH. Hasil kami menyoroti kompleksitas yang sebelumnya tidak diketahui padaFAAHlokus genomik yang
melibatkan ekspresiFAAH-OUT,pseudogen baru dan RNA non-coding yang panjang. Data ini menyarankan rute baru untuk dikembangkan
FAAH-analgesia berbasis dengan menargetkanFAAH-OUT,yang secara signifikan dapat meningkatkan pengobatan nyeri pasca operasi dan
nyeri kronis yang berpotensi dan gangguan kecemasan.

Kata kunci:anandamide; ansiolitik; endocannabinoid; ketidakpekaan rasa sakit; analgesia pasca operasi

Keputusan redaksi:22 Februari 2019;Diterima:22 Februari 2019

©2019 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier Ltd atas nama British Journal of Anesthesia. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY (http:// creativecommons.org/
licenses/by/4.0/).
Untuk Izin, silakan email:izin@elsevier.com

e249
 e250-Habibdkk.
Asam lemak amida hidrolase (FAAH) adalah enzim katabolik utama
untuk berbagai lipid bioaktif yang disebut amida asam lemak (FAA).1,2
FAA ini termasuk:N-acyl ethanolamines, seperti anandamide (AEA), yang
bertindak sebagai ligan endogen untuk reseptor cannabinoid (yaitu
endocannabinoids). Substrat FAAH lainnya termasuk
palmitoylethanolamide (PEA), oleoylethanolamine (OEA), danN-asil-
taurin. 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) adalah endocannabinoid dan FAA
terkait lainnya, tetapi sebagian besar dimetabolisme oleh
monoasilgliserol lipase (MAGL). AEA memiliki peran dalam nosisepsi,
memori kepunahan ketakutan, kecemasan, dan depresi.3,4FAAH tikus
knockout memiliki peningkatan konsentrasi AEA otak, menampilkan
fenotipe analgesik sebagai respons terhadap rangsangan termal akut,
dan menunjukkan pengurangan rasa sakit pada model inflamasi
formalin dan karagenan.5,6Oleh karena itu FAAH merupakan target obat
yang menarik untuk mengobati rasa sakit, kecemasan, dan depresi,
meskipun uji klinis baru-baru ini dengan inhibitor FAAH tidak berhasil.
7,8
ManusiaFAAHgen mengandung polimorfisme nukleotida tunggal
(SNP) hipomorfik yang umum dibawa (C385A; rs324420; frekuensi alel C
74%, A 26%) yang secara signifikan mengurangi aktivitas enzim FAAH.9
Studi asosiasi genetik telah menyelidiki hubungan antara ini dan
lainnya FAAHSNP dan sensitivitas nyeri.10e12Khususnya, pembawa
homozigot dari SNP hipomorfik (alel A) dalam kohort wanita yang
menjalani operasi kanker payudara kurang sensitif terhadap nyeri
dingin dan memiliki kebutuhan analgesia pascaoperasi yang
berkurang.10Lebih lanjut, model knock-in tikus dari SNP manusia
menunjukkan bahwa tikus dan pembawa SNP manusia menunjukkan
peningkatan pembelajaran kepunahan rasa takut dan penurunan
perilaku terkait kecemasan.13Di sini, kami menggambarkan pasien yang
tidak sensitif terhadap rasa sakit dengan disposisi tidak cemas yang
menunjukkan kelainan genetik baru yang terkait dengan hilangnya
fungsiFAAH.
Laporan kasus
Seorang wanita Kaukasia berusia 66 tahun datang ke Rumah Sakit
Raigmore di Inverness, Skotlandia untuk operasi ortopedi, khususnya
trapeziektomi dengan rekonstruksi ligamen dan interposisi tendon dan
ekstensor polisis longuspenataan kembali setelah diagnosis
osteoarthritis pantrapezial bilateral. Ada deformitas dan penurunan
yang signifikan dalam penggunaan ibu jari kanan, yang dilaporkan
tidak menimbulkan rasa sakit sebelum operasi. Catatan pra-penilaian
mengklasifikasikannya sebagai status fisik ASA 1, tetapi menyoroti
bahwa dia memiliki riwayat muntah setelah asupan morfin.
