EASL CPG Drug Induced Liver Injury 2019 04

JURNAL
HEPATOLOGI
Pedoman Praktik Klinis
Pedoman Praktik Klinis EASL: Cedera hati akibat obat q
Asosiasi Eropa untuk Studi Hati
Ringkasan stres), mengganggu transportasi asam empedu dan menyebabkan

Cedera hati akibat obat yang idiosinkratik (tidak dapat diprediksi) konsekuensi yang mematikan (nekrosis atau apoptosis) atau
adalah salah satu gangguan hati yang paling menantang yang menginduksi respons adaptif yang meredam proses ini (misalnya
dihadapi oleh ahli hepatologi, karena banyak sekali obat yang pertahanan antioksidan, respons protein yang tidak dilipat
digunakan dalam praktik klinis, herbal yang tersedia dan suplemen mitokondria atau ER, biogenesis mitokondria) sehingga cedera
makanan dengan potensi hepatotoksik, kemampuan kondisi untuk tidak terjadi atau sangat ringan. 1-3 Namun, stres dapat
muncul dengan berbagai fenotipe klinis dan patologis dan tidak memprovokasi respon imun bawaan yang memberikan co-stimulasi
adanya biomarker spesifik saat ini. Hal ini membuat diagnosis untuk respon imun adaptif pada beberapa individu dengan
cedera hati yang diinduksi obat menjadi proses yang tidak pasti, kecenderungan genetik untuk imunitas adaptif. Terlepas dari
membutuhkan tingkat kesadaran yang tinggi akan kondisi tersebut kenyataan bahwa DILI idiosinkratik terjadi pada proporsi yang
dan dengan hati-hati mengesampingkan etiologi alternatif penyakit sangat kecil dari pasien yang terpapar, skrining untuk stres dalam
hati. Hepatotoksisitas idiosinkratik bisa menjadi parah, yang sistem sel dan mitokondria yang terisolasi merupakan prediksi dari
mengarah ke berbagai jenis gagal hati akut yang serius yang belum risiko yang terkait dengan sebagian besar obat yang diketahui
ada terapi efektif yang dikembangkan. Pedoman Praktik Klinis ini menyebabkan DILI idiosinkratik. 3,4 Fitur utama DILI idiosinkratik
merangkum bukti yang tersedia tentang faktor risiko, diagnosis, dengan sebagian besar obat adalah peran penting dari sistem imun
manajemen, dan strategi meminimalkan risiko untuk juri hati yang adaptif. Banyak obat yang menyebabkan DILI idiosinkratik yang
diinduksi obat. Asosiasi Eropa 2019 untuk Studi Hati. Diterbitkan oleh dimediasi imun tidak menunjukkan gejala alergi sistemik seperti
Elsevier BV Hak cipta dilindungi undang-undang. ruam dan eosinofilia. Kunci dalam pengembangan respon imun
adaptif adalah peran asosiasi antigen leukosit manusia (HLA)
terbatas. Namun demikian, dalam banyak kasus, faktor hulu
pengantar mencakup sifat kimia obat dan pembentukan metabolit reaktif yang
Fokus dari pedoman ini adalah cedera hati yang diinduksi obat berfungsi sebagai hapten. Lebih lanjut, bahkan di antara pasien
idiosinkratik (DILI). Namun, penting untuk mengenali bahwa DILI dengan asosiasi spesifik HLA, hanya sebagian kecil yang
secara tradisional diklasifikasikan sebagai intrinsik (atau langsung) mengembangkan DILI. Penjelasan potensial untuk ini adalah bahwa
vs istimewa. DILI intrinsik biasanya terkait dengan dosis dan perkembangan toleransi imun dapat menekan atau memodulasi
terjadi pada sebagian besar individu yang terpapar obat (dapat keparahan DILI sehingga hanya mereka yang memiliki respons
diprediksi) dan onsetnya terjadi dalam rentang waktu yang singkat adaptif yang tidak memadai, seperti imun.
(berjam-jam hingga berhari-hari). DILI idiosinkratik biasanya tidak toleransi, berkembang menjadi cedera hati. 5,6
terkait dengan dosis, meskipun ambang dosis 50-100 mg/hari Beberapa komentar tentang acetaminophen hepatotoksisitas
biasanya diperlukan, terjadi hanya pada sebagian kecil individu penting karena merupakan penyebab paling umum dari gagal hati
yang terpapar (tidak dapat diprediksi) dan menunjukkan latensi akut (ALF) di AS dan sebagian Eropa. Ini adalah prototipe DILI
yang bervariasi hingga onset dari hari hingga minggu. Obat yang intrinsik. Ini menyumbang lebih dari 50% kasus ALF. Setengah
diketahui menghasilkan DILI intrinsik dan idiosinkratik disajikan dari kasus disebabkan oleh overdosis tunggal tetapi setengahnya
pada Tabel 1 . Patogenesis dari 2 jenis DILI ini memiliki beberapa adalah kasus yang tidak disengaja, biasanya disebabkan oleh
fitur umum serta perbedaan utama. Dalam kedua jenis karakteristik individu yang menggunakan asetaminofen selama beberapa hari
kimia obat penting, terutama lipofilisitas dan biotransformasi obat. dengan dosis harian dalam kisaran 4-10 g/hari, meskipun sejumlah
Hal ini memaparkan hati pada metabolit reaktif yang secara kovalen kasus telah dilaporkan pada dosis mulai dari 2 -4g/hari. 7,8 Faktor-
dapat mengikat protein, menginduksi stres oksidatif, mengaktifkan faktor seperti obat-obatan, puasa, penyakit sistemik, dan
jalur transduksi sinyal (misalnya mitogen-activated protein (MAP) penyalahgunaan alkohol kronis memodulasi ambang dosis toksik
kinase) dan mengakibatkan stres organel (misalnya mitokondria dengan mempengaruhi CYP2E1 (enzim utama yang mengubah
atau retikulum endoplasma (ER)). asetaminofen menjadi metabolit reaktif) atau status glutathione
(faktor detoksifikasi utama). Jika glutathione sangat terkuras,
terutama di mitokondria, metabolit toksik secara kovalen mengikat
Diterima 14 Februari 2019; diterima 14 Februari 2019 q Panel pedoman praktik klinis: Ketua:
Raul J. Andrade; Anggota panel: Guruprasad P. Aithal, Einar S. Bjornsson, Neil Kaplowitz,
protein mitokondria dan menginduksi peningkatan produksi spesies
Gerd A. Kullak-Ublick, Dominique Larrey; Perwakilan Dewan Pengurus EASL: Tom H. oksigen reaktif (ROS). Yang terakhir mengaktifkan jalur MAPK
Karlsen. yang mengarah ke aktivasi berkelanjutan c-Jun N-terminal kinase
Penulis yang sesuai. Alamat: Asosiasi Eropa untuk Studi Hati (EASL), Gedung EASL – Rumah
(JNK). JNK kemudian berinteraksi dengan mitokondria untuk
Hepatologi, 7 rue Daubin, CH 1203 Jenewa, Swiss. Telp.: +41 (0) 22 807 03 60; faks: +41 (0)
22 328 07 24.
memperkuat produksi ROS mitokondria yang mengarah ke
Alamat email: easloffice@easloffice.eu . permeabilisasi mitokondria dan pelepasan
Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx xxx–xxx

Silakan kutip artikel ini di media sebagai: Pedoman Praktik Klinis EASL: Cedera hati akibat obat. J Hepatol (2019), https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014
Epidemiologi
Demografi dan narkoba
Menentukan kejadian DILI yang sebenarnya sulit. Meskipun
j peningkatan kesadaran akan hepatotoksisitas dan ketersediaan
Tabel 1. Obat-obatan yang terkait dengan DILI intrinsik vs. idiosinkratik. * alternatif yang kurang toksik, frekuensi absolut dari reaksi obat hati
tampaknya tidak berkurang, sesuai dengan peningkatan jumlah
resep dan berbagai agen farmakologis yang tersedia. 14–16 Sebagian
besar hepatotoksisitas yang diinduksi obat terjadi dengan cara yang
tidak dapat diprediksi, di mana obat telah digunakan sesuai anjuran,
yang menentukan kejadian istimewa. Akibatnya, prevalensi dan
insiden sebagian besar efek samping obat, seperti DILI, masih
hanya sebagian yang diketahui.
Uji klinis menghasilkan informasi yang dapat dipercaya tentang
perkembangan biokimia hati yang abnormal dan DILI jika
insidennya tinggi. Namun, uji coba tersebut biasanya mencakup
sejumlah pasien dan oleh karena itu kurang bertenaga untuk
mendeteksi efek samping yang jarang seperti hepatotoksisitas
idiosinkratik. Akibatnya, sebagian besar data disediakan oleh studi
retrospektif database dari pusat farmakovigilans dan/atau
perusahaan farmasi, yang bertujuan untuk menentukan obat yang
paling sering dikaitkan dan karakteristik klinisnya. Karena sifat
ALT, alanin aminotransferase; DILI, cedera hati akibat obat; ART, terapi antiretroviral
retrospektif dari studi ini, jelas bahwa banyak peristiwa yang
yang sangat aktif.
*
Contoh yang diketahui; obat yang ditarik atau tidak disetujui diabaikan atau diabaikan dan apa yang terdeteksi hanyalah "puncak
tidak terdaftar ** Peningkatan ALT ringan tanpa ikterus Baik intrinsik gunung es". Studi tentang etiologi ALF telah menunjukkan bahwa
maupun idiosinkratik.
obat-obatan adalah penyebab utama ALF di AS, 17,18 Eropa 19,20 dan
Jepang. 21 Di AS dan Eropa, reaksi obat idiosinkratik akibat
protein mitokondria yang merusak DNA inti dan, bersama dengan pengobatan konvensional adalah penyebab paling umum dari DILI,
deplesi ATP, menyebabkan nekrosis onkolitik ( Gbr. 1 ). 9–11 sedangkan komplementer tradisional dan suplemen makanan adalah
DILI idiosinkratik adalah masalah serius dengan konsekuensi agen penyebab utama DILI di Asia. 22
pada berbagai tingkatan, termasuk kesehatan pasien individu,
keputusan regulasi farmasi dan skema pengembangan obat. Dari
sisi klinis, DILI dapat mengakibatkan penyakit, rawat inap dan
bahkan gagal hati yang mengancam jiwa, kematian atau kebutuhan Drug (lipophilicity + dose)
untuk transplantasi hati. Selain itu, diagnosis DILI adalah salah satu
gangguan hati yang paling menantang yang dihadapi oleh ahli
hepatologi karena insidennya yang relatif rendah, variasi fenotipe Reactive metabolite
klinisnya, serta tidak adanya biomarker spesifik. Potensi
hepatotoksik dari banyak obat yang digunakan dalam praktik klinis
Hazards
selanjutnya dapat membahayakan penilaian yang benar dari kasus
• Covalent binding (± GSH depletion)
DILI. Agen imunoterapi baru termasuk biologik, dan khususnya
• Stress kinase activation
inhibitor pos pemeriksaan imun untuk kanker stadium lanjut, • Mitochondria stress (ROS release)
dikaitkan dengan reaksi merugikan yang dimediasi imun termasuk • ER stress Genetic
kerusakan hati. Perawatan ini mengarah pada munculnya bentuk susceptibility
DILI yang menimbulkan tantangan baru bagi dokter. Tujuan dari
Clinical Practice Guidelines (CPGs) ini adalah untuk memberikan Co-stimulation
panduan kepada ahli hepatologi, internis, dan spesialis klinis Lethal
Sub-lethal stress
Adaptive immune
lainnya dalam memahami, mendiagnosis, dan mengelola DILI, (necrosis apoptosis) response
Innate
untuk meningkatkan kesadaran akan kondisi ini dan meningkatkan immune
tingkat deteksi dini dan perawatan. untuk pasien yang terkena. system
Untuk bidang pengetahuan ini dan mengingat data terbatas dari
DILI intrinsik Tanggapan adaptif DILI istimewa
studi dan uji coba terkontrol yang besar, kami telah menggunakan
tingkat bukti yang direkomendasikan oleh Pusat Kedokteran Gambar 1. Hubungan mekanistik antara DILI intrinsik dan idiosinkratik. Prasyarat
Berbasis Bukti Oxford, yang cocok untuk penilaian kritis etiologi, umum untuk toksisitas intrinsik dan DILI idiosinkratik adalah metabolisme obat
prevalensi, diagnostik, prognostik. dan studi sejarah alam, 12 sejalan lipofilik di hati, menghasilkan metabolit reaktif yang mengarah pada konsekuensi
awal, seperti pengikatan kovalen, stres oksidatif, pensinyalan stres kinase dan
dengan rekomendasi terbaru untuk EASL CPGs. 13 Sebuah
respons stres organel (mitokondria dan ER) yang baik membanjiri pertahanan dan
interpretasi yang lebih disederhanakan dari tingkat bukti telah mengarah langsung ke nekrosis atau apoptosis atau memperoleh respon imun
ditunjukkan pada Tabel S1 . Tingkat rekomendasi tergantung pada adaptif untuk obat-adduksi (haptens) pada individu yang rentan secara genetik.
bukti ( Tabel S2 ), konsistensi studi, rasio risiko-manfaat, preferensi DILI, cedera hati akibat obat; RE, retikulum endoplasma; GSH, glutathione; ROS,
pasien, kewajiban etis dan kelayakan dan tercermin dalam kata- spesies oksigen reaktif.
kata, seperti yang disarankan oleh Cornberg et al. 13 Beberapa Beban hepatotoksisitas obat herbal dan komplementer
rekomendasi lebih lanjut didasarkan pada konsensus ahli dari Kesadaran akan potensi hepatotoksisitas yang terkait dengan
anggota panel, yang ahli di bidang DILI. Untuk lebih memperkuat pengobatan alternatif seperti sediaan herbal dan suplemen makanan
validitasnya, Dewan Pengatur EASL serta para ahli eksternal telah (HDS) semakin meningkat. 23 Dekade terakhir telah menunjukkan
meninjau rekomendasi tersebut. Semua rekomendasi CPG ini bahwa obat-obatan herbal dapat menyebabkan spektrum kerusakan
disepakati dengan suara bulat (konsensus 100%). hati yang luas, mempengaruhi semua sel yang ada di hati dan
saluran empedu, dan mulai dari peningkatan enzim hati
2 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx
JURNAL
HEPATOLOGI
asimtomatik ringan hingga hepatitis akut, hepatitis kronis, sirosis, usnat dengan produk lain (yohimbine, kafein, dihydrothyrone,
gagal hati, akut dan kolangitis kronis, steatosis makro dan norephedrine) dalam berbagai persiapan: Lipokinetic, UPC-1,
mikrovesikular, dan lesi vaskular. 24-26 Lipoliz, terutama terkait dengan hepatitis hepatoseluler akut.
Kajian epidemiologi DILI terkait produk HDS masih terbatas. Produk lain yang dilaporkan menyebabkan DILI termasuk
Pada tahun 2005, registrasi DILI Spanyol menunjukkan bahwa OxyELITE mengandung beberapa bahan (dimethylamylamine,
obat-obatan herbal menduduki peringkat ke-9 dalam hal frekuensi aegeline) untuk menurunkan berat badan dan pembentukan otot,
DILI, pada tingkat yang sama dengan isoniazid. 14 Drug-Induced Hydroxycut (mengandung teh hijau, ephedra, kafein, karnitin,
Liver Injury Network (DILIN) AS memperkirakan bahwa produk kromium) dan asam linoleat. 30 Selain itu, penggunaan steroid
HDS menyumbang 16% dari kasus DILI secara keseluruhan, androgenik anabolik secara ilegal meningkat tajam untuk tujuan
dengan peningkatan proporsi dari 7% pada tahun 2004–2005 pembentukan tubuh, peningkatan kebugaran, dan kinerja olahraga.
menjadi 20% pada tahun 2013–2014,26 serupa dengan 16% prevalensi
36,37
Senyawa ini dapat menyebabkan berbagai macam lesi hati mulai
hepatotoksisitas terkait HDS yang ditemukan dalam studi prospektif dari hepatitis akut hingga adenoma dan karsinoma hepatoseluler.
dari Islandia. 15
Hepatotoksisitas obat herbal sangat sulit untuk ditunjukkan. 27,28 Rekomendasi
Selain kesulitan dalam menentukan hubungan antara efek samping
dan asupan obat yang sebagian besar disebabkan oleh tidak adanya Dokter dapat mempertimbangkan suplemen herbal dan
spesifisitas klinis, faktor-faktor seperti pengobatan otomatis yang
makanan sebagai agen penyebab potensial yang terkait
sering dan asumsi keamanan HDS, menyebabkan pasien tidak
menyatakan penggunaan HDS dokter, dapat membuat penilaian dengan cedera hati.
kausalitas lebih sulit. Selain itu, ada risiko spesifik yang
berkontribusi terhadap hepatotoksisitas obat herbal: kesalahan Kelas C
identifikasi tanaman, pemilihan bagian yang salah dari tanaman Bukti: Level 4 (seri kasus)
obat, penyimpanan yang tidak memadai memodifikasi produk asli,
pemalsuan selama pemrosesan dan kesalahan pelabelan produk
akhir. 29 Kesulitan lain adalah bahwa komposisi sebenarnya dari Studi retrospektif
sediaan herbal mungkin masih belum jelas, terutama dalam produk Data farmakoepidemiologi penting tentang DILI telah diperoleh
multisenyawa. Produk herbal yang aman juga dapat terkontaminasi dari database General Practice Research (GPRD) di Inggris. Studi
oleh senyawa beracun yang menyebabkan hepatotoksisitas. Ini kasus-kontrol atau kohort awal menggunakan GPRD menemukan
mungkin hasil dari pemalsuan dengan logam berat, pestisida, antibiotik seperti flukloksasilin, eritromisin, amoksisilin, asam
herbisida, mikroorganisme dan bahkan klasik amoksisilin-klavulanat dan trimetoprimsulfametoksazol menjadi
produk farmasi. 29 yang paling sering terlibat.
Sampai saat ini, lebih dari 100 persiapan obat telah dilaporkan agen. 38,39 Sebuah studi kemudian dari sumber yang sama
menjadi racun bagi hati. 23,27-31 Tingkat bukti toksisitas bervariasi menemukan hubungan terkuat dengan hepatotoksisitas untuk
seperti untuk agen farmasi klasik. Obat herbal dengan tingkat bukti klorpromazin, asam amoksisilin-klavulanat, flukloksasilin,
hepatotoksisitas tertinggi adalah tanaman yang mengandung makrolida, sulphasalazine, azathioprine, diklofenak dan
alkaloid pyrrolizidine, germander (Teucrium chamaedris), antiepilepsi, dengan tingkat insiden tertinggi untuk klorpromazin,
Atractylis gummifera, tanaman yang mengandung minyak azathioprine dan sulphasalazine (sekitar 1 per 1.000 pengguna). 40
pennyroyal (Mentha pulegium, Hedeoma pulegioides), great Menggunakan database rawat inap farmakoepidemiologi Swiss,
celandine (Chelidonium majus), kava-kava (Piper methysticum). ), prevalensi DILI saat masuk ke rumah sakit diperkirakan 0,7% dan
Black cohosh (Actaea racemosa), dan beberapa obat Asia ( Tabel 2 insiden DILI keseluruhan selama rawat inap menjadi 1,4%. Lebih
). Senyawa lain dengan tingkat bukti yang cukup untuk penting lagi, cedera hati tidak disebutkan dalam diagnosis atau
hepatotoksisitas adalah daun chaparral (Larrea tridentata), senna dalam surat keluar dokter di 52-68% kasus. 41 Perkiraan kejadian
(Cassia angustifolia), ekstrak hidroalkohol teh hijau dan Herbalife. DILI dalam studi retrospektif telah terbukti jauh lebih rendah
Alkaloid pirolizidin memberikan ilustrasi yang luar biasa daripada studi prospektif. Studi dari GPRD Inggris dan database
tentang kesulitan yang dihadapi dengan hepatotoksisitas berbasis rawat jalan klinik hepatologi Swedia telah mengungkapkan tingkat
obat herbal dan kebutuhan khusus untuk mengembangkan kejadian DILI 2,3-2,4 kasus per 100.000 penduduk dan tahun. 40,42
biomarker untuk mengidentifikasi masalah. Alkaloid ini ditemukan Ini lebih rendah dari angka kejadian DILI dalam studi nasional
di lebih dari 6.000 tanaman di seluruh dunia. 29,32 Spesies utama prospektif, yang menunjukkan kurangnya pelaporan DILI. 15,43
yang terlibat adalah: spesies Heliotroprium, Senecio, Crotalaria, Lebih lanjut, sebuah penelitian retrospektif dari AS pada pasien
dan Symphytum (comfrey) dan baru-baru ini, Gynura segetum. 33 dengan ikterus onset baru selama periode 5 tahun, menemukan
Alkaloid pirolizidin menjadi perhatian dalam pengobatan herbal bahwa DILI idiosinkratik jarang terjadi dan hanya diamati pada
Cina, dengan setidaknya 21 kasus DILI terkait dengan ''Tusanqi", 0,7% pasien. 44 Namun, dalam penelitian prospektif dari Islandia di
persiapan tradisional yang mengandung Gynera segetum. 34 Cedera antara pasien dengan peningkatan alanine aminotransferase (ALT)
hati utama yang disebabkan oleh alkaloid pirolizidin adalah (>500 U/L), DILI adalah
penyakit oklusi vena, yang disebut sindrom obstruksi sinusoidal
(SOS). Alkaloid pirolizidin menyumbang lebih dari 8.000 kasus
SOS di seluruh dunia dan merupakan salah satu penyebab utama
sindrom ini. 32,34,35 Contoh lain di mana mekanisme hepatotoksisitas
telah dijelaskan dengan jelas adalah germander (Teucrium
chamaedris). 29 Di sini dimungkinkan untuk membuat diagnosis
dengan penanda biologis, karena adanya antibodi anti-hidrolase
serum dapat dideteksi pada pasien dengan DILI yang disebabkan
oleh germander.
Beberapa laporan terbaru telah menggarisbawahi
hepatotoksisitas suplemen makanan termasuk koktail produk, asam
Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx 3
Tabel 2 . Suplemen herbal dan diet yang terlibat dalam hepatotoksisitas.
Suplemen herbal dan diet Jenis cedera hati
Sediaan herbal
Alkaloid pirolizidin, misalnya Crotalaria,senecio, heliotrpium, Symphytum officinale (comfrey) SOS akut dan kronis
Teucrium chamaedrys (jerman) AHH, ACH, ALF, hepatitis kronis, sirosis, kolangitis
Teucrium polium AHH, ACH, A LF
Atractylis gummifera L. AHH, ACH, ALF
Callilepis laureola L. AHH, ALF
Mentha pulegium AHH, ACH, ALF
Hedeoma pulegioides AHH, ACH, ALF
Chelidonium canadensis (celandine lebih besar) AHH, ACH, hepatitis kronis, kolangitis
Piper methysticum (kava-kava) AHH, ACH, ALF, hepatitis kronis
Camellia sinensis (ekstrak teh hijau) AHH, ACH, ALF
Actaea racemosa (cohosh hitam) AHH, ACH
Cimicifuga racemosa AHH, ACH
Morinda citrifolia (jus mengkudu) AHH, ACH, ALF
Serenoa ACEH
Azadirachta indica Steatosis mikrovesikular
Catha yang dapat dimakan (khat) AHH, ACH, ALF
Borago officinalis (borage) AHH, ACH
Cassia angustifolia (senna) AHH, ACH
Tridentat padang rumput (chaparral) AHH, ACH, kolangitis, hepatitis kronis / sirosis
Obat herbal Asia (Cina, Jepang, obat-obatan ayurveda)
Lycopodium serratum (Jin Bu Huan) AHH, ACH, ALF

Ephedra (Ma Huang) AHH dengan autoimunitas
Sho-Saiko-To (Xiao-Chai-Hu-Tang; persiapan yang rumit) AHH / hepatitis kronis
Dai-Saiko-To (persiapan yang rumit) AHH dengan autoimunitas
Chaso dan Onshido AHH, ACH, ALF
Boh-Gol-Zhee / Bu Ku Zi ACEH
Polygonum multiflorum (Shou-Wu-Pian) AHH, ACH
Ganoderma lucidum (Linghzi) AHH
Brena officinalis (Chi R Yun) AHH
Dysosma pleiantha (Boh-Gol-Zhee) AHH
Suplemen diet
Asam usnat dengan bahan lain:
LipoKinetix AHH, ALF

UCP-1 AHH, ALF
Oxy ELITE AHH, ALF
Hidroksikut AHH, ACH, ALF, AHH dengan autoimunitas
Asam linoleat AHH
kebanyakan (vitamin A, hormon tiroid) AHH, ACH, hepatitis kronis, sirosis
Steroid androgenik anabolik terlarang AHH, ACH, adenoma hati, HCC, SOS
ACH, hepatitis kolestatik akut; AHH, hepatitis hepatoseluler akut; ALF, gagal hati akut; HCC, karsinoma hepatoseluler; SOS, sindrom obstruksi sinusoidal.
penyebab yang diduga pada 7% pasien. 45 Sebuah studi retrospektif
dari Swedia pada 784 pasien selama periode yang lama (1970-2004)
menganalisis prognosis pada pasien dengan DILI dan penyakit
kuning yang menyertainya. 46 Studi ini bersama dengan temuan dari
registri DILI Spanyol yang prospektif 14 adalah studi pertama yang
memvalidasi dan mengkonfirmasi apa yang disebut hukum Hy
(lihat Bagian Mendeteksi DILI dalam uji klinis untuk penjelasan
rinci), di mana tingkat kematian/transplantasi adalah sekitar 10%
pada pasien dengan ikterus yang diinduksi obat.
Studi prospektif
Beberapa studi prospektif DILI telah dilakukan sampai saat ini,
dengan 3 studi dari Perancis, Islandia dan AS menjadi satu-satunya
studi berbasis populasi. 15,43,47 Data yang sesuai dengan studi
prospektif besar dari registri DILI Spanyol dan DILIN AS juga
telah diterbitkan tetapi tidak berdasarkan populasi. 14,16,48
Studi berbasis populasi

Sebuah studi DILI prospektif pada populasi umum dari distrik
Perancis dilakukan selama 3 tahun. Semua kasus DILI yang
dicurigai dikumpulkan dalam populasi tertentu secara prospektif.
Insiden DILI ditemukan 13,9 kasus per 100.000 penduduk, yang
setidaknya 16 kali lebih sering daripada reaksi yang diperoleh
JURNAL
HEPATOLOGI
melalui pelaporan spontan di Prancis selama periode waktu yang Swedia. 17,19 Dibandingkan dengan penyebab ALF lainnya, pasien
sama. 43 Sebuah studi prospektif tentang DILI juga dilakukan di dengan cedera hati idiosinkratik memiliki kelangsungan hidup
Islandia selama periode studi 2 tahun. 15 Angka kejadian kasar DILI bebas transplantasi yang lebih buruk. 17,19,53 Banyak penelitian
agak lebih tinggi daripada yang dilaporkan dari Perancis, dengan 19 menunjukkan bahwa sekitar 10% pasien dengan ikterus akibat obat
kasus baru per 100.000 penduduk per tahun. Studi Islandia mampu akan meninggal karena ALF atau memerlukan transplantasi hati.
mengevaluasi risiko kuantitatif DILI terkait dengan obat penyebab 14,16,46,48,54-56
Jadi, meskipun pasien datang dengan DILI dan ikterus
yang berbeda. Meskipun amoksisilin-klavulanat adalah agen yang yang menyertainya, sekitar 90% kemungkinan akan bertahan.
paling sering terlibat, risiko DILI ditemukan hanya 1 di sekitar Secara umum, DILI tipe hepatoseluler lebih mungkin dikaitkan
2.300 pengguna, sedangkan risiko tertinggi hepatotoksisitas dengan hasil yang buruk dan dengan kematian terkait hati yang
dikaitkan dengan azathioprine dan infliximab, masing-masing pada lebih tinggi.
1 dari 133 dan 148 pengguna. 15 Sebuah studi dari negara bagian itas. 14,16,46,48 Namun, cedera hati kolestatik juga dapat dikaitkan
Delaware di AS, menemukan insiden DILI yang lebih rendah, dengan kematian yang signifikan, 14,46,48 sedangkan cedera hati
menunjukkan 2,7 kasus per 100.000 penduduk. 47 Nilai cut-off campuran tampaknya memiliki tingkat kematian terendah. Risiko
untuk ALT pada pasien dengan dugaan DILI, bagaimanapun, lebih yang lebih tinggi terkait dengan jenis cedera hati hepatoseluler
tinggi (>5 batas atas normal [ULN] pada 2 kesempatan terpisah) adalah sesuai dengan hukum Hy (lihat Bagian Mendeteksi DILI
dibandingkan studi prospektif sebelumnya (>2 ULN 43 dan >3 ULN dalam uji klinis untuk penjelasan rinci). Sebuah studi baru-baru ini
15
), yang mungkin sebagian menjelaskan insiden yang lebih rendah. dari registri DILI Spanyol menyajikan upaya untuk meningkatkan
Para penulis berspekulasi bahwa karena pengawasan terbatas pada dan mengoptimalkan definisi hukum Hy dan untuk
subspesialis, kejadian DILI yang sebenarnya kemungkinan akan mengembangkan model untuk memprediksi ALF pada pasien
lebih tinggi. 47 Sebuah studi prospektif nasional DILI di Korea dengan DILI. Hasil mereka menunjukkan bahwa penggunaan nilai
dilakukan di 17 rumah sakit rujukan. 49 Insiden ekstrapolasi rawat R baru (nR) baik menggunakan ALT atau aspartate
inap karena DILI di rumah sakit universitas di Korea yang aminotransferase (AST), yang pernah tertinggi, meningkatkan
dilaporkan dalam penelitian ini adalah 12 per 100.000 orang. Obat- prediksi ALF. 56 Nilai prediksi positif yang lebih tinggi untuk
obatan herbal dalam berbagai bentuk adalah penyebab utama DILI kematian dengan hukum nR Hy baru-baru ini dikonfirmasi dalam
di Korea seperti di banyak bagian Asia lainnya. 22 studi kasus DILI Amerika. 57 Beberapa pasien yang selamat dari
DILI akan mengalami pemulihan cedera hati yang lambat, secara
TIDAK ADA pendaftar klinis dan biokimiawi dan ini lebih sering terjadi pada pasien yang
Sebuah jaringan kerja sama dibuat di Spanyol pada tahun 1994 datang dengan cedera hati kolestatik. 54,55,58,59 Tingkat kronisitas
dengan tujuan untuk mengidentifikasi pasien DILI dalam wilayah pada pasien yang telah pulih dari DILI selama tindak lanjut jangka
jangkauan rumah sakit yang berpartisipasi. 14 Pendaftaran DILI panjang telah ditemukan bervariasi, sebagian karena penggunaan
Spanyol dimulai dengan tujuan untuk menciptakan jaringan kerja kriteria kronisitas yang berbeda dalam penelitian. 54,55,58–61 DILI
sama spesialis penyakit hati, penyakit dalam dan farmakologi klinis kronis dibahas di bagian Prognosis dan riwayat alam.
di Andalusia, tetapi kemudian diperluas ke rumah sakit di seluruh
Spanyol. Dalam publikasi asli dari registri DILI Spanyol, 461 kasus Faktor risiko
memenuhi kriteria penilaian kausalitas dari 570 kasus yang Faktor risiko yang bergantung pada host
diajukan. 14 Antibiotik adalah kelas obat yang mendominasi dan Usia
pola hepatoseluler adalah jenis kerusakan hati yang paling umum Insiden reaksi obat yang merugikan yang serius (ADR) telah
yang berbanding terbalik dengan usia dan memberikan hasil dilaporkan meningkat dengan bertambahnya usia. 62 Sebagian besar
terburuk. 14 Obat yang paling sering terlibat dalam penelitian ini, ADR pada orang tua terkait dengan dosis, dan mungkin akibat
amoksisilin-klavulanat, kemudian dikonfirmasi menjadi agen yang penuaan dikaitkan dengan gangguan pembersihan obat. Usia yang
paling umum dalam penelitian prospektif lainnya. 15,16,48 Sejak lebih tua juga telah diusulkan sebagai faktor risiko umum untuk
laporan asli dari registri DILI Spanyol, beberapa publikasi penting DILI. Faktanya, skala penilaian kausalitas metode penilaian
telah muncul tentang aspek klinis, farmakologis dan genetik yang kausalitas Council for International Organizations of Medical
berbeda dari DILI dan pendaftaran masih mendaftarkan pasien. Sciences/Roussel-Uclaf (CIOMS/RUCAM) memberikan poin
DILIN AS yang dimulai pada tahun 2004, didanai oleh National tambahan untuk kasus yang melibatkan pasien di atas usia 55 tahun.
Institutes of Health di AS, merupakan penelitian observasional yang 63
Data yang tersedia dari pendaftar DILI prospektif yang besar,
sedang berlangsung baik anak-anak (>2 tahun) dan orang dewasa bagaimanapun, tidak mendukung bahwa usia yang lebih tua
dengan dugaan DILI. 16,48 Studi-studi yang dilakukan oleh DILIN merupakan faktor risiko umum. Dalam daftar DILI Spanyol, 46%
telah memberikan kontribusi yang sangat penting bagi bidang DILI. pasien DILI berusia 60 tahun pada saat episode tersebut dan DILIN
Baru-baru ini, Jaringan DILI Amerika Latin (LATINDILIN) AS melaporkan 16,6% pasien mereka dengan DILI berusia 65
dimulai. Tujuan utama pencatatan DILI ini adalah untuk secara tahun atau lebih. 16,64 Namun, data dari studi berbasis populasi di
prospektif mengidentifikasi kasus DILI yang bonafide dan untuk Islandia menunjukkan peningkatan yang jelas dalam insiden DILI
mengumpulkan sampel biologis untuk studi biomarker genetik. 50 dengan bertambahnya usia, di mana usia 15-29 tahun memiliki
Ini adalah studi prospektif yang sedang berlangsung dan tingkat insiden 9 per 100.000 yang meningkat menjadi 41 per
kemungkinan akan mengarah pada kontribusi penting bagi bidang 100.000 untuk pasien berusia> 70 tahun. . Pengaruh usia pada
DILI di masa depan. Selain pendaftar DILI, studi kohort pusat kejadian DILI juga disejajarkan dengan peningkatan penggunaan
tunggal dari India dan Turki juga telah dilaporkan, dengan obat obat, menunjukkan bahwa usia mungkin tidak meningkatkan risiko
antibiotik/antituberkulosis (anti-TBC) menjadi agen penyebab yang DILI melainkan fakta bahwa orang tua umumnya mengonsumsi
paling menonjol. lebih banyak obat. 65
dari DILI. 51,52 Namun demikian, usia tampaknya mempengaruhi risiko DILI
yang disebabkan oleh agen penyebab tertentu. Beberapa laporan
hasil tersedia di mana usia lanjut ditunjukkan sebagai faktor risiko
Sebagian besar pasien yang mengalami DILI akan pulih hepatotoksisitas isoniazid, sendiri atau dalam kombinasi dengan
sepenuhnya secara klinis dan biokimia. Namun, cedera hati obat anti-TBC lainnya. 66 Sebuah evaluasi database retrospektif dari
idiosinkratik terlibat dalam 13-15% kasus dengan ALF di AS dan 3.377 orang dewasa pada terapi isoniazid di AS menemukan hampir
dua kali lebih banyak kasus hepatotoksisitas pada pasien berusia
35-49 tahun dan hampir 5 kali lebih banyak kasus pada pasien 50 Jenis kelamin perempuan dapat dikaitkan dengan risiko ALF
tahun dibandingkan pada pasien berusia 25-34 tahun . 67 Telah
yang lebih besar akibat obat.
berspekulasi bahwa perubahan farmakokinetik dan/atau gangguan
fungsional mitokondria kumulatif dapat terlibat dalam kejadian Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2b (studi kohort
yang lebih sering. retrospektif)
cedera hati terkait isoniazid pada pasien usia lanjut. 67,68 Sebaliknya,
usia muda tampaknya menjadi faktor risiko untuk DILI yang
diinduksi oleh asam valproat, dengan anak-anak kurang dari 10
Balapan
tahun memiliki risiko lebih tinggi terkena DILI dan anak-anak Pengaruh etnis pada respons individu terhadap obat terutama
kurang dari 2 memiliki risiko tertinggi hasil yang fatal, mungkin dikaitkan dengan variasi polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) di
karena perbedaan metabolisme obat dan berkurangnya ikatan antara orang-orang dari kelompok etnis yang berbeda. Pengaruh
protein plasma. 69,70 faktor epigenetik yang diturunkan dalam regulasi ekspresi gen dan
Selain kerentanan, usia juga tampaknya memiliki efek pada patogenesis, dan pengaruh potensial dari faktor makanan yang
fenotipe DILI dengan pasien yang lebih muda lebih sering secara langsung mempengaruhi komorbiditas (seperti resistensi
mengalami cedera hepatoseluler, sedangkan pasien yang lebih tua insulin, metabolisme lipid) atau secara tidak langsung
lebih rentan terhadap pola cedera kolestatik. 64,71 Menariknya, mempengaruhinya melalui lingkungan mikroba usus belum
pengamatan ini bertentangan dengan usia tua sebagai faktor risiko diselidiki. hubungannya dengan DILI.
hepatotoksisitas isoniazid karena sebagian besar menghasilkan jenis Sebuah studi longitudinal acak, single-blind, terkontrol plasebo,
cedera hepatoseluler. Ini menyoroti interaksi yang rumit antara 5-perawatan, kelompok paralel, terkontrol diet, dari 145 orang
faktor risiko DILI, di mana efek dari satu faktor risiko dapat dewasa sehat menunjukkan bahwa inisiasi asupan harian berulang 4
bervariasi tergantung pada ada atau tidak adanya faktor modulasi g acetaminophen dikaitkan dengan peningkatan ALT, sementara
tambahan. Selain itu, usia yang lebih tua telah dikaitkan dengan bersamaan pengobatan dengan opioid tidak. 76 Sebuah analisis
peningkatan risiko DILI dengan kelainan biokimia hati yang eksplorasi dalam penelitian ini menunjukkan bahwa asal Hispanik
persisten/kronis, berpotensi karena penurunan fungsi perbaikan dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap fenomena
jaringan yang terjadi seiring bertambahnya usia. 58,72 elevasi aminotransferase self-resolve (disebut sebagai adaptasi).
Sebuah studi kohort baru-baru ini melaporkan obat penyebab
yang berbeda secara signifikan yang mendasari DILI pada
Penyataan kelompok etnis yang berbeda. Trimetoprim/sulfametoksazol,
metildopa dan fenitoin lebih sering menjadi penyebab DILI di
Usia dapat dianggap sebagai faktor pendukung yang antara orang Afrika-Amerika, sementara amoksisilin-klavulanat
menentukan kerentanan terhadap DILI, sekunder terhadap adalah agen penyebab dalam proporsi Kaukasia yang jauh lebih
obat-obatan tertentu, dan berkontribusi pada fenotipe DILI. tinggi. 77 Meskipun variasi ini mungkin terkait dengan faktor
genetik, faktor-faktor seperti indikasi untuk obat-obatan ini serta
Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2 (studi kohort prospektif)
variasi pola resep dapat menjelaskan perbedaan antara kelompok
dan studi level 4 (seri kasus)
yang berbeda. Sebaliknya, frekuensi reaksi kulit yang parah secara
signifikan lebih tinggi di Afrika-Amerika, begitu pula tingkat rawat
inap, transplantasi hati atau kematian terkait hati dibandingkan
Seks dengan Kaukasia setelah mengontrol kovariat yang dipilih.
Wanita dilaporkan memiliki risiko ADR yang lebih tinggi secara Sebuah meta-analisis hasil dari studi gen kandidat menyelidiki
umum. 73 Perbedaan tingkat insiden pria dan wanita juga telah polimorfisme enzim metabolisme obat (DME) pada risiko anti-TBC
diamati untuk berbagai kondisi hati. Sementara wanita lebih rentan DILI menunjukkan variasi substansial dalam hubungan antara SNP
untuk mengembangkan kolangitis bilier primer dan hepatitis di N-acetyltransferase 2 (NAT2) dan DILI. Sebanyak 24 penelitian
autoimun (AIH), pria mendominasi di antara pasien dengan yang melibatkan 1.116 kasus DILI (variabel yang ditentukan) dan
kolangitis sklerosis primer dan karsinoma hepatoseluler. 74 Namun, 2.655 kontrol, menemukan bahwa genotipe NAT2 yang lambat
pengaruh seks sebagai faktor risiko DILI lebih ambigu. Data dikaitkan dengan peningkatan risiko DILI di antara orang-orang
epidemiologis dari kelompok besar DILI di Spanyol, AS dan yang berasal dari Asia Timur dan Timur Tengah, tetapi tidak ada
Islandia menunjukkan distribusi jenis kelamin yang relatif sama; hubungan yang ditemukan pada orang bule. 78 Sebaliknya, studi
49%, 59% dan 56% pasien dengan DILI adalah perempuan, asosiasi luas genom (GWAS) baru-baru ini yang melibatkan kasus
masing-masing DILI anti-TBC dan kontrol yang terpapar obat dari India tidak
secara aktif. 15,16,64 Sementara jenis kelamin tampaknya tidak menemukan sinyal signifikan yang luas genomnya
menjadi faktor risiko umum untuk DILI, peningkatan kerentanan mempertanyakan peran genotipe NAT2 dalam menentukan
wanita telah dicatat untuk agen penyebab spesifik, seperti kerentanan DILI. 79 Namun, mengingat bahwa penelitian terakhir
minocycline dan nitrofurantoin. 75 Hal ini mungkin terkait dengan melibatkan sebagian besar pasien yang bermanifestasi dengan
fakta bahwa obat ini sering menghasilkan DILI dengan gambaran penyakit kuning dan ALF yang menyebabkan kematian atau
autoimun, dan wanita lebih rentan terhadap AIH idiopatik. Selain transplantasi, ada kemungkinan bahwa genotipe NAT2 mungkin
itu, bukti dari beberapa penelitian mendukung bahwa pasien wanita secara dominan mempengaruhi langkah-langkah awal dalam
dengan DILI mungkin memiliki patogenesis. Oleh karena itu, mungkin masih terkait dengan DILI
risiko lebih tinggi untuk berkembang menjadi ALF. 18,56 dalam kohort yang diperkaya oleh kasus-kasus dengan peningkatan
enzim hati saja.