Untuk operasi, dia menerima anestesi umum dengan blok saraf
aksila yang dipandu ultrasound. Dia menerima fentanil 50mg iv,
propofol 200 mg iv, ondansetron 4 mg iv intraoperatif, dan
levobupivacaine 0,25% (20 ml) untuk blok saraf aksila. Setelah operasi,
skor intensitas nyerinya adalah 0/10 hingga keesokan harinya saat dia
diperbolehkan pulang. Satu-satunya analgesik pasca operasi yang dia
terima di rumah sakit adalah parasetamol 1 g iv di PACU pada hari
operasinya. Dia juga menerima cyclizine 50 mg iv dua kali. Luar biasa,
dia tidak memerlukan analgesik pasca operasi selain parasetamol
untuk operasi yang menyakitkan ini (trapeziektomi), bahkan setelah
blok saraf aksila telah hilang. Dia tidak menunjukkan rasa sakit dari
mencubit atau dari manipulasi kanula iv perifer, yang menyebabkan
penyelidikan lebih lanjut.
Pasien telah didiagnosis dengan osteoarthritis pinggul, yang dia
laporkan sebagai tanpa rasa sakit, yang tidak konsisten dengan derajat
degenerasi sendi yang parah. Pada usia 65 tahun,
dia telah menjalani penggantian pinggul dan hanya diberikan
parasetamol 2 g secara oral pada hari 1 dan 2 Pascaoperasi,
melaporkan bahwa dia didorong untuk menggunakan parasetamol,
tetapi dia tidak meminta analgesik apa pun. Dia juga diberikan dosis
tunggal morfin sulfat 10 mg secara oral pada malam pertama pasca
operasi yang menyebabkan mual dan muntah parah selama 2 hari.
Setelah operasi, skor intensitas nyerinya adalah 0/10 kecuali satu skor
1/10 pada malam pertama pascaoperasi. Riwayat operasi masa lalunya
terkenal dengan varises multipel dan prosedur gigi dimana dia tidak
pernah membutuhkan analgesia. Dia juga melaporkan sejarah panjang
cedera tanpa rasa sakit (misalnya menjahit luka robek dan patah
pergelangan tangan kiri) di mana dia tidak menggunakan analgesik.
Dia melaporkan banyak luka bakar dan luka tanpa rasa sakit (Gambar
Tambahan. S1), sering mencium dagingnya yang terbakar sebelum
menyadari adanya luka, dan luka ini sembuh dengan cepat dengan
sedikit atau tanpa bekas luka yang tersisa. Dia melaporkan makan cabai
Scotch bonnet tanpa rasa tidak nyaman, tetapi 'cahaya menyenangkan'
yang bertahan singkat di mulutnya. Dia menggambarkan berkeringat
secara normal dalam kondisi hangat.
Pasien tinggal bersama suaminya, dan memiliki seorang putri dan
seorang putra dari pernikahan sebelumnya. Riwayat keluarganya biasa-biasa
saja untuk neuropati atau kondisi yang menyakitkan. Ibu dan putrinya
tampak merasakan sakit secara normal. Ayahnya (sekarang sudah
meninggal) memiliki sedikit persyaratan untuk obat penghilang rasa sakit.
Putranya juga melaporkan memiliki beberapa derajat ketidakpekaan rasa
sakit, tetapi tidak pada tingkat yang sama seperti dia. Dia tidak minum obat
apa pun saat ini, dan bugar dan aktif tanpa kondisi medis selain radang sendi
(Gambar Tambahan. S2). Dia banyak bicara dan bahagia dengan pandangan
optimis. Pada kuesioner kecemasan Generalized Anxiety Disorder-7 yang
diambil pada usia 70, dia mendapat skor 0/21, diklasifikasikan sebagai ringan
(kategori terendah).14
Demikian juga pada Kuesioner Kesehatan Pasien ke-9 untuk depresi, ia
mendapat skor 0/29, tergolong ringan.15Dia melaporkan penyimpangan
memori yang sudah berlangsung lama (misalnya sering lupa kata di tengah
kalimat dan penempatan kunci). Dia juga melaporkan tidak pernah panik,
bahkan dalam situasi berbahaya atau menakutkan, seperti dalam kecelakaan
lalu lintas baru-baru ini.
Setelah operasi trapeziektomi tanpa rasa sakit dan riwayat 'operasi
tanpa rasa sakit', dia dirujuk dan diselidiki lebih lanjut oleh tim genetika
nyeri dari University College London dan University of Oxford pada usia
67 tahun. Persetujuan etik diberikan dari kedua institusi, dan
persetujuan tertulis diambil dari pasien, kedua anaknya, dan ibunya.
Pada pemeriksaan klinis, dia memiliki beberapa bekas luka di sekitar
lengan dan di punggung tangannya. Tes sensorik kuantitatif (Gambar
Tambahan. S3) menunjukkan hiposensitivitas terhadap panas
berbahaya baik di tangan dan kaki (lihatdata pelengkapuntuk rincian
klinis lebih lanjut).
Tes genetik mengidentifikasi mikrodelesi di hilir FAAH
DNA genom diisolasi dari pasien, dua anaknya, dan ibunya untuk
sekuensing exome. Setelah penyaringan varian, empat kandidat mutasi
pada pasien dan putranya diidentifikasi, tetapi tidak ada yang dianggap
sebagai penyebab fenotipe (lihatdata pelengkap). Kami memperluas
analisis genetik kami dan mencari perubahan nomor salinan
sitogenetik di seluruh genom menggunakan CytoScan™HD Array
(Thermo Fisher Scientific, Inggris). Ini mengidentifikasi ~8 kb
heterozigot mikrodelesi pada Kromosom 1 yang dimulai ~4,7 kb hilir
dari 30akhir dariFAAH (Gambar 1sebuah; Gambar Tambahan. S4).
Reaksi berantai polimerase dan
 FAAH-OUTpenghapusan dan ketidakpekaan rasa sakit-e251

Gambar 1.(a) Peta genom menunjukkanFAAH, FAAH-OUT,dan mikrodelesi. Kromosom manusia 1 menunjukkan jejak gen dariFAAHdan FAAH-OUT.Ekson
dilambangkan dengan kotak biru dan arah transkripsi ditunjukkan oleh panah.FAAHpolimorfisme nukleotida tunggal (SNP) rs324420 dipetakan ke Exon 3
(ditunjukkan dengan tanda bintang). Penghapusan mikro 8131 bp yang terdeteksi pada pasien ditunjukkan diapit oleh urutan berulang Alu (kotak hijau),
yang kemungkinan mempengaruhi wilayah genom untuk penataan ulang. Wilayah promotor dan Ekson 1 dan 2 dariFAAH-OUTpeta ke urutan yang
dihapus. (b) Ringkasan genotipe. Proband membawa keduaFAAH-OUTmikrodelesi dan hipomorfikFAAHSNP, dan menampilkan fenotipe hipoalgesik
penuh. Anaknya membawaFAAH-OUTmikrodelesi dan memiliki fenotipe hipoalgesik parsial. Baik ibu maupun anak perempuan yang tidak terpengaruh
tidak membawa mikrodelesi. (cef) Konsentrasi anandamide (AEA), palmitoylethanolamide (PEA), oleoylethanolamine (OEA), dan 2-arachidonoylglycerol (2-
AG) yang beredar. Konsentrasi AEA, PEA, OEA, dan 2-AG diukur dengan spektrometri massa dari sampel darah yang diperoleh dari pasien dan empat
kontrol normal yang tidak terkait. AEA, PEA, dan OEA adalah substrat untuk FAAH; 2-AG tidak. Kontrol A dan B adalah tipe liar homozigot untuk SNP
hipomorfik; Kontrol C dan D adalah pembawa heterozigot. Nilai rata-rata untuk kontrol adalah AEA (1,2 pmol ml-1), PEA (43,4 pmol ml-1), OEA (5,1 pmol ml
-1), dan 2-AG (42,2 pmol ml .)-1), yang konsisten dengan data sebelumnya menggunakan protokol pengukuran serupa.16Nilai rata-rata untuk pasien (dua
pengukuran) adalah AEA (2,0 pmol ml-1), PEA (113,1 pmol ml-1), OEA (17,3 pmol ml-1), dan 2-AG (45 pmol ml-1).