GWAS yang melibatkan 201 kasus DILI yang diinduksi
Pernyataan amoksisilin-klavulanat kulit putih Eropa dan AS dan 532 kontrol
populasi yang cocok untuk latar belakang genetik, menunjukkan
Jenis kelamin perempuan dapat dianggap sebagai faktor risiko hubungan terkuat dengan haplotipe HLA kelas II, HLA-
DILI yang terkait dengan obat-obatan tertentu. DRB1*15:01DQB1*06:02 dan novel lain dan independen asosiasi
dengan alel kelas I, HLA-A*02:01. 80 Namun, bila dianggap sebagai
Bukti: Level 4 (seri kasus)
JURNAL
HEPATOLOGI
faktor risiko individu, efek A*02:01 hanya terlihat pada kasus skala penilaian kausalitas CIOMS/RUCAM. 63 Selanjutnya, penting
Eropa barat laut, dan bukan asal Spanyol. untuk membedakan DILI selama kehamilan dari kolestasis
Selain itu, frekuensi alel kecil dari alel risiko dalam kelompok intrahepatik kehamilan, yang dapat memiliki gambaran klinis yang
etnis tertentu dapat menjelaskan beberapa variasi di antara serupa. Informasi tentang obat-obatan yang terkait dengan DILI
kelompok yang berbeda kerentanan terhadap DILI sekunder untuk pada wanita hamil terutama terbatas pada agen antihipertensi
obat tertentu. Alel HLA-DRB1*15:02 lazim hanya pada 0,7% (seperti metildopa dan hydralazine), agen antihipertiroidisme
populasi Kaukasia sementara prevalensinya 13-18% di antara orang (propylthiouracil) dan antimikroba (khususnya agen tetrasiklin dan
Asia Selatan. Sebuah laporan baru-baru ini telah mengidentifikasi antiretroviral). Hubungan antara kehamilan dan DILI karena
HLA-DRB1*15:02DQB1*06:01 sebagai faktor risiko potensial metildopa dan hidralazin kemungkinan berasal dari fakta bahwa
untuk gagal hati fulminan terkait amoksisilinklavulanat yang obat ini digunakan untuk mengobati hipertensi gestasional.
memerlukan transplantasi hati pada individu yang berasal dari Asia Sejumlah kecil kasus DILI yang dihasilkan telah dilaporkan, namun
Selatan. 81 Menariknya, reaksi kulit yang merugikan terhadap obat sebagian besar laporan kasus DILI mengenai agen antihipertensi ini
antikonvulsan, seperti karbamazepin, fenitoin dan lamotrigin, telah melibatkan pasien yang tidak hamil, khususnya untuk metildopa. 88–
90
secara konsisten dikaitkan dengan haplotipe HLA-B*15:02,
terutama di antara pasien Asia. 82,83
Potensi hepatotoksik propylthiouracil telah diakui dalam bentuk
GWAS kolaboratif internasional baru-baru ini yang melibatkan
peringatan kotak hitam yang dikeluarkan oleh Food and Drug
862 individu dengan DILI dan 10.588 kontrol yang sesuai dengan
Administration (FDA) AS pada tahun 2010 dan segera setelah itu
populasi, terkait keseluruhan kasus DILI dengan A*33:01, alel
oleh European Medicines Agency (EMA). 91 Sementara pasien
kelas I HLA, dengan rasio odds (OR) 2,7; Interval kepercayaan
anak-anak tampaknya berisiko lebih tinggi terhadap
95% (CI), 1,9–3,8. 84 Asosiasi itu signifikan di masing-masing
hepatotoksisitas propiltiourasil, sedikit bukti yang mendukung
kelompok populasi, dengan Italia menunjukkan OR lebih tinggi dari
bahwa kehamilan akan menjadi faktor risiko untuk jenis DILI ini. 92
Eropa utara dan Spanyol menampilkan OR terendah dari semua.
Namun demikian, propylthiouracil DILI yang mengakibatkan
Analisis spesifik obat lebih lanjut menunjukkan bahwa hubungan
transplantasi hati selama kehamilan telah dilaporkan. 93 Mirip
dengan A*33:01 didorong oleh efek besar dari DILI yang terkait
dengan metildopa dan hidralazin, propiltiourasil kemungkinan besar
dengan obat-obatan tertentu termasuk tiklopidin (OR 163).
terkait dengan DILI selama kehamilan karena dianjurkan sebagai
Sebaliknya, A*33:03 merupakan faktor risiko tiklopidin DILI di
pengobatan pilihan untuk wanita hamil dengan hipertiroidisme
antara orang Jepang (OR 13). 85
selama trimester pertama.
Tetrasiklin saat ini merupakan satu-satunya obat yang diketahui
bahwa kehamilan tampaknya meningkatkan risiko perkembangan
Penyataan
DILI. Tetrasiklin diketahui menyebabkan "steatosis mikrovesikular
Etnisitas harus dipertimbangkan sebagai faktor risiko untuk pada hati" juga disebut sebagai "hati berlemak akut pada
kehamilan", khususnya setelah mengambil dosis besar secara
DILI. Bukti: Ekstrapolasi dari studi tingkat 1 (kohort awal).
intravena; 94,95 ini telah menyebabkan penghapusan persiapan
intravena dari praktek klinis. Oleh karena itu, perlemakan hati
terkait tetrasiklin pada kehamilan tampaknya lebih bergantung pada
Alkohol, kehamilan dosis daripada contoh DILI idiosinkratik yang lebih tipikal.
Serupa dengan usia, konsumsi alkohol dimasukkan sebagai faktor Hepatotoksisitas akibat tetrasiklin, bagaimanapun, tidak terbatas
risiko dalam skala penilaian kausalitas CIOMS/RUCAM dan pada wanita hamil, tetapi juga telah dilaporkan untuk pria. 96
memberikan poin tambahan untuk pasien dengan riwayat konsumsi Tetrasiklin menekan anabolisme sel dengan mengganggu sintesis
alkohol yang diketahui, meskipun tidak ada tingkat konsumsi protein, menghambat metabolisme asetat dan mengganggu
spesifik yang ditentukan. 63 Alkohol dikenal sebagai penginduksi fosforilasi oksidatif. Dipercaya bahwa peningkatan kebutuhan
CYP2E1 dan sangat penting dalam pembentukan N-asetil- anabolisme protein di hati selama kehamilan, membuat wanita
pbenzokuinon imina (NAPQI), metabolit reaktif yang bertanggung hamil lebih rentan terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi
jawab atas hepatotoksisitas asetaminofen. Namun, data untuk tetrasiklin. Dalam hal antiinfeksi, beberapa penelitian telah
mendukung alkohol sebagai faktor risiko DILI idiosinkratik hanya dilaporkan di bidang hepatotoksisitas antiretroviral pada wanita
tersedia untuk obat-obatan tertentu, seperti isoniazid, metotreksat, hamil. 97,98 Namun, peran kehamilan sebagai faktor risiko
dan halotan. 86 Anehnya, setiap penggunaan alkohol dalam 12 bulan independen untuk bentuk DILI ini masih bisa diperdebatkan.
sebelumnya adalah prediktor negatif DILI parah (OR 0,33; 95% CI
0,15-0,76) dalam kelompok DILIN. 48 Namun demikian, pemulihan
DILI idiosinkratik yang diinduksi oleh agen penyebab apa pun pada Penyataan
pasien dengan kondisi hati yang diinduksi alkohol dapat terhambat
oleh kondisi terakhir. Sebuah studi yang lebih baru tentang efek Asupan alkohol secara teratur dapat menjadi faktor penyebab
alkohol pada DILI oleh kelompok DILIN menemukan bahwa DILI yang terkait dengan obat-obatan tertentu seperti isoniazid,
konsumsi alkohol berat (pria: >3 minuman/hari, wanita: >2 metotreksat, dan halotan. Bukti: Level 4 (seri kasus)
minuman/hari) tidak dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk pada
pasien DILI dibandingkan tanpa alkohol. konsumsi. Steroid
anabolik ditemukan sebagai penyebab paling umum DILI di antara
Penyakit yang mendasari
peminum berat. Namun, ini bisa menjadi hubungan perilaku
komorbiditas. Pengamatan bahwa antimikroba meskipun
daripada hubungan patofisiologis seperti yang dinyatakan oleh
paparannya relatif singkat adalah salah satu penyebab paling umum
penulis. Lebih lanjut, penelitian ini tidak menemukan bukti bahwa
dari DILI telah menyebabkan hipotesis bahwa respon inflamasi
konsumsi alkohol menjadi faktor risiko DILI yang dikaitkan
sistemik yang sedang berlangsung dapat memberikan 'sinyal
dengan:
bahaya' co-stimulator yang mempromosikan respon imun adaptif
isoniazid. 87 yang terlibat dalam pengembangan DILI. Demikian pula, kelebihan
Bukti terbatas tersedia untuk mendukung bahwa wanita hamil risiko DILI dengan bertambahnya usia mungkin juga
lebih rentan terhadap DILI, meskipun dimasukkannya kehamilan mencerminkan komorbiditas yang lebih tinggi (serta peningkatan
sebagai faktor risiko untuk DILI tipe kolestatik/campuran dalam
paparan obat-obatan) yang dapat mempengaruhi kerentanan terapi antiretroviral dan yang termasuk penghambat transkriptase
terhadap hepatotoksisitas. Namun, ada bukti terbatas untuk balik non-nukleosida menunjukkan bahwa penyakit hati yang sudah
mendukung atau menyangkal peran komorbiditas dalam ada sebelumnya termasuk virus hepatitis B kronis (HBV) atau
menentukan kerentanan terhadap DILI akut. Hal ini disebabkan infeksi HCV serta penyakit hati alkoholik dan peningkatan enzim
fakta bahwa DILI adalah kejadian yang jarang dan karenanya tidak hati sebelum memulai terapi merupakan faktor risiko untuk DILI
diidentifikasi dalam uji coba terkontrol secara acak (RCT) yang (didefinisikan sebagai peningkatan 2-3 kali di atas nilai dasar ALT
dirancang untuk menilai kemanjuran obat, sementara studi kohort atau AST). 107 Pemulihan kekebalan dapat menjadi salah satu
longitudinal yang melibatkan populasi besar orang yang terpapar mekanisme yang memediasi cedera hati dalam situasi ini. Telah
obat tertentu dengan dan tanpa obat. mengembangkan DILI kurang. dihipotesiskan bahwa defisit kekebalan yang disebabkan oleh
Namun, efek komorbiditas telah dievaluasi dalam kaitannya infeksi HIV bertanggung jawab atas melemahnya reaksi inflamasi
dengan penyakit hati berlemak terkait obat (DAFLD). Bukti dari di hati dan terapi antiretroviral dengan menghambat replikasi HIV
studi yang dirancang dengan baik menunjukkan bahwa obat dalam mengarah pada pemulihan kekebalan yang dapat membuka kedok
konteks ini bekerja secara sinergis dengan faktor risiko lain, toksisitas hati.
berkontribusi terhadap patogenesis dan perkembangan penyakit Terapi anti-TBC di mana pasien dipantau secara teratur
hati. Dalam percobaan multisenter yang melibatkan lebih dari 5.000 memungkinkan penyelidikan faktor risiko DILI. Tinjauan sistematis
wanita, terapi tamoxifen dikaitkan dengan risiko 2 kali lipat dari 15 studi menunjukkan bahwa ketika elevasi ALT> 5 ULN
mengembangkan perlemakan hati selama periode 5 tahun dengan diterapkan sebagai ambang batas, hepatitis B kronis dikaitkan
insiden 0,4% per tahun pada kelompok yang diobati dibandingkan dengan DILI (OR 3.4) dalam analisis yang terbatas pada studi
dengan 0,2% pada kelompok plasebo. 99 Asosiasi ini terbatas pada prospektif. 110 Sebuah penelitian retrospektif baru-baru ini yang
wanita yang kelebihan berat badan dan obesitas dan peningkatan melibatkan 379 (termasuk 128 pasien dengan hepatitis virus kronis)
risiko yang dimanifestasikan dalam 2 tahun pertama pengobatan. yang menerima terapi anti-TBC menemukan bahwa HCV sendiri
Faktor lain yang terkait dengan perkembangan perlemakan hati atau dalam kombinasi dengan HBV dikaitkan dengan peningkatan
termasuk hiperkolesterolemia dan hipertensi arteri. Dalam insiden DILI. 111 Infeksi HIV juga telah terbukti meningkatkan
pendaftaran kanker payudara, 100 24 dari 1.105 (2,2%) memiliki risiko DILI anti-TBC sebanyak 4 kali lipat dan koinfeksi dengan
steatohepatitis nonalkohol (NASH; didefinisikan menggunakan HCV meningkat
kombinasi pencitraan, peningkatan enzim hati dan biopsi); risiko ini sebesar 14 kali lipat. 112
kemungkinan berkembangnya NASH meningkat 8,2 kali lipat Dalam kelompok besar DILI, 10% memiliki penyakit hati yang
ketika pasien diobati dengan tamoxifen dan sebagian besar enzim sudah ada sebelumnya, terutama hepatitis C kronis atau
hati menjadi normal setelah tamoxifen dihentikan. Selain itu, peningkatan enzim hati; azitromisin adalah agen yang terlibat dalam
kemungkinan NASH meningkat sebesar 13% untuk setiap kenaikan proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan penyakit hati yang
1 kg/m 2 dalam indeks massa tubuh dan menurun sebesar 5% untuk sudah ada sebelumnya (6,7%) dibandingkan dengan mereka yang
setiap peningkatan usia 1 tahun. tidak memiliki penyakit hati (1,5%). 16 Kematian secara signifikan
Penyakit hati berlemak terkait metotreksat dan tingkat lebih tinggi pada mereka dengan penyakit hati kronis (16%)
keparahannya juga telah dikaitkan dengan kelebihan alkohol, dibandingkan dengan mereka yang tidak (5,2%). Dalam kohort dari
diabetes tipe 2, dan obesitas. 101-103 Sebuah studi baru-baru ini 107 pasien dengan penyakit hati kronis termasuk 58 dengan sirosis
menunjukkan bahwa obesitas dan diabetes tipe 2 dikaitkan dengan yang menerima terapi anti-TBC, 17% mengalami DILI termasuk
pasien yang terdaftar untuk transplantasi untuk penyakit hati terkait 24% dengan hepatitis kronis dan 15% dengan sirosis kompensasi.
metotreksat stadium akhir. 104 113
Penyakit hati kronis. Asumsi bahwa penyakit hati kronis dapat

dikaitkan dengan penurunan metabolisme dan pembersihan obat Pernyataan
tidak didukung oleh bukti yang kuat. Studi pada penyakit hati
Komponen sindrom metabolik harus dipertimbangkan sebagai
alkoholik dan penyakit hati berlemak non-alkohol (NAFLD) telah
menemukan hasil yang tidak konsisten dengan induksi, faktor risiko terjadinya dan derajat DAFLD pada pasien
downregulasi atau tidak ada perubahan dalam aktivitas DME yang yang diobati dengan tamoxifen dan methotrexate.
berbeda. 105,106 Beberapa variasi ini dapat dijelaskan oleh berbagai Bukti: Studi Level 1b dan 2b (RCT dan studi kohort individu)
tingkat cedera hati dari individu yang diteliti dan lainnya karena
metodologi yang digunakan, namun, tidak ada generalisasi yang Hepatitis B dan C kronis dapat dianggap sebagai faktor risiko
dapat dibuat sehubungan dengan dampak fungsi hati pada disposisi DILI dari terapi anti-HIV dan anti-TBC. Bukti: Studi Level 2a
obat pada penyakit hati kronis. (tinjauan sistematis studi kohort)
Uji klinis yang melibatkan pengobatan infeksi human
immunodeficiency virus (HIV) melaporkan tingkat reaksi
merugikan hati yang tinggi mulai dari 2% hingga 18% 107 dengan
insiden DILI yang lebih rendah dalam penelitian yang lebih besar. Faktor risiko ketergantungan obat
Sebagian besar dari peristiwa ini (84%) hanya menyebabkan Metabolisme obat di hati dan dosis
Dosis obat memainkan peran penting dalam DILI intrinsik, yang
penghentian sementara atau tanpa penghentian terapi. 108 Kontribusi
terjadi pada pasien yang mengalami overdosis obat, misalnya
setiap obat tertentu terhadap perkembangan hepatotoksisitas dalam
hepatotoksisitas asetaminofen. Fakta bahwa DILI idiosinkratik
rejimen 'terapi antiretroviral (ART) yang sangat aktif' sulit
terjadi setelah perawatan obat pada dosis harian yang
ditentukan; sejumlah mekanisme termasuk toksisitas mitokondria,
direkomendasikan pada awalnya menyebabkan keyakinan bahwa
respon inflamasi terhadap infeksi virus dan respon imun adaptif
DILI idiosinkratik adalah reaksi dosis-independen. Pada tahun
semuanya telah dihipotesiskan. Dalam 16 studi Kelompok Uji Coba
1999, Uetrecht menyoroti fakta bahwa obat yang diberikan dengan
Klinis yang didapat pada orang dewasa (AIDS) yang melibatkan
dosis harian 10 mg atau kurang jarang, jika pernah, dikaitkan
8.851 pasien, koinfeksi hepatitis C (HCV) dan peningkatan awal
dengan insiden DILI idiosinkratik yang tinggi. 114 Gagasan bahwa
ALT dikaitkan dengan peningkatan risiko DILI (didefinisikan
dosis obat berperan dalam DILI idiosinkratik pertama kali
sebagai> 5 ULN untuk ALT atau >2,5 ULN dari total bilirubin
ditunjukkan dalam penelitian terhadap 598 kasus DILI Swedia yang
[TBL]). 109 Tinjauan lain bahwa studi kelompok yang melibatkan
JURNAL
HEPATOLOGI
dilaporkan ke Komite Penasihat Reaksi Obat Swedia, yang umum menemukan baik lipofilisitas dan metabolisme hati menjadi
menemukan bahwa 77% kasus melibatkan agen penyebab yang faktor risiko individu DILI, dengan peningkatan risiko bila
diberikan dengan dosis tertentu 50mg/hari. 115 Sebagian besar agen dipertimbangkan dikombinasikan dengan dosis. 126 Potensi
penyebab dengan dosis harian yang direkomendasikan 50 mg telah penerapan aturan dua sebagai alat prediksi untuk hepatotoksisitas
dikonfirmasi dalam registri DILI Spanyol dan dalam studi DILI dalam mendukung penelitian dan pengembangan obat telah
Islandia nasional, di mana agen penyebab ini merupakan 77% dan ditunjukkan pada obat antivirus yang bekerja langsung untuk
88% dari 2 kohort, infeksi HCV kronis. 127 Namun, sebuah studi independen
masing-masing. 15,64 Konon, sebagian besar obat-obatan saat ini menganalisis 975 obat oral tidak dapat mengkonfirmasi
memerlukan dosis >50 mg/hari untuk mendapatkan efek yang kemampuan prognostik lipofilisitas obat yang dikombinasikan
diinginkan. Oleh karena itu sulit untuk mengatakan dengan pasti dengan dosis harian. 128
apakah DILI idiosinkratik dikaitkan dengan dosis yang lebih tinggi
atau jika tingkat identifikasi kasus DILI yang lebih tinggi karena
Obat bersamaan, interaksi potensial
obat-obatan dengan dosis yang dianjurkan >50 mg/hari, misalnya
Pada pasien yang menjalani polimedikasi sebelum episode DILI
antibiotik, adalah hasil dari obat-obatan ini. lebih sering digunakan
mereka, seringkali mungkin untuk menentukan agen penyebab yang
dalam farmakoterapi modern.
paling mungkin dalam kasus tersebut berdasarkan potensi
Namun demikian, sekarang diasumsikan bahwa dosis
hepatotoksik yang diketahui dari masing-masing obat dan
sebenarnya berperan dalam DILI idiosinkratik, dengan beberapa
kompatibilitas temporal antara asupan obat dan inisiasi gejala.
bentuk dosis ambang yang perlu dilampaui agar reaksi dapat terjadi.