analisis sekuensing mengkonfirmasi bahwa pasien mewarisi
mikrodelesi danFAAHalel SNP hipomorfik (rs324420) (Gambar 1b). Ibu
dan putrinya yang tidak terpengaruh tidak membawa mikrodelesi,
tetapi putranya, yang juga memiliki beberapa defisit kepekaan rasa
sakit, heterozigot untuk mikrodelesi (Gambar Tambahan. S5), tetapi
tidak membawa alel SNP hipomorfik. Satu laki-laki Kolombia (HG01353)
(fenotipe nyeri tidak diketahui) dari 5008 alel yang disaring dalam
Proyek 1000 Genom juga membawa mikrodelesi berukuran serupa
(esv3585936 dalamTabel Tambahan S1), tetapi merupakan tipe liar
homozigot untukFAAHSNPrs324420.
Mengingat fenotipe yang luar biasa pada pasien dan sekitar
mikrodelesi untukFAAH,kami menyelidiki bagaimana mikrodelesi bisa
menjadi patogen. Eksperimen kloning molekuler (lihatdata pelengkap)
mengidentifikasi novel 50ekson dari yang diekspresikanFAAH
pseudogen, di sini disebutFAAH-OUT (2.845 kb cDNA; KU950306), yang
dipetakan ke dalam mikrodelesi (Gambar 1sebuah). Analisis ekspresi
jaringan menunjukkanFAAH-OUTuntuk diekspresikan dalam berbagai
jaringan, termasuk otak janin dan dewasa, dan di ganglia akar dorsal
(DRG;Gambar Tambahan. S6). FAAH-OUTkemungkinan mengkodekan
RNA non-coding yang panjang
(Gambar Tambahan. S7). Kami menganggap bahwa penghapusan
mikro dapat meniadakan fungsi normal dariFAAHmelalui pengurangan
dalam ekspresi sarafFAAH-OUTatau melalui hilangnya elemen pengatur
genomik penting untukFAAH,dan karenanya, diperoleh sampel darah
untuk diukurFAAH-lipid yang diatur.
Peningkatan konsentrasi FAA dalam darah
Untuk menentukan efek membawa kedua mikrodelesi ke dalam FAAH-
OUTdan hipomorfikFAAHSNP, kami mengukur konsentrasi FAA yang
bersirkulasi dari sampel darah dari pasien dan empat kontrol, dua di
antaranya adalah pembawa SNP heterozigot. Konsentrasi AEA yang
bersirkulasi meningkat sebesar 70% dan OEA dan PEA kira-kira tiga kali
lipat dibandingkan dengan kontrol (Gambar 1cee). Konsentrasi 2-AG,
endocannabinoid lain yang sebagian besar terdegradasi oleh MAGL dan
bukan FAAH, sebagian besar tidak berubah (Gambar 1f). Hasil ini
konsisten dengan FAAH yang memiliki kehilangan fungsi yang
signifikan pada pasien.
Diskusi
Sistem endocannabinoid adalah sistem fisiologis penting yang
melakukan beragam fungsi homeostatis dan penting untuk persepsi
nyeri.17FAAH adalah kritis
 e252-Habibdkk.
enzim untuk pemecahan berbagai lipid bioaktif (termasuk AEA
endocannabinoid dan FAA terkait dan)N- asil-taurin) dengan peran
fisiologis yang beragam. Pemodelan tikus dari hilangnya fungsi mutasi
FAAH dan studi penghambatan farmakologis telah menunjukkan
berbagai fenotipe, termasuk hipoalgesia, penyembuhan luka kulit yang
dipercepat, peningkatan memori kepunahan rasa takut, pengurangan
kecemasan, dan defisit memori jangka pendek.6,13,18e21Selanjutnya,
hipomorfik manusiaFAAHSNP dikaitkan dengan penurunan kebutuhan
analgesia pasca operasi, peningkatan mual dan muntah pasca operasi
yang disebabkan oleh opioid, dan penurunan perilaku terkait
kecemasan.10,13,16,22e24
Di sini, kami melaporkan kelainan genetik manusia baru pada
pasien dengan hipoalgesia, gejala ketakutan dan memori yang
berubah, dan disposisi yang tidak cemas. Gangguan ini disebabkan
coinheritance dari mikrodelesi dalam pseudogen baru dan diketahui
FAAHSNP hipomorfik. Mikrodelesi diapit oleh urutan berulang yang
kemungkinan mempengaruhi wilayah tersebut untuk penataan ulang
genom, seperti yang terlihat pada gangguan genomik lainnya.25
Akibatnya, kemungkinan akan ada tambahan individu serupa dalam
populasi umum. Kemungkinan bahwa gangguan ini tidak dilaporkan
dengan jelas oleh fakta bahwa pasien didiagnosis pada usia 66 tahun
meskipun memiliki riwayat cedera tanpa rasa sakit yang berulang. Profil
lipid dalam darah tepi menunjukkan peningkatan signifikan pada AEA,
OEA, dan PEA, yang dapat lebih dibesar-besarkan di otak dan DRG.
Pekerjaan lebih lanjut diperlukan untuk memahami FAA mana yang
merupakan kontributor utama fenotipe tanpa rasa sakit.
Mikrodelesi menghilangkan promotor dan dua ekson pertama dari
FAAH-OUT,tapi bagaimana ini mengganggu fungsi FAAHmasih harus
dijelaskan. Sebuah hipotesis adalah bahwaFAAH-OUTtranskrip biasanya
berfungsi sebagai umpan untuk microRNA sebagai hasil dari homologi
urutan tinggi, dan melindungiFAAH mRNA dari degradasi (Gambar
Tambahan. S7).26Kalau tidak,FAAH-OUTmungkin memiliki peran
epigenetik dalam mengatur FAAHtranskripsi, atau penghapusan
menghilangkan elemen regulasi transkripsi penting.25,27Pekerjaan di
masa depan akan membantu kita memahami apakah penargetanFAAH-
OUToleh virus shRNA atau teknik pengeditan gen adalah strategi
pengembangan obat analgesik/ansiolitik yang efektif.
Pasien ini memberikan wawasan baru tentang peran sistem
endocannabinoid dalam analgesia dan lebih khusus lagi padaFAAH
lokus genomik, dan menyoroti pentingnya yang berdekatan, yang
sebelumnya tidak dicirikanFAAH-OUTgen untuk sensasi nyeri.
Mengingat kegagalan percobaan obat analgesik penghambat FAAH
sebelumnya, laporan ini memiliki arti penting, karena memberikan rute
baru untuk mengembangkan analgesia terkait FAAH melalui
penargetanFAAH-OUT.
Kontribusi penulis
Kerja klinis: HH, JDR, DLHB, DS. Genetika molekuler:
AMH, ALO, MCL, SL, SJG, JJC. Analisis data pengurutan
exome: JTB.
Bioinformatika: AMH, ALO, JTB, MCL, JJC.
Persiapan darah dan analisis anandamide: MNH, MvD, MM. Desain
penelitian: DS, JJC.
Menulis naskah dengan bantuan dari semua penulis: JJC.
Menyetujui naskah akhir: semua penulis.
Materi tambahan
Bahan pelengkap tersedia diJurnal Anestesi Inggrison line.
ucapan terima kasih
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada keluarga atas
partisipasinya dalam penelitian ini, dan para sukarelawan yang telah
menyumbangkan sampel darah untuk analisis. Penulis berterima kasih
kepada John N. Wood atas diskusi dan saran yang bermanfaat selama
proyek ini. Penulis juga berterima kasih kepada Patrick Fox, Hamish
Hay, dan Louise Reid (Raigmore Hospital, Inverness, UK); Iain Jones
(Rumah Sakit Umum Selatan, Glasgow, Skotlandia); dan Judith Singleton
(Bedah Leith Walk, Edinburgh, UK) untuk bantuan pengambilan sampel
darah, dan Sylvie Rose (sebelumnya Rumah Sakit Addenbrooke,
Cambridge, UK) untuk bantuan dan saran mengenai analisis
sitogenetika. Para penulis berterima kasih kepada Pusat Spektrometri
Massa Alberta Selatan, yang berlokasi di dan didukung oleh Fakultas
Kedokteran Cumming, Universitas Calgary, atas layanan mereka dalam
kromatografi cair yang ditargetkan.espektrometri massa tandem.