Namun, harus diingat bahwa obat-obatan yang diberikan secara
Dosis ambang seperti itu mungkin, bagaimanapun, bervariasi di
bersamaan tidak selalu menjadi "penonton" yang tidak bersalah
antara individu. 116 Ini dicontohkan dalam kasus DILI di mana
tetapi juga dapat mempengaruhi kerentanan DILI melalui interaksi
pasien mentoleransi obat pada konsentrasi awal yang lebih rendah
obat-obat. Obat bersamaan mampu memodulasi metabolisme obat
tetapi mengembangkan DILI ketika peningkatan dosis (masih
lain melalui induksi, penghambatan atau kompetisi substrat,
dalam kisaran dosis harian yang direkomendasikan) diperlukan
khususnya reaksi CYP. Hal ini dapat mengubah proporsi obat yang
untuk efek farmakologis yang lebih baik. 117 Selain itu, DILI yang
dimetabolisme melalui jalur minor dan/atau menghasilkan
diinduksi oleh agen penyebab dengan dosis harian 50 mg telah
peningkatan stres seluler, yang mengakibatkan peningkatan potensi
ditemukan memiliki periode latensi yang lebih pendek secara
hepatotoksik obat yang dengan sendirinya mungkin tidak
signifikan daripada DILI yang diinduksi oleh obat yang diminum
menghasilkan DILI yang penting secara klinis. Rifampisin adalah
pada dosis yang lebih rendah. 118
penginduksi CYP yang kuat dan telah terbukti meningkatkan
Selain dosis, metabolisme obat di hati diyakini mempengaruhi kejadian hepatotoksisitas bila diberikan bersama dengan isoniazid
potensi hepatotoksisitas obat. Sebagian besar obat memerlukan sebagai pengobatan anti-TBC. 129 Penggunaan bersamaan dengan
beberapa bentuk biotransformasi untuk dihilangkan dan seringkali enzim CYP 450 yang menginduksi obat antikonvulsan, seperti
juga untuk menghasilkan bahan aktif farmasi. Proses ini biasanya karbamazepin atau fenitoin, juga telah dilaporkan meningkatkan
memerlukan pembentukan metabolit reaktif yang dapat risiko hepatotoksisitas asam valproat. Alasan di balik ini diduga
menyebabkan hapten yang terikat secara kovalen dan/atau stres karena peningkatan produksi asam valproat 4-ena dan (E)-2,4diena
seluler dalam lingkungan seluler yang rentan yang dapat asam valproat, yang disebabkan oleh penggunaan obat
menimbulkan atau merangsang perkembangan respons imun adaptif antikonvulsan secara bersamaan. 130 Analisis database retrospektif
yang menghasilkan DILI. Hubungan antara profil metabolisme obat dari frekuensi pelaporan kejadian hati dari acetaminophen,
dan potensi hepatotoksik telah dilaporkan. Analisis terhadap 207 isoniazid, asam valproat dan amoksisilin-klavulanat dengan adanya
obat oral yang diresepkan secara luas di AS menemukan bahwa obat yang dilaporkan bersama juga mendukung pengaruh potensial
obat dengan metabolisme hati yang signifikan (>50%) memiliki yang dapat ditimbulkan oleh obat-obatan bersamaan pada risiko
frekuensi peningkatan ALT dan gagal hati yang dilaporkan lebih hepatotoksisitas dan hasil klinis. 131.132 Adanya dislipidemia dan
tinggi. Selanjutnya, obat-obatan dengan metabolisme hati yang penggunaan statin selanjutnya telah ditemukan mempengaruhi hasil
signifikan dan dosis harian >50 mg ditemukan memberikan risiko DILI dengan memberikan efek perlindungan terhadap
hepatotoksisitas yang lebih besar secara signifikan. 119 perkembangan menjadi ALF dalam analisis dari 771 pasien
Spanyol dengan DILI. 56 Namun, terkadang sulit untuk menentukan
Lipofilisitas apakah modulator DILI yang sebenarnya adalah obat yang
Lipofilisitas (sering diukur sebagai log koefisien partisi oktanol-air, diberikan secara bersamaan atau kondisi yang mendasarinya yang
LogP) diketahui mempengaruhi berbagai aspek terkait obat seperti memerlukan pengobatan yang bersamaan.
potensi, farmakokinetik, dan toksisitas. 120.121 Obat dengan
lipofilisitas yang lebih tinggi tampaknya telah meningkatkan
pengikatan di luar target serta meningkatkan kemungkinan Bagian kimia khusus
menyebabkan kejadian toksik secara umum. 122 Lipofilisitas Metabolit reaktif dan stres oksidatif. Metabolit reaktif dikenal
dikombinasikan dengan dosis harian, disebut sebagai "aturan dua", sebagai faktor risiko untuk timbulnya DILI. 133 Selama
telah disarankan untuk mencerminkan potensi hepatotoksik obat, pengembangan obat, pembentukan metabolit reaktif dinilai dengan
dengan lipofilisitas tinggi (LogP>3) dan dosis harian (>100 mg) ikatan protein kovalen dalam model hati manusia in vitro.
dikaitkan dengan peningkatan risiko DILI, berdasarkan analisis 164 Intermediet reaktif menunjukkan perbedaan besar dalam
obat yang disetujui di AS. 123 Telah berspekulasi bahwa lipofilisitas reaktivitasnya, yang mencerminkan seberapa cepat dan selektif
yang lebih tinggi dapat memfasilitasi penyerapan obat ke dalam mereka mengikat protein atau molekul lain. Kemungkinan
hepatosit dan metabolisme hati selanjutnya yang dapat konsekuensi dari ikatan kovalen adalah (i) perubahan fungsi atau
mengakibatkan peningkatan jumlah metabolit reaktif dan dengan lokasi protein target, (ii) pembentukan neo-antigen, atau (iii) tidak
demikian berpotensi meningkatkan risiko DILI. 124 Obat lipofilik ada efek samping atau dampak klinis, misalnya jika hanya sedikit
umumnya membutuhkan metabolisme hati untuk dieliminasi dan protein yang dimodifikasi. Karena metabolit reaktif dapat
oleh karena itu LogP mungkin hanya menjadi pengganti untuk mengubah fungsi dan struktur protein seluler, mereka
biotransformasi ekstensif dan paparan hati terhadap metabolit diklasifikasikan sebagai faktor risiko penting untuk DILI oleh
reaktif. 125 Sebuah analisis yang lebih baru dari LogP, dosis harian otoritas kesehatan. Selain efek toksik langsungnya, metabolit reaktif
dan tingkat metabolisme hati di 5 dataset obat yang tersedia untuk dianggap sebagai langkah pertama dalam timbulnya DILI
idiosinkratik karena protein yang terikat secara kovalen membentuk mengidentifikasi polimorfisme dalam SOD2 serta gen glutathione
hapten imunogenik yang dapat memicu respons imun hilir. 134 peroksidase 1 (GPX1) pada pasien yang mengembangkan DILI
Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) diklofenak kolestatik atau tipe campuran sebagai respons terhadap obat yang
menyebabkan hepatotoksisitas yang parah, dalam kasus yang jarang diyakini menghasilkan reaksi seperti kina. atau metabolit epoksida.
terjadi, karena pembentukan imina kuinon reaktif oleh CYP2C8, 144
tikus Sod2 (+/-) telah terbukti berguna untuk menjelaskan
CYP3A4 dan aktivasi menjadi asil glukuronida oleh UDP- mekanisme toksisitas mitokondria seperti cedera hati yang
glukuronil transferase (UGT) 2B7. 135 Baik stres oksidatif maupun diinduksi troglitazone. 145
toksisitas mitokondria dapat terjadi. Glukuronidasi dari bagian Sindrom Reye menggambarkan ensefalopati akut yang
asam karboksilat menjadi asil glukuronida juga terlihat dengan dikombinasikan dengan cedera hati yang terjadi pada anak-anak
ibuprofen dan naproxen, keduanya dianggap relatif aman dari yang diobati dengan asam asetil salisilat (aspirin), biasanya dalam
perspektif hati. Namun, publikasi baru-baru ini telah menyoroti konteks infeksi virus seperti influenza atau varicella. Aspirin dapat
bahwa ibuprofen mungkin memiliki potensi hepatotoksik yang memisahkan mitokondria dan menghambat oksidasi asam lemak
lebih tinggi daripada yang diantisipasi sebelumnya. 136 Adisi protein mitokondria, yang mengakibatkan steatosis mikrovesikular.
ibuprofen telah terdeteksi dalam plasma manusia dan tampaknya Temuan laboratorium meliputi hiperamonemia,
berasal dari asil glukuronida. 135 Lumiracoxib, yang ditarik karena hipoprotrombinaemia, dan hipoglikemia. Sejak pembatasan
kasus hepatotoksisitas yang fatal, secara struktural menyerupai penggunaan aspirin pada anak-anak, kejadian sindrom Reye telah
diklofenak dan juga membentuk kuinon imina reaktif. 137 menurun
Troglitazone, yang membentuk metabolit kuinon reaktif, 138.139 juga tajam. 146
ditarik karena kasus hepatotoksisitas yang fatal. Klozapin
Troglitazone, nefazodone dan benzbromarone, yang ditarik dari
antipsikotik membentuk ion iminium melalui metabolisme yang
pasar karena hepatotoksisitas dan dikenal sebagai toksikan
dimediasi CYP dan cedera hati akut diperkirakan terjadi pada
mitokondria, juga ditemukan menghambat pompa ekspor garam
sekitar 1 dari 2.000 pasien yang dirawat menurut database
empedu, BSEP (lihat di bawah). Ale dkk. mempelajari 72 senyawa
LiverTox. 140 Obat hepatotoksik lain yang membentuk metabolit
yang terkandung dalam Pangkalan Pengetahuan Toksisitas Hati
reaktif termasuk acetaminophen, tolcapone, nefazodone, zafirlukast,
FDA (LTKB) untuk efeknya pada respirasi mitokondria dan
tamoxifen, flutamide, amiodaquine, sulfamethoxazole, isoniazid,
penghambatan aktivitas transportasi BSEP manusia. 147 LTKB berisi
terbinafine, felbamate, halotan dan carbamazepine.
kumpulan data benchmark obat-obatan yang berpotensi
Racun langsung ke hepatosit menginduksi stres organel
menyebabkan DILI yang dikategorikan ke dalam obat yang paling
oksidatif seperti ER dan stres mitokondria, yang menyebabkan
diwaspadai DILI (dikotak peringatan atau ditarik dari pasaran
apoptosis atau nekrosis. Metabolit hepatotoksik dari
karena hepatotoksisitas), obat yang kurang mengkhawatirkan DILI
acetaminophen, NAPQI, mengoksidasi kelompok protein tiol dan
(risiko DILI disebutkan dalam label) dan obat-obatan tanpa-DILI
menghasilkan ROS. Baik NAPQI dan ROS merusak DNA
(tidak ada indikasi DILI dalam label). 148 Klasifikasi DILI ini telah
mitokondria dan mengaktifkan jalur pensinyalan JNK, yang
disempurnakan dengan menggabungkan penilaian kausalitas dari
selanjutnya memperkuat produksi ROS mitokondria, yang
studi klinis bersama dengan informasi pelabelan obat untuk
mengarah pada pembukaan pori transisi permeabilitas membran
meningkatkan akurasinya. 149 Obat dengan potensi ganda sebagai
mitokondria (MPT). Pembukaan MPT mengakibatkan runtuhnya
inhibitor mitokondria dan BSEP sangat terkait dengan DILI
potensial membran mitokondria yang diperlukan untuk sintesis
manusia yang lebih parah dan tampak lebih sensitif terhadap
ATP, dan pelepasan protein antar membran yang memicu kematian
paparan obat (C max ). 147
sel nekrotik. 2 Meskipun pembukaan MPT menyebabkan pelepasan
sitokrom c, yang mengaktifkan apoptosis, kerusakan yang diinduksi
asetaminofen dianggap mencerminkan nekrosis dan bukan penghambatan transpor hepatobilier. Konsisten dengan peran
apoptosis, karena tidak ada aktivasi caspase setelah overdosis gangguan transporter asam empedu dalam berbagai penyakit hati,
asetaminofen dan inhibitor caspase tidak efektif dalam melindungi penghambatan BSEP oleh obat-obatan atau metabolitnya dianggap
terhadap asetaminofen toksisitas hati. 2,141 Hal ini mungkin karena sebagai mekanisme penting dari kolestasis yang diinduksi obat dan
penipisan ATP dan stres oksidatif menonaktifkan caspases. telah dilaporkan untuk siklosporin A, rifampisin, bosentan,
troglitazon dan berbagai senyawa lainnya. 150 Uji standar untuk
mengukur penghambatan BSEP menggunakan vesikel membran
Bahaya mitokondria. Toksisitas mitokondria dicontohkan oleh
terisolasi dari sel serangga Sf9 yang mengekspresikan BSEP secara
fialuridine, analog nukleosida yang menyebabkan perlemakan hati
berlebihan. 151 Dengan pendekatan ini, beberapa kelompok industri
mikrovesikular dan ALF. 142 Fialuridine menyebabkan penipisan
telah secara sistematis menilai risiko obat DILI dengan
DNA mitokondria dan pasien yang dirawat karena hepatitis B
menghubungkan potensi penghambatan terhadap BSEP dengan
kronis mengalami penurunan berat badan, penyakit kuning,
tingkat paparan. 152.153 Inhibitor BSEP yang dicirikan dengan baik
pankreatitis dan asidosis laktat. 142 Steatosis mikrovesikular juga
adalah antagonis reseptor endotelin bosentan, disetujui untuk
terlihat pada amiodaron, valproat, tetrasiklin dan berbagai analog
hipertensi pulmonal tetapi dengan peringatan kotak untuk
nukleosida antivirus dan ditandai dengan berkurangnya jumlah
hepatotoksisitas. 154 Siklosporin A adalah inhibitor BSEP kuat 151-
mitokondria. Pasien menunjukkan hipoglikemia, hiperamonemia 153,155
dan dikaitkan dengan kolestasis yang diinduksi obat dalam
dan asidosis laktat tetapi hanya sedikit peningkatan kadar ALT. 143
rutinitas klinis. Metabolit utama dari obat antidiabetes troglitazone,
Sebagian besar nucleoside reverse transcriptase inhibitor yang
troglitazone sulfate, memiliki potensi tinggi untuk secara kompetitif
digunakan untuk mengobati infeksi HIV menghambat DNA
menghambat BSEP dan terakumulasi dalam hepatosit. 156
polimerase c mitokondria dan akibatnya memiliki kotak
Predictive Safety Testing Consortium (C-Path PSTC) dari
peringatan mengenai potensi toksisitas mitokondria. Asam valproat
Critical Path Institute menyelenggarakan webinar pada tahun 2016
menghambat oksidasi- b mitokondria dari asam lemak dan rantai
yang berfokus pada penghambatan BSEP dan gangguan
respirasi mitokondria, sehingga mengurangi fosforilasi oksidatif
homeostasis asam empedu sebagai mekanisme DILI dan konsensus
dan menguras tingkat ATP intraseluler. Ini juga mengarah pada
luas industri dicapai tentang pentingnya pengujian senyawa timbal
pembentukan ROS berlebihan yang dapat menyebabkan cedera
dalam Uji penghambatan BSEP untuk mengidentifikasi potensi
seluler lebih lanjut. Superoksida dismutase 2 (SOD2) adalah
kewajiban DILI pada tahap awal. 157 EMA merekomendasikan
pemulung utama superoksida mitokondria. Sebuah penelitian pada
pengujian interaksi obat dengan BSEP selama pengembangan. 158
185 pasien dari registri DILI Spanyol dan kontrol populasi
JURNAL
HEPATOLOGI
Pedoman FDA merekomendasikan pengujian BSEP, protein hipersensitivitas yang diinduksi obat ini melibatkan banyak organ,
resistensi multidrug (MRPs) dan pengangkut multidrug and toxin 167
termasuk hati pada 60-100% kasus, terkait dengan komplikasi
extrusion (MATE) jika sesuai. 159 Dalam kasus peningkatan enzim yang mengancam jiwa termasuk kematian pada 10% kasus.
hati (ALT atau alkaline phosphatase [ALP]) selama uji klinis, Penarikan obat penyebab sangat penting dan steroid sistemik
pengujian untuk penghambatan BSEP oleh senyawa sangat penting biasanya digunakan, meskipun tidak ada uji klinis terkontrol untuk
untuk memahami mekanisme DILI 160 dan dapat membantu menilai kemanjuran pengobatan ini.
merancang rencana keamanan untuk uji klinis. Inhibisi BSEP per se
bukan merupakan show stopper karena faktor tambahan seperti cara Pola DILI
ambilan ke dalam hepatosit, metabolisme obat atau hubungan C max Cedera hati akut sering terdeteksi dan dikonfirmasi dengan tes
yang tidak terikat dengan afinitas penghambatan terhadap BSEP (seperti darah biokimia hati. Ini umumnya termasuk ALT, ALP, bilirubin,
yang dinyatakan oleh nilai Ki atau dengan informasi dengan nilai dan albumin. Definisi kasus untuk DILI mencakup salah satu dari
IC 50 ) adalah parameter penting yang harus dipertimbangkan. Jika ambang batas berikut: i) 5 Elevasi ULN dalam ALT, ii) 2
interaksi BSEP telah ditemukan selama perkembangan, penentuan Peningkatan ULN pada ALP (khususnya dengan peningkatan yang
kadar garam empedu serum tentunya harus melengkapi parameter menyertai dalam konsentrasi gamma-glutamyltransferase (GGT)
klinis yang diperlukan untuk identifikasi DILI. 160 Dalam kasus tanpa adanya patologi tulang yang diketahui yang mendorong
metabolit obat menjadi perhatian, uji BSEP vesikular harus peningkatan level ALP) atau iii) 3 Elevasi ULN pada ALT dan
dilengkapi dengan sistem yang memiliki kapasitas untuk elevasi simultan konsentrasi TBL melebihi 2 ULN. Pada pasien
memetabolisme obat, seperti kultur sandwich dengan tes hati abnormal sebelum memulai pengobatan dengan
hepatosit manusia. 161.162 obat yang terlibat, ULN diganti dengan nilai dasar rata-rata yang
Karena metabolit obat adalah substrat MRP2, 163 sistem ekspor diperoleh sebelum onset DILI dan peningkatan harus sebanding
kanalikuli ini juga merupakan faktor risiko penyakit hati kolestatik dengan nilai dasar yang dimodifikasi ini. Cedera hati disebut
yang diinduksi obat. Varian dari transporter ini telah dikaitkan 'hepatoseluler' bila hanya terjadi peningkatan ALT 5 kali lipat atau
dengan DILI. 164.165 Ketika fungsi BSEP terganggu, sistem lebih tinggi atau bila rasio aktivitas serum (aktivitas dinyatakan
penghabisan basolateral (MRP3 dan MRP4) adalah sistem sebagai kelipatan ULN) ALT terhadap ALP adalah 5 atau lebih.
penyelamatan potensial untuk menurunkan beban garam empedu Cedera hati disebut 'kolestatik' bila hanya terdapat peningkatan
dan metabolit obat untuk hepatosit. Oleh karena itu, 2 transporter ALP 2 kali lipat atau lebih tinggi atau bila rasio aktivitas serum
ini merupakan faktor kerentanan potensial tambahan untuk ALT terhadap ALP adalah 2 atau kurang. Ketika rasio aktivitas
kolestasis yang diinduksi obat. 166 serum ALT terhadap ALP adalah antara 2 dan 5, cedera hati disebut
'campuran'. 160 Saat peningkatan enzim hati berkembang selama
periode waktu tertentu, pola DILI ditentukan oleh rangkaian tes
Penyataan laboratorium pertama yang tersedia dalam kaitannya dengan
kejadian klinis.
Dosis harian >100 mg apapun obatnya, metabolisme hepatik Meskipun korelasi antara kategorisasi biokimia dan pola
yang dominan oleh enzim sitokrom P450, pembentukan patologis cedera agak terbatas, ketika biopsi hati dilakukan, kasus
metabolit reaktif, dan penghambatan ganda fungsi
dengan pola hepatoseluler DILI dikaitkan dengan derajat inflamasi,
mitokondria dan BSEP adalah sifat obat yang dapat
nekrosis, dan apoptosis yang lebih tinggi pada histologi. 168
memberikan risiko DILI. Algoritma prediktif dan pengujian
Peradangan portal dalam kasus ini memiliki sel plasma dan
praklinis yang dipilih direkomendasikan untuk
eosinofil lebih sering. Dalam kasus parah nekrosis konfluen zona
mengidentifikasi kewajiban ini dalam pengembangan obat.
DILI hepatoseluler biasanya melibatkan zona 3; sebaliknya, pasien
Bukti: Ekstrapolasi dari studi 2c (penelitian hasil dan studi
dengan pola kolestatik DILI cenderung memiliki kolestasis
mekanistik)
kanalikuli dan hepatoseluler di zona 3. Pada umumnya, hubungan
yang luas tetap ada bahkan ketika analisis terbatas pada kasus di
mana pola cedera ditentukan berdasarkan hasil laboratorium dalam
Diagnosis dan penilaian kausalitas waktu 1 minggu setelah presentasi. Distribusi perubahan histologis
Manifestasi klinis-patologis pada cedera campuran lebih mirip dengan kolestatik daripada
Presentasi klinis cedera hepatoseluler.
Terapi farmakologis telah dikaitkan dengan berbagai macam Mempertimbangkan karakterisasi fenotipik, bertambahnya usia
perubahan dalam struktur dan fungsi hati dan sistem bilier ( Tabel 3 telah dikaitkan dengan pola kolestatik cedera hati dan pola individu
). Sebagian besar perubahan ini muncul secara akut, diidentifikasi DILI mengikuti riwayat alami yang berbeda. 14 GWAS baru-baru ini
oleh peningkatan enzim hati dengan atau tanpa gejala non-spesifik, menunjukkan hubungan yang signifikan antara A*33:01, alel kelas
dengan perkembangan penyakit kuning atau kadang-kadang ALF I HLA dan DILI kolestatik dan campuran, tetapi tidak untuk DILI
dengan koagulopati dan ensefalopati dengan adanya penyakit hepatoseluler yang menunjukkan bahwa faktor genetik inang
kuning. Namun, beberapa bentuk presentasi DILI tidak memiliki mempengaruhi pola DILI. 84 Semua faktor ini digabungkan
gambaran klinis, pencitraan atau histopatologis yang berbeda,
misalnya perlemakan hati akut, sindrom veno-oklusif akut,
kolangitis sklerosis sekunder atau AIH yang diinduksi obat. Obat-
obatan juga telah dikaitkan dengan penyakit hati kronis dengan
gambaran yang lebih jelas dan gambaran histopatologi seperti
penyakit hati berlemak, fibrosis, hepatitis granulomatosa dan
hiperplasia regeneratif nodular. Masing-masing bentuk ini
diidentifikasi menggunakan fitur karakteristik yang sama seperti
yang digunakan untuk menentukan kondisi primer yang tidak
terkait dengan etiologi obat. Obat-obatan merupakan faktor risiko
yang diakui untuk tumor hati.
Selanjutnya, reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik
(sindrom DRESS) dijelaskan dengan baik. Sindrom
Tabel 3 . Definisi, fenotipe dan obat-obatan yang berhubungan dengan efek samping hati.
Fenotipe DILI Definisi kasus 160 Obat-obatan yang terkait dengan fenotipe
DILI yang istimewa Reaksi hati yang merugikan yang tidak terduga berdasarkan aksi Antimikroba : Amoksisilin-klavulanat, eritromisin, flukloksasilin,
farmakologis dari obat yang diberikan. Tiga pola DILI ditentukan interferon alfa/peginterferon, isoniazid, ketokonazol, minosiklin,
dengan menggunakan elevasi paling awal dari tingkat enzim hati. nevirapine, nitrofurantoin, pirazinamid, rifampisin, kotrimoksazol,
Awalnya aktivitas ALT (ALT pasien/batas atas normal (ULN) ALT) dan sulfonamid.
dan aktivitas ALP (ALP pasien/ULN ALP) dihitung. Kemudian rasio Sistem saraf pusat : Karbamazepin, klorpromazin, dantrolen,
ALT/ALP (R) ditentukan. halotan, fenitoin dan valproat. Kardiovaskular : Amiodarone,
Pola hepatoseluler : Jika ALT saja meningkat 5 kali lipat di atas ULN hydralazine, methyldopa, quinidine, statin (atorvastatin dan
atau R 5. simvastatin). Imunomodulator : Azathioprine/6-mercaptopurine,
Pola kolestatik : ALP saja meningkat 2 kali lipat di atas ULN atau R 2. infliximab, interferon beta, methotrexate dan thioguanine.