Pernyataan minat
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik kepentingan.
Pendanaan
Medical Research Council (Penghargaan Pengembangan Karir
G1100340 untuk JJC); Wellcome Trust (200183/Z/15/Z ke JJC, 095698Z/
11/Z dan 202747/Z/16/Z ke DLHB); Alzheimer's Society (persekutuan
penelitian ke JTB), Program Yayasan Akademik Universitas Cambridge
(ke MCL); Kelompok Nosisepsi Molekuler (untuk MCL); Institut
Kesehatan Nasional (Bethesda, MD, AS) Penghargaan Layanan
Penelitian Nasional Kelembagaan Ruth L. Kirschstein (untuk MCL);
Konsorsium Sakit London yang didanai Wellcome Trust (ke JDR);
Colciencias melalui Beasiswa Francisco Jose de Caldas (LASPAU,
Universitas Harvard) (ke JDR); Institut Penelitian Kesehatan Kanada
(CIHR; to MNH); CIHR (pendanaan postdoctoral untuk MM).
Lampiran A. Data tambahan
Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan online di https://
doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.019.
Referensi
1.Deutsch DG, Chin SA. Sintesis enzimatik dan degradasi anandamide,
agonis reseptor cannabinoid. Biochem Pharmacol1993;46:791e6
2.Cravatt BF, Giang DK, Mayfield SP, Boger DL, Lerner RA, Gilula NB.
Karakterisasi molekuler dari enzim yang mendegradasi amida
asam lemak neuromodulator.Alam 1996;384:83e7
3.Woodhams SG, Sagar DR, Burston JJ, Chapman V. Peran sistem
endocannabinoid dalam nyeri.Handb Exp Pharmacol2015;227:119e
43
4.Mechoulam R, Parker LA. Sistem endocannabinoid dan otak.Annu
Rev Psychol2013;64:21e47
5.Cravatt BF, Demarest K, Patricelli MP, dkk. Supersensitivitas terhadap
anandamide dan peningkatan pensinyalan cannabinoid endogen
pada tikus yang kekurangan asam lemak amida hidrolase. Proc
Natl Acad Sci USA2001;98:9371e6
6.Lichtman AH, Shelton CC, Advani T, Cravatt BF. Tikus yang
kekurangan asam lemak amida hidrolase menunjukkan hipoalgesia
fenotipik yang dimediasi reseptor cannabinoid.Rasa sakit2004; 109:
319e27

7.Huggins JP, Smart TS, Langman S, Taylor L, Young T. Uji klinis acak
terkontrol plasebo yang efisien dengan penghambat asam lemak
ireversibel amida hidrolase-1 PF-04457845, yang memodulasi
endocannabinoid tetapi gagal menginduksi analgesia yang efektif
pada pasien dengan nyeri akibat osteoarthritis lutut.Rasa sakit
2012;153:1837e46
8.Kerbrat A, Ferre JC, Fillatre P, dkk. Gangguan neurologis akut dari
inhibitor asam lemak amida hidrolase.
N Engl J Med2016;375:1717e25
9.Chiang KP, Gerber AL, Sipe JC, Cravatt BF. Pengurangan ekspresi
seluler dan aktivitas mutan P129T dari amida hidrolase asam lemak
manusia: bukti adanya hubungan antara cacat pada sistem
endocannabinoid dan penggunaan obat yang bermasalah.Hum
Mol Genet2004;13:2113e9
10.Cajanus K, Holmstrom EJ, Wessman M, Anttila V, Kaunisto MA, Kalso
E. Pengaruh degradasi endocannabinoid pada nyeri: peran
polimorfisme FAAH dalam nyeri eksperimental dan pasca operasi
pada wanita yang dirawat karena kanker payudara.Rasa sakit2016;
157:361e9
11.Kim H, Mittal DP, Iadarola MJ, Dionne RA. Prediktor genetik untuk
sensitivitas nyeri dingin dan panas eksperimental akut pada
manusia.J Med Genet2006;43:e40
12.Greenbaum L, Tegeder I, Barhum Y, Melamed E, Roditi Y, Djaldetti R.