Pola campuran : R >2 sampai <5. Antineoplastik : Busulfan, floxuridine dan flutamide. Reumatologi
DILI kronis: DILI dengan presentasi akut di mana terdapat bukti : Allopurinol, auronofin/produk Emas, diklofenak, ibuprofen,
kerusakan hati yang persisten pada >1 tahun setelah onsetnya. nimesulide dan sulindac. Endokrin : Steroid androgenik anabolik,
estrogen/progestin dan propiltiourasil.
Lainnya : Disulfiram dan tiklopidin.
Reaksi Obat dengan Hipersensitivitas yang diinduksi obat yang melibatkan banyak organ Antikonvulsan (karbamazepin, fenitoin dan fenobarbiton),
Eosinofilia dan Gejala Sistemik dengan manifestasi sistemik. minocycline, allopurinol, abacavir dan nevirapine.
(sindrom DRESS)
Autoimun yang diinduksi obat Pasien dengan DILI akut dengan penanda serologis dan/atau histologis Diklofenak, halotan, indometasin, infliximab, metildopa,
hepatitis hepatitis autoimun idiopatik. minocycline, nitrofurantoin dan statin.
Kolangitis sklerosis sekunder Pasien dengan DILI akut dengan bukti histologis dan/atau Amiodaron, atorvastatin, amoksisilin-klavulanat, gabapentin,
kolangiopankreatografi resonansi magnetik mirip dengan kolangitis infliximab, 6-merkaptopurin, sevofluran dan venlafaxine.
sklerosis primer.
Hepatitis granulomatosa Adanya granuloma pada biopsi hati (akumulasi fokal dari makrofag Allopurinol, karbamazepin, metildopa, fenitoin, kuinidin, dan
yang dimodifikasi) yang dikaitkan dengan paparan satu atau lebih obat. sulfonamid.
Hati berlemak akut Sindrom klinis perkembangan hati yang cepat dan kegagalan organ lain Amiodaron, didanosine, stavudine, valproate, dan zalcitabine.
yang berhubungan dengan steatosis mikrovesikular yang luas.
Penyakit hati berlemak terkait obat Penyakit hati berlemak non-alkohol yang disebabkan oleh paparan obat- Methotrexate, 5-fluorouracil, irinotecan, tamoxifen, kortikosteroid,
obatan tertentu. lomitapide dan mipomerson.
Hiperplasia regeneratif nodular Nodularitas difus di dalam hati dengan susunan khas hepatosit di pusat Azathioprine, busulphan, bleomycin, cyclophosphamide,
dan perifer nodul. chlorambucil, cysteine arabinoside, carmustine, doxorubicin, 6-
thioguanine dan oxaliplatin.
Sindrom duktopenik (saluran Kolestasis kronis yang berhubungan dengan hilangnya saluran empedu. Azathioprine, androgen, amoksisilin-klavulanat, karbamazepin,
empedu menghilang) klorpromazin, eritromisin, estradiol, flukloksasilin, fenitoin,
terbinafin, dan kotrimoksazol.
tumor hati Karakteristik adenoma atau karsinoma hepatoseluler berdasarkan Steroid androgenik anabolik dan kontrasepsi oral.
gambaran histologis, computed tomography, atau pencitraan resonansi
magnetik.
ALP, alkali fosfatase; ALT, alanin aminotransferase; DILI, cedera hati akibat obat; ULN, batas atas normal.
mendukung klasifikasi klinis DILI berdasarkan tes biokimia. memenuhi kriteria International AIH Group 1999 juga memenuhi
kriteria berbasis skor yang disederhanakan. 169 Demikian juga,
ketika diagnosis banding termasuk AIH yang diinduksi obat, selain
Rekomendasi penilaian kausalitas, untuk menilai kekuatan hubungan antara
DILI harus diklasifikasikan sebagai hepatoseluler, kolestatik paparan obat dan manifestasi klinis, evaluasi dengan penanda
atau campuran menurut pola peningkatan enzim hati genetik dan biopsi hati dibenarkan. Karakterisasi menyeluruh dari
berdasarkan rangkaian tes laboratorium pertama yang tersedia subkelompok pasien ini penting; histologi mungkin menyoroti fitur
sehubungan dengan kejadian klinis. Grade B. Bukti: yang mendukung satu diagnosis di atas yang lain dan genotipe akan
Ekstrapolasi dari studi level 2 (studi kohort prospektif) memperkuat diagnosis, membantu pengambilan keputusan klinis.
Pengangkutan alel HLA DRB1*03:01/*04:01 akan
Fenotipe tertentu
Hepatitis autoimun yang diinduksi obat. Banyak obat telah
dikaitkan dengan sindrom AIH yang diinduksi obat yang memiliki
banyak fitur AIH idiopatik. Dalam kelompok kasus dengan
diagnosis AIH, 2-9% dianggap diinduksi oleh obat 169.170 dan
sebaliknya, AIH yang diinduksi obat menyumbang 9% dari semua
DILI. 171 Sebagian besar obat ini telah muncul dalam laporan kasus
atau seri kasus kecil dan termasuk nitrofurantoin, minocycline,
diklofenak, statin dan agen anti-TNF a ( Tabel 4 ). 172
Sistem Skoring yang Disederhanakan dari International
Autoimmune Hepatitis Group yang mencakup skor berbobot untuk
fitur serologis, genetik dan histologis hati individu telah menjadi
alat yang diterima untuk diagnosis AIH idiopatik. 173 Namun, dalam
studi kohort besar baru-baru ini, hanya 65% dari mereka yang
JURNAL
HEPATOLOGI
Tabel 4 . Ringkasan tes yang digunakan untuk diagnosis DILI dan perbedaan dari AIH dan prevalensi alel varian 81 .
Tes: antibodi % positif dalam kasus AIH % positif pada populasi 'normal'
ANA 1:60 68–75% 15% (<40 $ )–24% (>40 $ )
ASMA 52–59% Hingga 43%
IgG >1.600 mg/dl 86% 5%
Anti LKM 4–20% 1%
Tes: tipe HLA % positif dalam kasus DILI % positif pada populasi 'normal'
DRB1*15:01 57–67% (Amoksisilin-klavulanat) 15-20%
B*57:01 84-87% (Flukloksasilin) 6%
J*31:01 17% (Karbamazepin) 2%
DRB1*16:01-DQB1*05:02 25% (Flupirtin) 1%
J*33:01 80% (Tiklopidin), 50% (Metildopa), 1%
50% (Enalapril), 43% (Fenofibrate), 43% (Terbinafine), 40%
(Sertraline), 20% (Eritromisin)
B*35:02 16% (Minosiklin) 0,6%
AIH, hepatitis autoimun; ANA, antibodi anti-nuklir; antibodi anti-LKM, anti-hati-ginjal-mikrosom; ASMA, antibodi anti otot polos; DILI, hati yang diinduksi obat
cedera; HLA, antigen leukosit manusia; IgG, imunoglobulin G. sel imun dan sel tumor dan termasuk antara lain antigen limfosit T
sitotoksik 4 (CTLA-4, target untuk ipilimumab), kematian sel
terprogram 1 (PD-1, target untuk pembrolizumab dan nivolumab)
dan terprogram ligan kematian sel 1 (PD-L1, target untuk
mendukung diagnosis AIH idiopatik, sementara kehadiran alel atezolizumab, avelumab dan durvalumab), yang semuanya terlibat
risiko DILI akan mendukung diagnosis AIH yang diinduksi obat. dalam penurunan regulasi imunitas intrinsik. Antibodi monoklonal
Menariknya, salah satu alel risiko DILI, HLA DRB1*15:01, terjadi yang menargetkan pos pemeriksaan kekebalan disetujui untuk
lebih jarang terkait dengan AIH idiopatik daripada kontrol yang pengobatan melanoma metastatik (ipilimumab, nivolumab dan
sehat, oleh karena itu pengujian genetik membantu pengambilan pembrolizumab), kanker paru-paru non-sel kecil (nivolumab,
keputusan dalam skenario ini ( Tabel 4 ). Peran biopsi hati dan tes pembrolizumab dan atezolizumab) dan karsinoma urothelial
genetik dalam diagnosis dan pengelolaan DILI telah dibahas secara (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, avelumab) dan lainnya
rinci di bawah bagian terpisah. tumor padat. 176 Nivolumab baru-baru ini telah disetujui oleh FDA
Dalam kasus di mana bahkan gambaran histologis hati tidak untuk pengobatan pasien dengan karsinoma hepatoseluler lanjut, di
dapat menetapkan etiologi obat dengan pasti, adalah masuk akal mana sorafenib gagal, berdasarkan uji klinis fase I/II. 177 Banyak
untuk memberikan terapi kortikosteroid pada pasien yang tidak percobaan fase III yang melibatkan nivolumab, pembrolizumab
menunjukkan pemulihan meskipun penghentian obat, dengan atau tremelimumab saat ini sedang berlangsung. 178 Meskipun
maksud untuk menghindari perkembangan cedera hati. Namun, inhibitor pos pemeriksaan imun (ICI) telah mengubah paradigma
setelah remisi tercapai, penghentian imunosupresi dan pemantauan dari mengobati sel tumor secara langsung menjadi meningkatkan
ketat akan menyelesaikan diagnosis sebagian besar karena AIH sistem kekebalan pejamu dengan peningkatan yang signifikan
yang diinduksi obat tidak kambuh selama tindak lanjut 3-4 tahun, dalam kelangsungan hidup pasien, istirahat dalam toleransi tumor
170.174
sementara pasien dengan AIH idiopatik kambuh di 63% kasus dikaitkan dengan efek samping inflamasi dan peningkatan efek
dalam 1 tahun dan 75% dalam 5 tahun. 175 Waktu penghentian samping terkait kekebalan. (irAEs), termasuk hepatotoksisitas. 179-181
imunosupresi dan bagaimana seseorang memastikan status remisi Pengobatan Hepatotoksisitas yang muncul, meskipun kurang umum
sebelum mencoba penghentian pengobatan bervariasi antara dokter daripada irAE lain yang terkait dengan penggunaan ICI, telah
dan skenario klinis. Yang terbaik adalah bahwa keputusan tersebut terdeteksi dalam uji klinis yang didukung untuk kemanjuran, 182
bersifat individual oleh dokter dalam diskusi dengan pasien. dengan ipilimumab menyebabkan penghentian terkait pengobatan
dini hingga 11% pasien dalam uji klinis , sedangkan kombinasi
ipilimumab dan nivolumab menyebabkan penghentian dini hingga
Rekomendasi 30% pasien. 183.184 Sebuah meta-analisis baru-baru ini dari data yang
Dugaan AIH yang diinduksi obat harus dievaluasi secara rinci dipublikasikan menemukan bahwa inhibitor CTLA-4 terkait dengan
termasuk penilaian kausalitas, serologi, tes genetik dan biopsi tingkat hepatotoksisitas all-grade dan high-grade yang lebih tinggi
hati bila memungkinkan. Grade B. Bukti: Ekstrapolasi dari dibandingkan dengan inhibitor PD-1. Secara umum, terapi anti-PD-
studi level 2 (memvalidasi studi kohort) 1 dan PD-L1 tampaknya memiliki toksisitas yang lebih ringan
daripada ipilimumab. 185 Faktor risiko lain yang berkontribusi
Pada pasien dengan dugaan AIH yang diinduksi obat yang terhadap peningkatan risiko cedera hati mungkin: a) dosis, karena
sedang diobati dengan kortikosteroid, penghentian terapi dosis ipilimumab yang lebih tinggi (10 mg/kg) dikaitkan dengan
setelah cedera hati telah teratasi harus disertai dengan hepatotoksisitas derajat 3 dan 4 pada 3% pasien vs. 0% untuk 0,3
pemantauan ketat. Grade B. Bukti: Studi Level 2a (studi kohort mg /kg dan 3 mg/kg kelompok selama perawatan pemeliharaan
retrospektif dengan homogenitas) pada pasien melanoma dengan penyakit stabil; 186 b) diatesis
autoimun yang sudah ada sebelumnya yang dapat dibuka kedoknya
oleh ICI, seperti yang disarankan oleh adanya serum auto-antibodi
dalam beberapa kasus hepatotoksisitas; c) penyakit hati yang sudah
Cedera hati terkait dengan imunoterapi untuk kanker. Imunoterapi
ada sebelumnya yang terkait dengan peningkatan ekspresi PD-L1
untuk kanker mengacu pada strategi baru dan terdepan untuk
dan PD-L2 atau metastasis hepatik diam, yang mungkin
pengobatan berbagai penyakit neoplastik yang telah meningkatkan
mempromosikan ekspresi antigen diri hati, sitokin pronekrotik,
tingkat respons, daya tahan respons, dan tingkat kelangsungan
dan/atau aktivitas jalur pro-inflamasi yang bersinergi dengan sel T
hidup secara keseluruhan. Agen imunoterapi yang bertindak
yang diaktifkan ICI. 182 Namun demikian, tinjauan literatur terbaru
sebagai blokade pos pemeriksaan imun meningkatkan respons sel T
dari uji klinis tidak menemukan bahwa peningkatan kadar
dan mengembalikan respons imun antitumor yang kuat yang
aminotransferase pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler
ditekan pada kanker, dengan tujuan menginduksi penolakan tumor.
sebelum terapi nivolumab meningkatkan risiko toksisitas hati yang
Pos pemeriksaan imun adalah molekul permukaan yang ada pada
parah. 178
Hepatotoksisitas berkisar dari peningkatan asimtomatik pada dinilai sesuai dengan pedoman yang telah ditetapkan sebelumnya
aminotransferase hingga hepatitis akut dan bahkan gagal hati dan 6 (38%) tidak menerima kortikosteroid dan membaik secara
fulminan, dengan waktu onset 6 hingga 14 minggu setelah inisiasi spontan. 190 Kebutuhan untuk memulai terapi steroid pada jenis
pengobatan (rata-rata 52 hari setelah median 3 dosis imunoterapi) populasi ini juga dipertanyakan oleh kelompok lain. 192
tetapi dapat terjadi setelah periode pengobatan yang lebih lama dan Rekomendasi tentang pendekatan manajemen untuk dugaan cedera
kadang-kadang setelah penghentian agen. 185.187 Seri yang diterbitkan hati yang diinduksi ICI, yang bergantung pada pengalaman klinis
termasuk 5 kasus hepatitis berat yang berhubungan dengan dan manajemen AIH, dirangkum dalam Tabel 5 . Rekomendasi ini
ipilimumab dengan informasi histologis, menggambarkan tanda mirip dengan prosedur protokol yang digunakan dalam uji coba
non-spesifik peradangan portal dan periportal dan nekrosis registrasi dan telah dimasukkan ke dalam CPG untuk beberapa
hepatoseluler dengan limfosit infiltrasi, sel plasma dan eosinofil organisasi termasuk American Society of Clinical Oncology dan
mirip dengan apa yang diamati dengan virus akut dan AIH. 188.189 European Society of Medical Oncology.
Pola histologis cedera hati yang terkait dengan imunoterapi telah
dieksplorasi lebih lanjut dalam penelitian skala besar satu pusat
termasuk biopsi hati per protokol untuk pasien dengan tingkat
hepatotoksisitas 3. 190 Studi ini telah mendefinisikan pola kerusakan Penyataan
hati yang berbeda untuk agen anti-CTLA-4 dan anti-PD-1/PD-L1.
Inhibitor pos pemeriksaan imun dapat menginduksi
Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh obat anti-CTLA-4
hepatotoksisitas terkait imun pada sebagian besar pasien, dengan
menunjukkan pola spesifik hepatitis granulomatosa yang
inhibitor CTLA-4 (ipilimumab) menjadi lebih hepatotoksik
berhubungan dengan aktivitas inflamasi dan nekrotik lobular yang
daripada agen PD-L1 (nivolumab), dan pengobatan kombinasi
parah, deposit fibrin dan endotelitis vena sentral. Pola histologis
membawa risiko yang lebih besar. Bukti: Studi Tingkat
dari pasien yang menerima agen anti-PD-1/ PD-L1 saja lebih
1 (tinjauan sistematis dengan homogenitas)
heterogen dan ditandai dengan hepatitis aktif dengan nekrosis
spotty atau konfluen dan aktivitas periportal ringan hingga sedang,
Rekomendasi
yang tidak terkait dengan peradangan granulomatosa. 190
Menariknya, berbeda dengan AIH idiopatik, hepatitis terkait ICI Disarankan bahwa keputusan mengenai pengobatan
biasanya "seronegatif", tidak menunjukkan titer antibodi anti- kortikosteroid dari hepatitis yang dimediasi imun yang terkait
nuklear (ANA), antibodi otot antismooth (ASMA) atau dengan ICI dibuat oleh tim multidisiplin yang melibatkan ahli
autoantibodi terkait AIH lainnya dan – setelah penghentian ICI – hepatologi jika DILI cukup parah berdasarkan penilaian klinis
berespons terhadap terapi imunosupresif tanpa kekambuhan. dan histologis. Grade C. Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2
182.189.190
Sebuah analisis retrospektif pusat tunggal yang besar dari (studi kohort individu)
pasien dengan melanoma yang diobati dengan ipilimumab,
pembrolizumab, dan/atau ipilimumab/nivolumab menunjukkan
bahwa 17 dari 218 mengembangkan hepatotoksisitas. Mayoritas
Kolangitis sklerosis sekunder. Sebelumnya kolangitis sclerosing
pasien ini adalah laki-laki (17/12) dengan usia rata-rata 57 tahun
telah dijelaskan setelah infus transarterial agen kemoterapi, sebagai
dan mengalami kerusakan hepatoseluler terutama dan mengalami
akibat dari cedera iskemik pada saluran empedu daripada toksisitas
irAEs bersamaan pada 47% kasus (gangguan gastrointestinal,
dari agen kemoterapi itu sendiri. Namun, baru-baru ini sekunder
endokrin, dermatologis, dan paru-paru). Serologi autoimun
sclerosing cholangitis dengan striktur inflamasi difus dari pohon
sebagian besar negatif, tetapi gambaran klinis membaik dengan
bilier pada magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP)
terapi imunosupresif (steroid atau siklosporin pada 1 pasien
atau endoskopi retrograde cholangiopancreatography (ERCP) telah
refrakter steroid). Waktu rata-rata untuk resolusi setelah inisiasi
dijelaskan pada sebagian kecil pasien dengan DILI kolestatik akut.
imunosupresi adalah 31 hari (kisaran 6-56 hari) dengan rata-rata 42 193
Dalam seri ini, semua 10 pasien adalah wanita dengan kolestatik
hari pada steroid (kisaran 7-78 hari). Empat belas pasien dari 17
atau pola campuran DILI, 70% mengalami ikterus dan waktu
(82%) menghentikan terapi dan 2 kematian (12%) dilaporkan. 187
penyembuhan lebih lama pada pasien ini dibandingkan dengan
Strategi untuk mengelola hepatotoksisitas spesifik terkait ICI pasien DILI lainnya. Obat-obatan yang terlibat adalah amoksisilin-
secara efektif masih harus ditentukan, tetapi langkah-langkah klavulanat, sevofluran, amiodaron, infliximab, 6-merkaptopurin,
manajemen risiko termasuk pra-perawatan dan pemantauan tes hati gabapentin, venlafaxin dan atorvastatin. Diagnosis banding harus
rutin selama terapi dan setelah penghentian pengobatan. Patut mencakup cedera iskemik, terutama pada pasien yang sakit kritis dan
dicatat bahwa uji klinis onkologi telah menilai tingkat keparahan pasien pasca-transplantasi; Kolangitis/kolangiopati terkait HIV
efek samping hati menggunakan Kriteria Terminologi Umum untuk (juga disebut kolangitis sklerosis terkait AIDS yang didapat) juga
Efek Buruk (CTCAE) yang ditetapkan oleh Program Evaluasi harus dipertimbangkan bila perlu.
Terapi Kanker dari Institut Kanker Nasional, yang didasarkan pada
kelainan puncak indikator biokimia hati serum, termasuk ALT,
AST, ALP, GGT dan bilirubin, diukur sebagai tingkat kategorikal Rekomendasi
dari kelipatan ULN. 191 Dengan demikian, elevasi aminotransferase Diagnosis kolangitis sklerosis sekunder yang diinduksi obat
yang sangat tinggi tanpa elevasi bilirubin secara bersamaan, yang dapat dipertimbangkan pada pasien dengan pola DILI
mewakili banyak kasus yang dilaporkan dalam uji klinis, dianggap kolestatik dengan resolusi cedera hati yang lambat dan
sebagai hepatotoksisitas grade 4. Oleh karena itu, sistem ini kurang perubahan karakteristik pada sistem bilier yang ditunjukkan
akurat dibandingkan hukum Hy dalam mencerminkan kasus pada MRCP atau ERCP. Kelas C
hepatotoksisitas yang berpotensi serius. Cedera hati yang Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2 (studi kohort retrospektif)
disebabkan oleh ICI biasanya merespon percobaan singkat terapi
imunosupresif tanpa kekambuhan setelah penghentian agen
penyebab. Namun, tidak semua pasien yang mengalami cedera hati
memerlukan terapi kortikosteroid; sebuah studi baru-baru ini hepatitis granulomatosa. Granulomata adalah akumulasi makrofag
berdasarkan keputusan untuk memulai kortikosteroid pada biologis yang berbatas tegas, beberapa di antaranya dapat berfusi
(bilirubin>2,5 mg/dl dan/atau rasio normalisasi internasional membentuk sel raksasa berinti banyak, dengan tepi sekelilingnya
[INR]>1,5) atau indikator keparahan histologis. Enam belas pasien terdiri dari limfosit yang telah berkembang dengan stimulasi sel
mononuklear dari berbagai sitokin. Insiden granuloma hati
JURNAL
HEPATOLOGI
dilaporkan pada 2-15% dari biopsi hati; dari mereka dengan Rekomendasi
hepatitis granulomatosa, 2,5% dianggap terkait obat. 195 Granuloma,
yang biasanya nonnecrotising dapat terjadi baik di portal atau Perlemakan hati yang diinduksi obat akut dapat dikenali
distribusi lobular. 196 Sejumlah kondisi infeksi (TBC, Schistosoma berdasarkan karakteristik klinikopatologisnya yang berbeda
dan jamur), inflamasi (sarkoidosis) dan imunologi (kolangitis bilier pada orang yang terpapar obat yang diketahui mengganggu
primer) dikaitkan dengan granulomata hati dan oleh karena itu, fungsi mitokondria. Kelas C
diagnosis hepatitis granulomatosa terkait obat tergantung pada
Bukti: Studi tingkat 2 (studi kohort retrospektif)
hubungan temporal antara paparan obat dan manifestasi klinis,
mengesampingkan penjelasan alternatif untuk perubahan histologis
dan laporan sebelumnya dalam literatur. Allopurinol,
carbamazepine, phenytoin, quinidine, methyldopa dan Penyakit hati berlemak terkait obat. NAFLD adalah entitas yang
sulphonamides adalah beberapa obat yang telah dikaitkan dengan terkait dengan akumulasi lemak pada >5% hepatosit dengan atau
bentuk hepatotoksisitas. tanpa inflamasi dan fibrosis pada mereka yang tidak mengonsumsi
alkohol dalam jumlah yang dianggap sedang (21 unit pada pria dan
14 unit pada wanita per minggu). Meskipun awalnya digambarkan
Rekomendasi
sebagai entitas histologis, dalam praktik klinis, kelebihan lemak
Diagnosis hepatitis granulomatosa terkait obat disarankan dideteksi melalui salah satu modalitas pencitraan dan diterima
untuk melibatkan evaluasi ahli histologi hati serta sebagai bukti steatosis hati. Bila kondisi ini dikaitkan dengan ciri
menyingkirkan infeksi spesifik, kondisi inflamasi dan khas sindrom metabolik atau tidak ada faktor risiko yang jelas, hal
imunologis yang dikenal sebagai penyebab granuloma hepatik. itu dianggap NAFLD primer, sedangkan obat-obatan berada di
Grade D. Bukti: Level 5 (opini ahli) belakang proporsi kasus NAFLD 'sekunder'. Prevalensi obesitas dan
NAFLD yang tinggi pada populasi umum berarti bahwa kekuatan
hubungan antara obat individu dan perlemakan hati sangat
bergantung pada obat tertentu. Faktor risiko yang terkait dengan
Hati berlemak akut. Ini adalah bentuk langka dari hepatotoksisitas
DAFLD dijelaskan dalam bagian terpisah di atas.
akut yang disebut sebagai 'sindrom Reye' bila terlihat pada anak-
Amiodaron: Penyimpanan amiodaron di hati dapat
anak yang diobati dengan salisilat, meskipun kejadiannya telah
menyebabkan fosfolipidosis dengan gambaran histopatologis yang
berkurang secara nyata dengan membatasi penggunaan aspirin pada
khas dari badan inklusi pipih intraseluler. 201 Amiodarone dan
mereka yang berusia di bawah 16 tahun dan penggunaan preparat
metabolitnya terkonsentrasi di mitokondria hati, menghambat
parenteral. dari tetrasiklin. Steatosis mikrovesikular dan tidak
transpor elektron dan melepaskan fosforilasi oksidatif. 202 Efek
adanya glikogen dalam hepatosit merupakan gambaran histologis
samping hati terkait amiodaron
yang khas karena hati menggunakan glikolisis untuk
mengkompensasi kekurangan ATP yang dihasilkan oleh
mitokondria. ALF terkait dengan steatosis mikrovesikular
bermanifestasi dengan hipoglikemia, asidosis laktat,
hiperamonemia, dan edema serebral. Perkembangan pesat yang
dramatis dari kegagalan organ mendahului sindrom klinis dengan
peningkatan akut pada enzim hati dan penyakit kuning yang
mengikuti; karenanya, indeks kecurigaan sangat penting dalam
mengidentifikasi etiologi obat ketika mendekati pasien dengan
'anicteric hepatic encephalopathy'. Mekanisme ini jarang
menyebabkan DILI dengan sendirinya; dalam tinjauan baru-baru ini
terhadap biopsi hati dari 249 kasus DILI, hanya 1 kasus steatosis
mikrovesikular yang diidentifikasi dalam kasus cedera fatal akibat
eritromisin. 168
Sodium valproate adalah salah satu obat yang saat ini digunakan
yang dikaitkan dengan perkembangan perlemakan hati akut;
hepatotoksisitas idiosinkratik terjadi 1 dari 37.000 orang yang
memakai obat dan risiko meningkat menjadi 1 dari 500 pada anak-
anak pada kombinasi beberapa obat. Sebuah studi kasus-kontrol
menunjukkan hubungan antara variasi gen polimerase c , POLG,
yang mengkode DNA polimerase c mitokondria, dan
hepatotoksisitas yang diinduksi valproate. 197 Penghambat
transkriptase terbalik analog nukleosida dapat menyebabkan
hepatotoksisitas dengan mengganggu fungsi mitokondria. 198 Insiden
hiperlaktatemia berat dengan steatosis hati telah dilaporkan 0,85-3,9
per 1.000 orang-tahun, dengan kematian 33% pada kasus yang
parah. 199 Stavudine, zalcitabine dan didanosine memiliki afinitas
yang lebih tinggi untuk DNA polimerase mitokondria , yang
menyebabkan penipisan mtDNA dan karenanya, memiliki tingkat
hepatotoksisitas yang lebih tinggi daripada abacavir, AZT,
lamivudine dan tenofovir. Steatosis mikrovesikular dan nekrosis
hepatoseluler (menyerupai 'sindrom Reye') juga telah dilaporkan
terkait dengan amiodaron. 200
Tabel 5 . Rekomendasi pengelolaan cedera hati yang dimediasi imun yang disebabkan oleh inhibitor pos pemeriksaan imun (dimodifikasi dari 179.181.187,190 ).
Rekomendasi Kesenjangan pengetahuan

Sebelum memulai terapi Menilai parameter hati dasar dan profil lipid. Pengalaman terbatas dari uji klinis pada pasien dengan AIH.
Periksa faktor perancu potensial seperti penyakit hati yang sudah ada Gunakan berdasarkan kasus per kasus.
sebelumnya dan adanya metastasis hati, infeksi virus (HIV, HBV, Risiko obat terkait pada tingkat keparahan irDILI tidak ditetapkan.
HCV, HEV).
Singkirkan hepatitis autoimun yang mendasari dan kondisi autoimun
yang mendasarinya.
Selama terapi Pantau parameter biokimia hati setiap 2 minggu selama 8 hingga 12
minggu pertama dan kemudian setiap 4 minggu.
Jika parameter hati abnormal, ikuti rekomendasi.
Tingkat 1: Penilaian: Tentukan jenis cedera hati menurut parameter biokimia Episode tersebut dapat dianggap sebagai respons adaptif. Waktu untuk
ALT 3 ULN R = (Tingkat ALT/ALT ULN)/(Tingkat ALP/ULN ALP) mencapai resolusi tes hati saat menggunakan obat perlu ditentukan.
R 5: Hep, R = 2–5: Campurkan R 2: Chol
AST 3 ULN
Singkirkan NASH atau penyakit hati lainnya (termasuk tes pencitraan).
TBL 1,5 ULN Kaji riwayat konsumsi alkohol. Catat status penyakit tumor. Tinjau obat
bersamaan termasuk suplemen herbal. Nilai irAE lainnya.
ALP 2,5 ULN
Pengelolaan:
Jika irAEs dikecualikan (tidak mungkin atau tidak terkait) lanjutkan terapi
dengan tindak lanjut yang ketat. Mulai pengobatan simtomatik.
Kelas 2: Penilaian: Ambang ALT untuk kemungkinan sinyal irDILI pada pasien dengan
ALT 3-5 ULN Mirip dengan kelas 1 atau tanpa parameter hati yang abnormal pada awal perlu ditentukan.
AST 3-5 ULN

Pengelolaan
TBL 1.5–3.0 ULN Lewati dosis dan pantau parameter hati, INR, dan albumin dua kali
seminggu. Mulai pengobatan simtomatik. Jika parameter hati abnormal
ALP 2.5–5.0 ULN
bertahan lebih dari 2 minggu, mulai imunosupresi dan hentikan obat.
Setelah perbaikan, imunoterapi dapat dilanjutkan setelah pengurangan
kortikosteroid.
Kelas 3 atau 4 Kelas Penilaian: Dosis tinggi, durasi pengobatan yang lebih lama dan karakteristik host
3: Mirip dengan penilaian DILI tingkat 1 pada pasien dengan penyakit sebagai faktor risiko hepatotoksisitas tidak jelas. Pengaruh pengobatan
ALT 5–20 ULN AST hati yang mendasari atau metastasis hati adalah tantangan. Biopsi hati imunosupresif pada kemanjuran inhibitor pos pemeriksaan kekebalan
untuk menyingkirkan perkembangan metastasis dan untuk menilai pola dan kelangsungan hidup pasien tidak diketahui. Kurangnya kriteria
5–20 ULN
kerusakan dan keparahan. untuk mengidentifikasi pasien refrakter untuk
TBL 3–10 ULN ALP terapi kortikosteroid. Kriteria untuk membedakan irDILI dari DILI
Pengelolaan: karena obat hepatotoksik terkait.
5–20 ULN
Hentikan imunoterapi dan pantau parameter hati dan INR setiap hari.
Masuk rumah sakit jika bukti biokimia dari gagal hati yang akan datang
Kelas 4: (bilirubin 2,5 mg/dl dan/atau INR 1,5). Hentikan imunoterapi lebih
ALT >20 ULN AST lanjut sampai hepatotoksisitas teratasi. Pertimbangkan penghentian
permanen imunoterapi. Mulai kortikosteroid (metilprednisolon atau
>20 ULN
setara) dengan dosis 1-2 mg/kg/hari tergantung pada tingkat keparahan.
TBL >10 ULN Jika tidak ada respon terhadap kortikosteroid dalam 2-3 hari,
mikofenolat mofetil harus ditambahkan pada 1.000 mg dua kali sehari.
ALP >20 ULN
Perawatan suportif Tarik obat hepatotoksik.
Jika hepatotoksisitas refrakter steroid, pertimbangkan imunosupresi
tambahan: mikofenolat mofetil, siklosporin, tacrolimus, globulin anti-
timosit (pilihan alternatif lini pertama untuk intoleransi terhadap steroid).
Infliximab tidak dianjurkan.
DILI, cedera hati akibat obat; HIV, virus imunodefisiensi manusia; HBV, virus hepatitis B; HCV, virus hepatitis C; HEV, virus hepatitis E; AIH, hepatitis autoimun; Hep, hepatoseluler;
Campuran, campuran; Chol, kolestatik; irDILI, DILI terkait imun; irAE, efek samping terkait imun; ULN, batas atas normal; INR, rasio normalisasi internasional.
reaksi tampaknya terkait dengan dosis total; Hepatotoksisitas dapat menerima methotrexate untuk psoriasis, rheumatoid arthritis dan
bermanifestasi baik secara akut maupun kronis. Peningkatan enzim penyakit inflamasi. Proporsi pasien yang diperkirakan memiliki
hati muncul dalam beberapa jam dan hari setelah inisiasi pemberian derajat fibrosis hati bervariasi dari 6% hingga 72%; mereka dengan
intravena dan enzim menjadi normal pada penghentian obat. Dalam fibrosis lanjut berkisar dari 0% hingga 33% dan sirosis dari 0%
konteks syok kardiogenik, cedera hati yang diinduksi amiodaron hingga 26%. 205 Berbagai macam patologi yang dilaporkan sebagian
dapat sulit dibedakan dari cedera iskemik. Pada pemberian oral, besar disebabkan oleh heterogenitas kohort, desain penelitian,
sebagian besar penyakit hati bermanifestasi setelah 3 bulan dan metode evaluasi perubahan histologis dan campuran kasus. Sebuah
membutuhkan waktu berminggu-minggu hingga berbulan-bulan studi baru-baru ini menyoroti kelangkaan sirosis dekompensasi
untuk pulih setelah penarikan. Disfungsi hati simtomatik dapat yang terkait dengan terapi metotreksat; dari lebih dari 150.000
terjadi pada 1-3% pasien yang menggunakan amiodaron. 203 Semua orang dewasa yang telah terdaftar atau menerima transplantasi hati
ciri histologis NASH, termasuk balon, selama periode 24 tahun, hanya 117 yang terkait dengan
Mallory-Denk , fibrosis dan sirosis telah metotreksat.
dijelaskan. 204 sirosis. 104
Methotrexate: Laporan bahwa terapi methotrexate jangka Poliglutamat metotreksat di dalam sel mengganggu sintesis
panjang dikaitkan dengan infiltrasi lemak dan fibrosis, dengan pirimidin dan purin, yang melaluinya ia memberikan efek
potensi untuk berkembang menjadi sirosis, telah menghasilkan terapeutiknya. Selain itu, methotrexate secara tidak langsung
sejumlah besar publikasi yang menjelaskan kelompok pasien yang mempengaruhi methylenetetrahydrofolate reductase dan karenanya
JURNAL
HEPATOLOGI
generasi metionin dari homosistein. Kelebihan homosistein Hiperplasia regeneratif nodular dan sindrom obstruksi sinusoidal.
menginduksi stres ER, yang bila tidak terselesaikan, menyebabkan Beberapa obat dapat melukai sel endotel sinusoid dan venula portal
infiltrasi lemak ke hati. Selain itu, homosistein juga dapat dengan konsekuensi oklusi atau putusnya radikula yang lebih kecil.
mengaktifkan sitokin pro-inflamasi dan mengaktifkan sel stellata Perubahan vaskular yang luas menyebabkan nodularitas difus
hati, yang menyebabkan fibrosis hati. 206 Polimorfisme gen metilen dalam parenkim hati. Hepatosit di dalam nodul tersusun dalam pelat
tetrahidrofolat reduktase (khususnya C677T) telah dikaitkan dengan dengan ketebalan lebih dari 1 sel, sedangkan hepatosit dikompresi
hepatotoksisitas akibat metotreksat. Sebuah metaanalisis dan mengalami atrofi menjadi pelat tipis paralel di antara nodul. 213
menunjukkan OR 4,19 (95% CI 1,6-10,7) untuk genotipe TT vs Secara khas, nodul tidak dipisahkan oleh fibrosis meskipun
CC. 207 Penilaian rasio risiko-manfaat terapi metotreksat jangka mungkin ada fibrosis perisinusoidal dan septa fibrosa yang tidak
panjang tergantung pada kemanjuran obat pada individu yang lengkap. Pencitraan resonansi magnetik dapat menunjukkan pola
ditimbang terhadap tingkat perkembangan fibrosis hati. Laporan karakteristik dengan sensitivitas dan spesifisitas 75-80% 214
bahwa terapi metotreksat jangka panjang dikaitkan dengan potensi meskipun tidak ada konsensus tentang penggunaan pencitraan
untuk mengembangkan fibrosis, yang dapat berkembang menjadi dalam diagnosis. Pada pasien yang menjalani terapi azathioprine,
sirosis, telah menghasilkan banyak pedoman yang laju kumulatif perkembangan hiperplasia regeneratif nodular
merekomendasikan rejimen pemantauan intensif termasuk biopsi diperkirakan 0,5% selama 5 tahun dan 1,5% selama 10 tahun, 215
hati secara berkala. Tujuan utama pemantauan adalah untuk meskipun hiperplasia regeneratif nodular juga telah dijelaskan
mendeteksi fibrosis hati yang signifikan secara klinis, namun dalam pengaturan pasca transplantasi hati di tidak adanya terapi
reversibel pada penghentian obat. Baru-baru ini, sejumlah azathioprine. 216 Pengenalan dini dan penarikan obat telah terbukti
algoritma, biomarker serum, dan teknik pencitraan telah mengarah pada resolusi histologis selama periode 5 tahun. 217 Jika
diperkenalkan ke dalam praktik klinis untuk mengevaluasi tingkat tidak, manajemen difokuskan pada pengawasan dan pencegahan
keparahan penyakit hati kronis secara non-invasif. 208 Beberapa dari manifestasi hipertensi portal.
metode ini sedang dievaluasi sebagai alat untuk memantau pasien Hiperplasia regeneratif nodular seperti yang ditunjukkan oleh
yang menjalani pengobatan metotreksat. 103.209–211 Studi skala besar histologi hati telah dilaporkan pada 8% (8/97) dari kohort HIV-
yang dirancang dengan baik untuk memvalidasi alat-alat ini dalam positif yang menerima ART. 218 Dalam rangkaian kasus lain,
praktik klinis sedang berlangsung. ditunjukkan bahwa 11 pasien HIV dengan hipertensi portal non-
Tamoxifen: Pengobatan dengan tamoxifen, antagonis reseptor sirosis semuanya telah terpapar ddI untuk waktu yang lama. 219 Obat
estrogen, telah dikaitkan dengan akumulasi lemak di dalam hati. lain yang terkait dengan bentuk penyakit hati ini adalah 6-
Hubungan antara tamoxifen dan DAFLD ditunjukkan dalam uji thioguanine, busulphan, bleomycin, cyclophosphamide,
klinis besar; insiden penyakit hati berlemak adalah 2 kali lipat lebih chlorambucil, cytosine arabinoside, carmustine, dan doxorubicin.
tinggi (rasio bahaya = 2,0; 95% CI 1,1-3,5) pada mereka yang Dalam literatur terbaru, oxaliplatin adalah obat paling umum yang
terpapar obat. 99 Tidak ada dalam uji coba besar ini yang terkait dengan patologi ini. 220 Dalam kelompok besar pasien yang
berkembang menjadi sirosis selama rata-rata tindak lanjut 8,7 tahun diobati dengan oxaliplatin, hiperplasia regeneratif nodular
meskipun catatan lain dari pasien yang diobati dengan tamoxifen ditemukan pada histologi pada 25% dan fitur yang konsisten
melaporkan adanya NASH pada 2,2% pasien (didefinisikan oleh dengan SOS pada lebih dari 50% pasien. 221 SOS juga telah
kombinasi peningkatan enzim hati, fitur pencitraan dan biopsi di dikaitkan dengan alkaloid pirolizidin seperti yang dibahas dalam
beberapa kasus), serta 2 pasien dengan sirosis yang terbukti dengan bab Epidemiologi tentang beban suplemen herbal.
biopsi. 100
Penyakit hati berlemak yang diinduksi tamoxifen hanya terjadi
pada wanita yang kelebihan berat badan atau obesitas dengan Rekomendasi
sindrom metabolik 83 yang menunjukkan bahwa faktor risiko
pejamu mempengaruhi kerentanan terhadap DAFLD. Menariknya, Obat-obatan dapat dianggap sebagai faktor risiko hiperplasia
sebuah laporan baru-baru ini mengaitkan alel varian PNPLA3 regeneratif nodular dan bila mungkin disarankan agar obat
dan/atau TM6SF2 dengan steatosis hati dan peningkatan kadar ALT spesifik yang terkait dihentikan. Kelas D
pada mereka yang terpapar antagonis reseptor glukagon. 212 Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 4 (seri kasus tidak
Steatohepatitis terkait kemoterapi: Spesies oksigen reaktif yang meyakinkan)
dihasilkan oleh kemoterapi dimaksudkan untuk menginduksi tumor hati. Insiden tahunan adenoma hati adalah 3-4 per 100.000 di
apoptosis sel tumor juga dapat menyebabkan perkembangan antara pengguna biasa kontrasepsi oral, 222 dibandingkan dengan
steatohepatitis terutama pada mereka dengan steatosis hati yang perkiraan kejadian 3 per juta per tahun pada populasi. Dosis
sudah ada sebelumnya; obesitas dikaitkan dengan peningkatan hormonal dan durasi pengobatan telah dikaitkan dengan risiko
risiko. Obat-obatan yang umumnya terkait dengan steatohepatitis perkembangan adenoma dan tertinggi pada wanita di atas 30 tahun
termasuk 5-fluorouracil dan irinotecan. Steatohepatitis terkait setelah menggunakan kontrasepsi oral selama lebih dari 24 bulan.
kemoterapi meningkatkan risiko infeksi, gagal hati, dan kematian Risiko adenoma hati telah dijelaskan dengan pil kombinasi
secara keseluruhan setelah reseksi hati besar (untuk metastasis hati). kontrasepsi dan mungkin lebih rendah dengan pil progesteron saja
Rekomendasi yang lebih baru.
Hubungan kausal antara kontrasepsi oral dan tumor hati telah
Obat-obatan tertentu, seperti amiodarone, methotrexate,
diterima karena ada beberapa laporan regresi atau resolusi adenoma
tamoxifen dan agen kemoterapi 5fluorouracil dan
setelah penghentian obat; regresi mungkin kurang mungkin bila
irinotecan, harus dipertimbangkan sebagai faktor risiko
paparan kontrasepsi oral berkepanjangan. Reseptor hormon juga
penyakit hati berlemak dan keputusan untuk melanjutkan
ditemukan pada sebagian besar adenoma hepatik. 223 Namun, ada
atau menghentikan pengobatan bergantung pada manfaat
juga laporan perkembangan menjadi karsinoma hepatoseluler 3
pengobatan terhadap risiko penyakit hati progresif. . Kelas
sampai 5 tahun setelah menghentikan kontrasepsi oral. Oleh karena
B
itu, reseksi bedah harus dipertimbangkan berdasarkan lokasi,
Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 1 (RCT dan studi kohort
ukuran, dan jumlah tumor hati serta kepastian mengenai sifatnya
awal)
pada pencitraan.