Kontribusi varian genetik untuk kerentanan nyeri pada penyakit
Parkinson.Eur J Pain2012;16: 1243e50
13.Dincheva I, Drysdale AT, Hartley CA, dkk. Variasi genetik FAAH
meningkatkan fungsi fronto-amygdala pada tikus dan manusia.
Komunitas Nat2015;6:6395
14.Lowe B, Decker O, Muller S, dkk. Validasi dan standarisasi penyaring
gangguan kecemasan umum (GAD-7)
dalam populasi umum.Perawatan Medis2008;46:266e74
15.Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. PHQ-9: validitas ukuran
keparahan depresi singkat.J Gen Intern Med2001; 16:606e13
16.Spagnolo PA, Ramchandani VA, Schwandt ML, dkk. Variasi gen FAAH
memoderasi respons stres dan keparahan gejala pada pasien
dengan gangguan stres pascatrauma dan ketergantungan alkohol
komorbid.Alkohol Cl Exp Res 2016;40:2426e34
FAAH-OUTpenghapusan dan ketidakpekaan rasa sakit-e253
17.Aizpurua-Olaizola O, Elezgarai I, Rico-Barrio I, Zarandona I,
Etxebarria N, Usobiaga A. Menargetkan sistem endocannabinoid:
strategi terapi masa depan. Penemuan Narkoba Hari Ini2017;22:
105e10
18.Sasso O, Pontis S, Armirotti A, dkk. Taurin N-asil endogen mengatur
penyembuhan luka kulit.Proc Natl Acad Sci USA2016;113:E4397e
406
19.Goonawardena AV, Sesay J, Sexton CA, Riedel G, Hampson RE.
Peningkatan farmakologis anandamide merusak memori jangka
pendek dengan mengubah neurofisiologi di hipokampus.
Neurofarmakologi2011;61: 1016e25
20.Clapper JR, Moreno-Sanz G, Russo R, dkk. Anandamide menekan
inisiasi nyeri melalui mekanisme endocannabinoid perifer.Nat
Neurosci2010;13:1265e70
21.Kathuria S, Gaetani S, Fegley D, dkk. Modulasi kecemasan melalui
blokade hidrolisis anandamide.Nat Med 2003;9:76e81
22.Sadhasivam S, Zhang X, Chidambaran V, dkk. Hubungan baru antara
varian genetik FAAH dan efek samping terkait opioid sentral pasca
operasi.Farmakogenomik. J 2015;15:436e42
23.Hariri AR, Gorka A, Hyde LW, dkk. Efek berbeda dari variasi genetik
dalam pensinyalan endocannabinoid pada fungsi otak terkait
ancaman dan penghargaan manusia.Psikiatri Biol 2009;66:9e16
24.Gunduz-Cinar O, MacPherson KP, Cinar R, dkk. Bukti translasi
konvergen dari peran anandamide dalam kepunahan ketakutan
yang dimediasi amigdala, pemrosesan ancaman, dan reaktivitas
stres.Mol Psikiatri2013;18:813e23
25.Harel T, Lupski JR. Gangguan genom 20 tahun kemudiand
mekanisme manifestasi klinis.Clin Genet 2018;93:439e49
26.Ebert MS, Sharp PA. Peran yang muncul untuk spons microRNA
alami.Curr Biola2010;20:R858e61
27.Elling R, Robinson EK, Shapleigh B, dkk. Model genetik
mengungkapkan aktivitas regulasi imun cis dan trans untuk
lincRNA-Cox2.Perwakilan Sel2018;25.1511.e6-1524.e6
Editor penanganan: HC Hemmings Jr