Morfologi adenoma hepatik dengan proliferasi ekstensif
sinusoid berisi darah, yang disuplai oleh aliran arteri bertekanan
tinggi, membuat 20–40% di antaranya berdarah spontan Rekomendasi
menyebabkan nyeri kuadran kanan atas; perdarahan intraperitoneal
dan ruptur yang menyebabkan kematian telah dilaporkan. Penarikan obat disarankan jika memungkinkan dengan
Perkembangan menjadi karsinoma hepatoseluler terjadi pada sekitar pemantauan lanjutan sampai regresi adenoma atau
10% dari pengobatan definitif. Kelas D
adenoma. 224
Bukti: Bukti level 4 (seri kasus) yang tidak konsisten.
Gambaran ultrasonografi adenoma hati tidak spesifik dan
pemindaian tomografi terkomputasi fase tiga atau pencitraan
resonansi magnetik dapat membedakannya dari hemangioma,
Tes laboratorium
hiperplasia fibronodular, dan karsinoma hepatoseluler pada
Tidak adanya biomarker diagnostik spesifik membuat penilaian
sebagian besar pasien.
diagnostik kasus DILI yang dicurigai sangat bergantung pada
Hubungan tumor hati dengan androgen pertama kali dijelaskan
interpretasi yang bijaksana dari biokimia hati serum dan tes
pada pasien dengan anemia Fanconi pada steroid androgenik
laboratorium dan pencitraan rutin lainnya untuk secara hati-hati
anabolik. Tapi, adenoma hati, karsinoma hepatoseluler dan lain-lain
mengesampingkan penjelasan alternatif penyakit hati. Meskipun
(kolangiokarsinoma dan angiosarcoma) terjadi pada mereka yang
DILI adalah penyebab umum dari tes hati abnormal persisten yang
mengambil androgen untuk anemia Fanconi, bentuk lain dari
tidak dapat dijelaskan, 227.228 pasien paling sering datang dengan
anemia aplastik serta untuk alasan lain (seperti pembangun tubuh,
sindrom mirip hepatitis virus; gejala tidak memberikan petunjuk
angioedema herediter dan trombositopenia imun). Dalam
khusus untuk kecurigaan kecuali fitur kulit yang terkait 229
serangkaian besar termasuk 133 kasus, karsinoma hepatoseluler
menunjuk ke etiologi obat.
dikaitkan dengan xymetholone dan methyltestosterone, sementara
adenoma dikaitkan dengan danazol. 225 Baik terapi oral maupun
aminotransferase
parenteral dikaitkan dengan perkembangan tumor; ini muncul
Serum aminotransferases (ALT/AST), ALP dan tingkat TBL tetap
setelah periode rata-rata 4 sampai 6 tahun paparan obat. Dominasi
menjadi andalan untuk mendeteksi dan mengklasifikasikan
laki-laki di antara kasus-kasus mungkin terkait dengan paparan
kerusakan hati pada dugaan DILI 230 ( Tabel 6 ). Sekarang ada
laki-laki terhadap obat ini. Hubungan kausal antara steroid
konsensus luas bahwa peningkatan kecil pada ALT atau AST yang
androgenik anabolik dan tumor hati telah disimpulkan dari
dapat dihasilkan dari respon hati adaptif dan reversibel terhadap
Tabel 6 . Biokimia hati standar untuk menilai dugaan DILI (dimodifikasi dari 376 ).
Uji Kemungkinan implikasi klinis dari kelainan Spesifisitas untuk penyakit hati
Alanin aminotransferase Kerusakan hepatoseluler Cukup spesifik bila >3 ULN (konsentrasi rendah di jaringan selain
hati, misalnya, otot rangka)
Aspartat aminotransferase Kerusakan hepatoseluler Tidak spesifik (otot rangka, jantung, pankreas, darah)
Bilirubin total Kolestasis, gangguan penyerapan, konjugasi atau ekskresi, obstruksi bilier, Tidak spesifik. Dua bentuk: tidak langsung (tidak terkonjugasi) dan
hemolisis langsung
(terkonjugasi)
alkali fosfatase Kolestasis, penyakit infiltratif, obstruksi bilier Tidak spesifik (tulang, kelenjar ludah, usus, bilier)
Gamma- Kolestasis, obstruksi bilier Tidak spesifik (ginjal, hati, pankreas, saluran GI, paru-paru)
glutamiltransferase
Glutamat dehidrogenase Kerusakan hepatoseluler (mitokondria) Spesifik, membantu untuk membedakan cedera otot dari cedera hati
Albumin Gangguan fungsi hepatoseluler Malnutrisi, sindrom nefrotik, sirosis (penyebab apapun)
Rasio normalisasi Gangguan fungsi hepatoseluler kekurangan vitamin K; antikoagulan
internasional
kreatin kinase Cedera otot Penting untuk membedakan cedera otot dari cedera hati
pengamatan regresi lesi hati setelah penghentian obat. Namun, obat (yaitu statin), atau penyakit hati yang sudah ada sebelumnya
terjadinya tumor bertahun-tahun setelah penghentian terapi telah (yaitu hati berlemak) tidak boleh diklasifikasikan sebagai DILI.
dilaporkan. Hiperplasia nodular fokal (FNH) adalah diagnosis Dalam hal ini kelompok ahli internasional 160 merekomendasikan
banding yang umum untuk tumor hati meskipun hubungannya titik batas serum aminotransferase spesifik untuk menegakkan
dengan kontrasepsi oral belum ditetapkan. Dalam penelitian 9 tahun diagnosis DILI (lihat Bagian Pola DILI untuk rincian lebih lanjut).
pada 216 wanita dengan FNH, baik ukuran maupun jumlah lesi Peningkatan TBL yang terisolasi tidak memenuhi syarat sebagai
FNH tidak dipengaruhi oleh penggunaan kontrasepsi oral; DILI 160 karena biasanya terkait dengan fraksi tak terkonjugasinya
perubahan ukuran selama masa tindak lanjut jarang terjadi dan tidak dan sekunder terhadap sindrom Gilbert atau, jika terkait dengan
terkait dengan penggunaan kontrasepsi oral. 226 bentuk terkonjugasinya, disebabkan oleh penghambatan ambilan
Pernyataan kembali bilirubin. Idealnya, nilai serum aminotransferase yang
digunakan untuk penilaian dugaan DILI harus dari sampel darah
Kontrasepsi oral dapat dianggap sebagai faktor risiko untuk yang diambil saat DILI pertama kali dikenali. Namun, biokimia hati
perkembangan adenoma hati. Bukti: Studi tingkat 2 yang yang abnormal harus ditafsirkan dengan hati-hati karena mungkin
konsisten (studi kohort retrospektif) tidak menunjukkan waktu onset yang sebenarnya dari cedera sel
hati, yang mungkin sudah lanjut, mereda atau lewat saat pertama
Androgen dan steroid androgenik, terutama dalam konteks kali ditemukan. 231 Oleh karena itu, pengukuran aminotransferase
pengobatan kegagalan sumsum tulang, dapat dianggap sebagai serial diperlukan untuk mengklarifikasi masalah penting ini.
faktor risiko perkembangan tumor hati. Bukti: Bukti Level 5 Peningkatan serum aminotransferase tidak mencerminkan
sejauh mana kerusakan hati pada jenis hepatotoksisitas yang
(rangkaian kasus yang tidak meyakinkan)
berbahaya atau atipikal, termasuk fibrosis indolen (metotreksat),
gangguan hati vaskular, sirosis dan mikrovesikular.
GI, pencernaan; ULN, batas atas normal.
JURNAL
HEPATOLOGI
steatosis sekunder akibat toksisitas mitokondria. Dalam kasus penyakit menular yang berpotensi mempengaruhi hati juga dapat
seperti itu, nilai ambang batas mungkin tidak tercapai dan diagnosis membantu dalam memandu pemeriksaan diagnostik ( Tabel 7 ).
harus didekati secara individual, menurut temuan Hepatitis C akut adalah diagnosis yang menantang yang dapat salah
histologis/pencitraan dalam pengaturan obat/racun tertentu. didiagnosis sebagai DILI karena pasien awalnya dapat anti-HCV
Harus diingat bahwa peningkatan serum ALT juga dapat negatif. Faktanya, HCV-RNA dinyatakan positif dalam analisis
didorong oleh kerusakan organ lain, terutama cedera otot, yang pertama kohort DILIN pada 1,3% kasus DILI yang diputuskan. 48 Di
dapat diinduksi obat (yaitu rhabdomyolysis). Peningkatan AST negara-negara Barat, hepatitis E (HEV) adalah penyebab hepatitis
yang tidak proporsional sehubungan dengan ALT harus segera virus yang muncul terkait dengan konsumsi daging mentah dan
dilakukan pengujian untuk creatine phosphokinase (CPK) yang selanjutnya dapat menyamar sebagai DILI. 234.235 Seroprevalensi IgM Anti-
dapat membantu membedakan antara peningkatan ALT yang HEV dalam kasus DILI yang diputuskan berkisar dari 3% di
berasal dari hati dan otot. Selain itu, peningkatan ALT disertai database DILIN 235 hingga 7% di registri DILI Spanyol. 236 Kasus
dengan peningkatan laktat dehidrogenase (LDH) yang sangat tinggi DILI yang diputuskan positif antiHEV Spanyol memiliki urutan
biasanya ditemukan selama hepatotoksisitas asetaminofen serta temporal yang kurang kompatibel, terpapar obat dengan potensi
cedera iskemik dan limfoma. Namun demikian, peningkatan ALT hepatotoksisitas rendah dan/atau memiliki kadar aminotransferase
serum sangat sensitif untuk cedera hepatosit dan jika disertai yang sangat tinggi. 236 Namun, IgM anti-HEV sebagai tes diagnostik
dengan peningkatan TBL, yang memiliki spesifisitas besar untuk untuk infeksi HEV aktif saat ini dipertanyakan. 237 Meskipun
hati (dan mengukur fungsi hati), menjadi biomarker yang dapat keterbatasan ini,
diandalkan untuk cedera hati pada DILI. 232 Peningkatan nilai ALP Biokimia abnormal/hepatitis akut
biasanya menunjukkan kerusakan kolestatik dan pengujian GGT
jika meningkat memberikan bukti bahwa peningkatan ALP berasal
dari hati. Namun, peningkatan GGT dalam isolasi tidak cukup
untuk memenuhi syarat sebagai DILI karena tidak menunjukkan
kerusakan hati. 160 Keandalan AST dan GGT dalam menggantikan Fitur yang mendukung etiologi
ALT dan ALP, masing-masing, dinilai dalam penelitian terhadap toksik
• Keterlibatan kulit
588 pasien yang termasuk dalam daftar DILI Spanyol. Sedangkan • cedera ginjal
kecurigaan DILI
nilai AST dapat diandalkan menggantikan ALT dalam menghitung • Episode DILI sebelumnya
pola cedera ketika yang terakhir tidak tersedia pada pengenalan
DILI, GGT kurang dapat diandalkan sebagai pengganti ALP. 233 Penyelidikan yang cermat terhadap paparan HDS, obat-obatan, OTC
Penilaian awal DILI juga harus mencakup albumin serum dan (catat tanggal mulai dan berhenti)
parameter koagulasi. Peningkatan nilai INR, yang menunjukkan
kegagalan hati yang akan datang, harus segera dirujuk ke unit Potensi jebakan Hentikan perawatan obat/HDS
transplantasi hati. Biokimia hati harus diuji secara rutin pada pasien • Kurang informasi yang tidak esensial
dengan DILI sampai normalisasi lengkap. Penurunan ( misalnya dosis,
durasi) • Beberapa Cari di sumber hepatotoksisitas
aminotransferase yang stabil mendukung diagnosis, sedangkan (Toksin hati)
obat
resolusi abnormalitas biokimia yang lambat atau tidak lengkap • Asupan OTC dan HDS
menunjukkan etiologi yang bersaing. Selain itu, peningkatan tersembunyi
aminotransferase yang terus-menerus dapat menunjukkan hasil Hitung pola biokimia cedera hati
yang kronis. Tindak lanjut jangka panjang dalam studi kohort yang
melibatkan 298 pasien dengan DILI mengungkapkan bahwa
peningkatan TBL yang persisten (>2,8 ULN) dan ALP (>1.1 ULN)
pada bulan kedua dari onset DILI secara signifikan memprediksi
DILI kronis. 58 hep Mencampur Chol
Rekomendasi ALT/ULN ALT/ULN
2>R<5
R= 5 R= 2
ALT, ALP dan TBL adalah analit standar untuk menentukan ALP/ULN ALP/ULN
kerusakan hati dan disfungsi hati pada DILI. Nilai AST
dapat digunakan untuk menggantikan ALT secara andal •
• Infeksi virus (HAV, HBV, HCV,
Obstruksi bilier
jinak/ganas
dalam menghitung pola cedera ketika yang terakhir tidak HEV, EBV, CMV)
• Kolangitis bilier
tersedia pada pengenalan DILI, sedangkan GGT kurang • Penyakit hati terkait alkohol
primer
• Iskemia hati
dapat diandalkan sebagai pengganti ALP. Kelas C • Kolangitis sklerosis
• Titer autoantibodi, lgG
Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2b (studi kohort eksplorasi primer
dengan standar referensi yang baik)
Peningkatan TBL dan ALP yang menetap pada bulan kedua

dari onset DILI harus digunakan sebagai penanda untuk
DILI kronis. Kelas B
Bukti: Studi tingkat 1b (studi kohort awal individu).
Cari penyebab alternatif

Pemeriksaan laboratorium untuk menyingkirkan penyebab alternatif Pertimbangkan biopsi hati jika
Diagnosis DILI sebagian besar bergantung pada pengecualian
penyebab alternatif kerusakan hati. Pola cedera dapat membantu
• Dechallenge negatif atau tidak
dalam pendekatan diagnostik awal untuk menyingkirkan penyebab lengkap• Presentasi atipikal akut
paling umum dari hepatitis dan kolestasis ( Gbr. 2 ). Selain itu, usia atau kronis:
dan komorbiditas, kebiasaan tidak sehat individu dan beban lokal
• Gangguan pembuluh darah hati ( yang lebih cepat dibandingkan dengan etiologi lain sangat
misalnya asites) menunjukkan iskemia hati. 245
• Fibrosis hepatitis kronis
• Steatosis mikrovesikular
• Hepatitis autoimun
Rekomendasi
Gambar 2. Pendekatan bertahap untuk diagnosis DILI. ALP, alkali fosfatase; ALT,
alanin aminotransferase; Chol, pola cedera kolestatik; CMV, sitomegalovirus; Tes untuk HCV-RNA dan ant-HEV IgM (atau HEV-RNA)
EBV, virus Epstein-Barr; HAV, virus hepatitis A; HBV, virus hepatitis B; HCV, disarankan pada pasien dengan dugaan DILI untuk
virus hepatitis C; HDS, suplemen herbal dan diet; Hep, pola cedera hepatoseluler; menyingkirkan hepatitis C dan/atau E akut, terutama pada
HEV, virus hepatitis E; IgG, imunoglobulin G; Campuran, pola cedera campuran;
kasus yang tidak sesuai dengan tanda obat dari agen
OTC, obat bebas; ULN, batas atas normal.
penyebab yang dicurigai dan/ atau dengan kadar
aminotransferase yang tinggi. Kelas C
Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2 (studi kohort retrospektif)
Infeksi HEV harus disingkirkan pada pasien yang dinilai untuk
DILI, setidaknya dalam kasus yang tidak sesuai dengan tanda obat
dari agen penyebab yang dicurigai dan pada mereka dengan kadar
aminotransferase tinggi dalam kisaran hepatitis virus. DNA HBV Pencitraan
Karena DILI adalah diagnosis eksklusi, beberapa bentuk pencitraan
juga harus diuji pada pasien yang merupakan pembawa antigen
hati biasanya dilakukan dalam pemeriksaan diagnostik pasien
permukaan HBV untuk menyingkirkan reaktivasi HBV kronis
dengan dugaan DILI. Pencitraan hati pada DILI biasanya normal.
sebagai penyebab cedera hati. Pengujian untuk virus lain yang lebih
Semua pasien dengan dugaan DILI setidaknya harus menjalani
jarang bertanggung jawab untuk hepatitis virus seperti
USG abdomen untuk menyingkirkan perubahan fokal pada hati dan
cytomegalovirus, virus Epstein-Barr atau virus herpes akan
obstruksi bilier. Pilihan pencitraan perut tambahan sangat
dibenarkan jika manifestasi ekstrahepatik terkait seperti ruam,
tergantung pada konteks klinis seperti gejala pasien dan pola cedera
Tabel 7. Pengecualian penyakit yang mendasari dalam diagnosis DILI.
Penyakit Penilaian
Hepatitis A, B, C, E IgM anti-HAV; HBsAg, IgM anti-HBc, DNA HBV; anti-HCV, RNA HCV, IgM & IgG anti-HEV, RNA HEV
Infeksi CMV, HSV, EBV IgM & IgG anti-CMV, IgM & IgG anti-HSV; IgM & IgG anti EBV
Hepatitis autoimun Titer ANA & ASMA, total IgM, IgG, IgE, IgA
Hepatitis alkoholik Riwayat etanol, GGT, MCV
Steatohepatitis non-alkohol USG atau MRI
Hepatopati hipoksik/iskemik Riwayat medis: CHF akut atau kronis, hipotensi, hipoksia, oklusi vena hepatik. USG atau MRI
Penyakit saluran empedu USG atau MRI, ERCP yang sesuai.
penyakit Wilson seruloplasmin
Hemokromatosis Feritin, saturasi transferin
Defisiensi alfa-1-antitripsin Alfa-1-antitripsin
ANA, antibodi anti-nuklir; ASMA, antibodi anti otot polos; CD, kekurangan karbohidrat; CHF, gagal jantung kongestif; CMV, sitomegalovirus; DILI, cedera hati akibat obat; EBV, virus Epstein-
Barr; ERCP, cholangiopancreatography retrograde endoskopik; GGT, gamma-glutamyltransferase; HAV, virus hepatitis A; HBV, virus hepatitis B; HCV, virus hepatitis C; HEV, virus hepatitis;
HSV, virus herpes simpleks; Ig, imunoglobulin; MCV, rata-rata volume sel darah; MRI, pencitraan resonansi magnetik.
limfadenopati dan limfosit atipikal hadir. hati. Jika pasien datang dengan sindrom "seperti hepatitis" dengan
Skrining untuk auto-antibodi dan serum IgG dalam pola kelelahan, mual dan ketidaknyamanan perut dan pola hepatoseluler
hepatoseluler adalah wajib. Namun, penting untuk diingat bahwa cedera hati, modalitas pencitraan selain USG hati biasanya tidak
fenotipe AIH dengan gambaran laboratorium dan patologis yang diperlukan. Jika nyeri perut adalah ciri yang menonjol dan/atau
khas dapat dilihat dalam hubungannya dengan beberapa obat jenis cedera hati adalah kolestatik, tes pencitraan lain mungkin
termasuk nitrofurantoin, minocycline, anti-TNF a dan statin antara diperlukan meskipun USG perut normal. Jadi, computerized
lain, 238-240 membuat perbedaan dari AIH idiopatik merupakan tomography dan magnetic resonance cholangiography kadang-
tantangan. Demikian pula, keputusan DILI potensial dalam kasus kadang diperlukan untuk menyingkirkan penyakit batu empedu dan
anikterik kolestatik memerlukan pengecualian yang tepat dari etiologi lain yang bersaing. Namun, perubahan morfologi telah
kolangitis bilier primer dengan pengujian antibodi anti-mitokondria. dilaporkan pada parenkim hati dan pohon bilier pada pasien dengan
241
Hepatitis alkoholik harus disingkirkan berdasarkan riwayat DILI. 170.193,246–256 Perubahan seperti kolangitis sklerosis pada
penyalahgunaan alkohol sebelumnya, peningkatan AST yang pencitraan telah dijelaskan dengan agen kemoterapi seperti 5-
dominan dengan nilai ALT biasanya tidak mencapai nilai lebih fluorodeoxyuridine setelah infus intra-arteri hepatik untuk
besar dari 300 IU/L dan gambaran biokimia lainnya dari pengobatan metastasis hati. 249.254–256 Kolangiopati didokumentasikan
alkoholisme kronis seperti nilai GGT yang tinggi dan rata-rata dengan baik setelah penyalahgunaan ketamin, baik perubahan
eritrosit volume sel darah. saluran kecil maupun kelainan kolangiografi. 246.247.256 Kolangitis
Pada pasien yang lebih muda (<40 tahun) penyakit Wilson harus sklerosis sekunder yang terkait dengan obat lain seperti
disingkirkan dengan skrining kadar seruloplasmin. Namun, methimazole dan kolangitis sklerosis sekunder yang diinduksi
seruloplasmin – reaktan fase akut – mungkin normal atau hanya docetaxel juga telah dilaporkan. 248.250 Sebuah studi baru-baru ini
sedikit menurun pada penyakit Wilson yang menunjukkan hepatitis tentang kolangiografi yang dilakukan pada pasien DILI yang tidak
akut; dalam kasus ini tes lain seperti 24 urin cooper, pemeriksaan dipilih menunjukkan bahwa hingga 10% kasus DILI mungkin
oftalmologi untuk cincin Kayser-Fleischer dan pengujian genetik memiliki perubahan mirip sclerosing cholangitis pada MRCP. 193
gen ABCB7 diperlukan. 242 Hepatitis iskemik adalah etiologi Jadi, adanya striktur saluran bilier pada pasien dengan dugaan DILI
persaingan yang jelas pada individu lanjut usia yang lemah atau tidak menyingkirkan kemungkinan DILI dan belum tentu kolangitis
mereka yang memiliki komorbiditas jantung yang parah dan sudah sclerosing primer tetapi dapat menjadi kolangitis sklerosis sekunder
ada sebelumnya. 243 Sementara pasien ini harus diteliti untuk yang disebabkan oleh kolangiopati yang diinduksi obat.
hipotensi atau sinkop sebelumnya, ini hanya dapat
didokumentasikan dalam 53% kasus dalam tinjauan sistematis baru-
baru ini. 244 Selain itu, peningkatan nilai serum aminotransferase
dengan dominasi AST di atas elevasi ALT diikuti oleh penurunan
JURNAL
HEPATOLOGI
Rekomendasi peradangan yang lebih parah dan kematian sel yang berhubungan
dengan pola hepatoseluler dibandingkan dengan frekuensi yang
Ultrasonografi abdomen harus dilakukan pada semua pasien lebih tinggi dari sumbat empedu dan kekurangan duktus pada
yang diduga menderita DILI. Penggunaan studi pencitraan
mereka dengan kolestasis. 168 Selain itu, kegagalan hati dan
tambahan bergantung pada konteks klinis. Grade B. Bukti: Studi
kematian (n = 46) dikaitkan dengan derajat yang lebih tinggi dari
Level 2a (studi kohort retrospektif dengan homogenitas)
nekrosis, tahap fibrosis, steatosis mikrovesikular, dan reaksi duktus,
sedangkan eosinofil dan granuloma lebih sering ditemukan pada
mereka dengan derajat DILI yang lebih ringan. Pengamatan serupa
Biopsi hati telah dilakukan sebelumnya; eosinofilia dalam biopsi hati telah
Tabel 8. Gambaran histologis yang menunjukkan prognosis.
Fitur yang terkait dengan cedera hati ringan atau sedang Fitur yang terkait dengan cedera hati parah, transplantasi hati, atau kematian
Adanya granuloma Infiltrasi neutrofil
Infiltrasi eosinofilik Tingkat nekrosis yang lebih tinggi
Tingkat fibrosis yang lebih tinggi
kolestasis kolangiolar
Reaksi duktular
Venopati portal
Steatosis mikrovesikular
Biopsi hati merupakan bagian integral dari pemeriksaan spesifik dikaitkan dengan tingkat pemulihan yang lebih tinggi dari DILI,
yang dilakukan oleh dokter untuk menegakkan diagnosis penyakit sementara, adanya nekrosis dikaitkan dengan tingkat kelangsungan
hati parenkim; ia memiliki peran terbatas ketika kondisi muncul hidup yang lebih rendah. 262 Demikian pula, bukti hilangnya saluran
dengan manifestasi khas dan tes non-invasif dianggap diagnostik. empedu pada pasien dengan DILI akut (umumnya dengan pola
Ketika DILI dicurigai, cedera hati dapat segera sembuh dengan kolestatik) menunjukkan perkembangan sindrom saluran empedu
penghentian pengobatan kausal; kursus setelah putus obat itu yang hilang dengan kolestasis progresif yang mengarah ke gagal
sendiri bersifat informatif dan merupakan bagian dari penilaian hati yang memerlukan transplantasi atau kematian. 263 Gambaran
kausalitas di DILI. Pada penyakit hati parenkim kronis, biopsi hati histologis yang menunjukkan prognosis DILI disajikan pada Tabel
telah digunakan selama beberapa dekade untuk menilai derajat 8.
patologi hati; dengan adopsi penanda fibrosis hati noninvasif baru- Rekomendasi
baru ini ke dalam praktik klinis, prognostik dan pemantauan
Biopsi hati dapat dipertimbangkan selama pemeriksaan pasien
penyakit hati kronis menjadi kurang bergantung pada biopsi hati
serial. Namun, DILI memiliki gambaran klinis yang sama dengan terpilih yang diduga menderita DILI, karena histologi hati
penyakit parenkim hati lainnya dan tidak memiliki tes definitif dan dapat memberikan informasi yang mendukung diagnosis DILI
karenanya, histologi hati dapat memberikan informasi pelengkap atau alternatifnya. Kelas D
dan membantu dalam proses memastikan diagnosis yang akurat. 196 Bukti: Level 5 (opini ahli)
Ketika dihadapkan dengan presentasi akut cedera hati, sebagian
besar kasus hepatitis virus akut dapat diidentifikasi menggunakan Biopsi hati dapat dilakukan pada pasien yang diduga
penanda serologis spesifik dan obstruksi bilier disingkirkan menderita DILI ketika serologi meningkatkan kemungkinan
menggunakan berbagai modalitas pencitraan. Namun, diagnosis AIH. Kelas C
AIH dibuat dengan menggunakan kombinasi serum dan penanda
Bukti: Studi Level 4 (studi kasus-kontrol dengan standar
genetik serta histologi hati. Oleh karena itu, biopsi hati dapat
referensi nonindependen)
dibenarkan bila dilakukan untuk membedakan DILI dari AIH;
mempertimbangkan tingginya prevalensi di antara individu tanpa
Biopsi hati dapat dipertimbangkan pada pasien ketika
gejala ANA (15-24%), ASMA (hingga 43%), antibodi anti-hati- dicurigai DILI berkembang atau gagal untuk menyelesaikan
ginjal-mikrosom (anti-LKM, 1%) dan peningkatan kadar pada penarikan agen penyebab, karena histologi hati dapat
imunoglobulin G (5%), 257-259 dokter sering menghadapi teka-teki memberikan informasi prognostik membantu manajemen
diagnostik seperti itu. klinis.
Dalam 9% kasus, DILI tidak dapat dibedakan dari AIH bahkan
Kelas C
setelah penyelidikan rinci 171 dan 9% kasus AIH diduga dipicu oleh
Bukti: Level 4 (seri kasus)
obat-obatan; 170 kedua kelompok ini diklasifikasikan sebagai AIH
yang diinduksi obat. Bahkan jika pasien dengan AIH yang
diinduksi obat harus dimulai pada terapi imunosupresif dalam
pengaturan akut karena ketidakpastian diagnostik, pengobatan dapat Metode dan skala penilaian kausalitas Evaluasi sistematis penting
dihentikan dengan aman setelah cedera hati sembuh, 174 sementara untuk dapat mengaitkan manifestasi cedera hati dengan terapi obat
pasien dengan AIH idiopatik kambuh dengan penghentian total dengan percaya diri. Kesadaran dokter tentang asosiasi obat tertentu
agen imunosupresif. 175 dengan pola manifestasi klinis, pengecualian etiologi alternatif yang
Dalam sebuah studi perbandingan kecil yang melibatkan 35 dapat menyebabkan pola cedera hati yang serupa dan penimbangan
kasus DILI dan 28 kasus AIH, kolestasis hepatoseluler dan neutrofil objektif dari bukti tidak langsung terlibat dalam proses evaluasi.
portal merupakan indikasi DILI, sedangkan adanya fibrosis Proses yang memberikan struktur dan objektivitas ini disebut
menunjukkan AIH. 260 Dalam studi lain di mana infiltrat inflamasi 'penilaian kausalitas' dan telah menjadi metode standar untuk
portal dicirikan menggunakan pewarnaan imunohistokimia ganda evaluasi dugaan DILI. Sejumlah metode penilaian kausalitas
dari biopsi hati dari 32 kasus DILI akut dan 25 kasus cedera hati spesifik DILI telah dikembangkan selama beberapa dekade terakhir,
akut karena etiologi lain (termasuk 9 kasus AIH), infiltrat portal di namun metode yang didasarkan pada model pohon keputusan atau
DILI dibentuk terutama oleh sitotoksik (CD8+) sel T, sedangkan di model Bayesian, meskipun berdasarkan prinsip yang baik, 264 belum
AIH didominasi sel B matang (CD20+). 261 divalidasi secara formal.
Sebuah tinjauan sistematis dari biopsi hati dari 249 pasien
dengan DILI dari kohort observasional prospektif menunjukkan
Dewan untuk Organisasi Internasional Ilmu Kedokteran (CIOMS) skor kemungkinan yang lebih tinggi, meskipun penulis mengakui
skala bahwa variabilitas antar-pengamat yang substansial bertahan dalam
Metode penilaian kausalitas ini, juga disebut RUCAM (setelah obat kedua metode. Namun, metode penilaian kausalitas ini belum
tuan rumah Roussel-Uclaf) mencakup penilaian tertimbang dari divalidasi secara eksternal. Mempertimbangkan fakta bahwa
suatu peristiwa menurut 7 domain berbeda yang terkait dengan CIOMS lebih menyukai DILI dari obat-obatan yang sudah ada dan
hubungan temporal antara paparan obat tertentu dan cedera hati kemampuannya untuk menilai mereka yang sekunder untuk entitas
(baik onset dan perjalanannya) , pengecualian etiologi alternatif molekuler baru tidak diketahui, pendapat ahli tetap menjadi andalan
yang tidak terkait dengan obat, paparan obat lain yang dapat untuk penilaian kausalitas dari reaksi hati yang merugikan yang
menjelaskan DILI, faktor risiko untuk reaksi hati yang merugikan, muncul yang belum sepenuhnya dikarakterisasi. 271
bukti dalam literatur mengenai DILI dari obat yang bersangkutan
dan respons terhadap paparan ulang terhadap obat tersebut. Skor
total yang diperoleh (berkisar dari 9 hingga +10) dari penilaian Rekomendasi
spesifik domain mengklasifikasikan peristiwa sebagai sangat
mungkin (>8), kemungkinan (6–8), mungkin (3–5), tidak mungkin CIOMS dapat digunakan untuk menilai kausalitas, memandu
(1–2) atau dikecualikan (≤0) menurut kemungkinannya menjadi evaluasi yang sistematis dan objektif dari pasien yang
DILI. 63 Metode CIOMS awalnya divalidasi dengan menggunakan diduga menderita DILI. Kelas C
kohort DILI yang dikonfirmasi pada tantangan ulang positif serta
Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2b (studi kohort eksplorasi
peristiwa non-DILI. Skala tidak dapat digunakan pada 3–24% kasus
dengan standar referensi yang baik)
karena informasi yang tidak memadai saat mengevaluasi kasus
secara retrospektif (Konsorsium DILI Internasional, data tidak
dipublikasikan); penerapannya yang konsisten dapat ditingkatkan
dan ambiguitas dikurangi dengan mendefinisikan parameter Tantangan ulang dan DILI berulang
individu secara jelas dan menyetujui kriteria sebelum digunakan. Setelah DILI mereda, individu tersebut dapat terpapar kembali
Nilai keseluruhan yang ditambahkan oleh domain faktor risiko ke dengan obat yang sama biasanya dengan cara yang tidak disengaja.
skala tidak pasti. Meskipun, tidak banyak digunakan dalam praktik Ini disebut rechallenge dan jika diikuti oleh kerusakan hepar yang
klinis, sebagian besar penelitian menggunakan skala CIOMS untuk muncul kembali merupakan argumen yang kuat untuk memberatkan
definisi kasus DILI dan kriteria inklusi. Terlepas dari agen tersebut. Faktanya, tantangan ulang "positif" saat ini
keterbatasannya, skala CIOMS memberikan tingkat objektivitas dan merupakan bukti kausalitas terkuat dalam proses penanganan kasus
penilaian sistematis dari kemungkinan kejadian yang dimaksud dugaan DILI. 272 Karakteristik obat dan pejamu yang terkait dengan
adalah DILI. 265 American College of Gastroenterology Guidance tingginya tingkat tantangan ulang positif termasuk dosis harian> 50
merekomendasikan skala CIOMS sebagai panduan untuk evaluasi mg, peningkatan insiden peningkatan ALT dalam uji klinis,
pasien dengan suspek DILI. 266 Sebuah kelompok kerja internasional presentasi klinis yang sering dengan fitur imunoalergi, hubungan
saat ini sedang merevisi alat tersebut untuk mengatasi keterbatasan dengan alel HLA, produksi metabolit reaktif, bahaya mitokondria
skala CIOMS dalam bentuknya yang sekarang dan untuk dan penghambatan BSEP yang lebih sederhana secara in vitro. 273
meningkatkan keandalannya. Definisi tantangan ulang positif bergantung pada ambang batas
yang dicapai oleh aminotransferase saat obat dimulai kembali.
Skala diagnostik klinis (CDS) Dengan konvensi umum saat ini didefinisikan sebagai ALT>3
Ini adalah sistem penilaian yang relatif sederhana. 267 Dua dari ULN. 273 Namun, telah diketahui bahwa sebagian besar contoh
domain dalam skala CIOMS, faktor risiko dan pengobatan yang peningkatan aminotransferase pada paparan obat bersifat sementara
bersamaan, tidak dipertimbangkan dalam CDS; sebaliknya, domain dan bahkan reversibel meskipun obat terus berlanjut karena
tertentu memberi skor pada adanya manifestasi ekstrahepatik kapasitas adaptif yang luar biasa dari hepatosit dan sistem
(dianggap mencerminkan mekanisme imun yang mendasarinya). kekebalan terhadap gangguan kimia. Dengan demikian, banyak
Kausalitas dinilai menurut skor akhir sebagai hepatotoksisitas yang episode tantangan mungkin tidak diperhatikan. Meskipun demikian,
diinduksi obat yang pasti (skor >17), kemungkinan (skor 14-17), respons hati yang rusak terhadap paparan ulang obat penyebab tidak
mungkin (skor 10-13), tidak mungkin (skor 6-9) dan dikecualikan terdokumentasi dengan baik karena bias terhadap pelaporan kasus
(skor <6) . Validasi CDS asli menggunakan kasus nyata dan fiktif tantangan ulang positif karena data tentang tantangan ulang
dan pendapat panel ahli sebagai standar emas. "negatif" biasanya tidak
Meskipun 2 skala berkorelasi luas berkaitan dengan klasifikasi berkumpul. 231
kejadian menurut kemungkinan mereka menjadi DILI, 268 perbedaan Yang penting, tantangan ulang pasien yang menunjukkan cedera
yang lebih besar dari 1 tingkat kategori terlihat pada 31% pasien hati awal yang disebabkan oleh obat secara tradisional dianggap
dalam perbandingan sistematis yang melibatkan 215 kasus dugaan sebagai praktik berbahaya dengan konsekuensi yang berpotensi
DILI (185 diklasifikasikan sebagai DILI dan 30 etiologi non-DILI) serius, karena kadang-kadang menyebabkan cedera hati yang lebih
oleh 3 ahli. 269 Skala CIOMS berkinerja lebih baik dalam kasus- cepat dan lebih buruk atau bahkan gagal hati fulminan. 274 Paparan
kasus yang dianggap sangat mungkin atau kemungkinan besar DILI ulang yang disengaja terhadap obat non-esensial hampir tidak
dan kesesuaiannya dengan tinjauan ahli lebih unggul daripada CDS. dibenarkan di DILI, dan tantangan ulang yang tidak disengaja lebih
sering dijelaskan. Obat anti-TBC sebagian besar telah dianggap
Proses opini pakar terstruktur
sebagai contoh obat esensial yang tidak dapat diganti dan berulang
DILIN mengembangkan proses di mana ahli hepatologi
kali dicoba untuk ditantang kembali. Dalam 2 uji klinis terkontrol
mengevaluasi secara prospektif pengumpulan data klinis dan
prospektif independen yang melibatkan total 220 pasien dengan
laboratorium dari kasus dugaan DILI, kemudian, mengkategorikan
DILI sebelumnya terkait dengan terapi anti-TBC, yang ditantang
kemungkinan manifestasi hati sebagai DILI. 270 Setelah penilaian,
kembali dengan berbagai skema obat anti-TBC termasuk isoniazid
kemungkinan suatu peristiwa menjadi DILI dijelaskan
atau rifampisin, dengan atau tanpa pirazinamid atau etambutol,
menggunakan angka persentase dan terminologi hukum deskriptif
tingkat tantangan ulang positif adalah 0-24% 275.276 (tanpa
sebagai pasti (>95% kemungkinan), sangat mungkin (75–95%),
kekambuhan cedera hati ketika pirazinamid dikeluarkan). 275 Baik
kemungkinan (50–74%), mungkin (25–49%), atau tidak mungkin
DILI awal tidak mempengaruhi risiko kekambuhan hepatitis
(<25%). Jika dibandingkan dengan CIOMS, pendapat ahli
maupun perbedaan dalam tingkat tantangan yang diamati ketika
terstruktur menghasilkan tingkat kesepakatan antarindividu dan
JURNAL
HEPATOLOGI
obat-obatan diperkenalkan kembali secara bersamaan atau menuntut paparan seperti itu, karena dapat menyebabkan
berurutan. 276 hepatotoksisitas yang lebih parah. Kelas C
Demikian juga, tantangan ulang yang disengaja semakin dicoba Bukti: Level 4 (seri kasus)
dalam uji coba onkologi prospektif dengan obat antitumoural baru,
yang berkhasiat dalam menghambat jalur kanker yang ditargetkan Rechallenge terkontrol setelah episode cedera hati,
namun membawa risiko hepatotoksisitas yang signifikan. Misalnya, bagaimanapun, dianggap dibenarkan dalam kaitannya dengan
analisis terpadu studi fase II dan III pazopanib menunjukkan bahwa terapi onkologi dan anti-TBC, karena mereka umumnya tidak
103 pasien dari 2.080 yang mengalami cedera hati tanpa fitur mengakibatkan kekambuhan hepatotoksisitas yang parah.
hipersensitivitas dan menunjukkan dechallenge positif ditantang Grade B. Bukti: Studi Level 1b (memvalidasi studi kohort
ulang dengan obat karena dugaan manfaat klinis; 62 (60%) dengan standar referensi yang baik)
menunjukkan adaptasi (negatif rechallenge) dan 39 (38%)
menunjukkan kekambuhan kerusakan hati. Tidak ada pasien yang
mengalami cedera hati berat dengan tantangan ulang positif. 277 Tes genetik
Dalam praktik klinis, datanya langka. Dalam analisis Selama dekade terakhir, studi gen kandidat, awalnya, dan GWAS
retrospektif, pencarian komprehensif efek samping baru-baru ini, telah mengidentifikasi beberapa faktor genetik yang
GlaxoSmtihKline (GSK) (1958-2007) mengidentifikasi 88 kasus terkait dengan DILI. 281.282 Sementara studi gen kandidat telah
tantangan positif yang memenuhi kriteria biokimia yang telah berfokus pada SNP dalam gen yang terlibat dalam jalur
ditentukan. Sebagian besar pemberian ulang obat tidak disengaja metabolisme dan ekskresi obat, GWAS telah mengidentifikasi alel
dan termasuk pengobatan sendiri tanpa pengawasan dan pemberian HLA kunci yang mempengaruhi kerentanan terhadap DILI
ulang yang diawasi (untuk alasan yang tidak diungkapkan) di unit sekunder untuk sejumlah obat dengan struktur kimia yang luas. Ada
rumah sakit yang berbeda. 278 Kelas obat utama yang dilaporkan lebih dari 15 obat yang saat ini digunakan di mana genotipe atau
dalam kasus tantangan ulang positif adalah: antibiotik (24%), obat haplotipe HLA meningkatkan kerentanan terhadap DILI dan
antivirus HIV (15%), azathioprine (16%) dan antagonis H2 (10%). beberapa dari asosiasi ini kuat dengan rasio risiko relatif tinggi.
Amoksisilin-klavulanat adalah obat yang paling sering dilaporkan Jarang terjadinya DILI dalam kaitannya dengan obat yang
bertanggung jawab atas kejadian tantangan ulang. 278 diberikan berarti bahwa banyak dari alel HLA ini memiliki nilai
Dalam daftar DILI Spanyol prospektif, 33 dari 520 kasus DILI prediksi negatif >95%. 283 Akibatnya, tes genetik dapat digunakan
secara tidak sengaja terpapar kembali dengan obat penyebab setelah untuk menyingkirkan diagnosis DILI atau untuk mengecualikan
DILI awal dan 31 (6% dari total jumlah kasus yang terdaftar) obat tertentu sebagai agen etiologi ketika lebih dari satu obat
memenuhi kriteria untuk pengulangan obat positif (menggandakan potensial dapat menyebabkan DILI. Laporan kasus yang
ALT dan ALP). untuk jenis cedera hepatoseluler dan dipublikasikan menunjukkan contoh penggunaan tes genetik yang
kolestatik/campuran, masing-masing). Agen anti-infeksi adalah efektif dalam klinis
kelas yang paling sering diidentifikasi (26%), diikuti oleh sistem praktek. 284.285
saraf dan obat kardiovaskular (16% masing-masing). Asam Sementara mengesampingkan penyebab alternatif merupakan
amoksisilin-klavulanat adalah obat tunggal yang paling sering komponen penting dari penilaian kausalitas pada DILI yang
terlibat. Dalam seri ini, pasien yang menunjukkan tantangan obat dicurigai, kombinasi genotipe HLA dapat memperkuat diagnosis
positif mengalami cedera hati rata-rata dalam waktu kurang dari DILI. Ada tumpang tindih substansial antara DILI dan AIH; dalam
setengah waktu dari episode awal, sebagian besar hepatoseluler praktik klinis rutin, kombinasi fitur klinis, serologis, parameter
(71%), sering menunjukkan penyakit kuning (64%), dan fitur histologis serta tes genetik dipertimbangkan dalam mencapai
hipersensitivitas (39%). Secara keseluruhan 13% dari kasus diagnosis AIH karena tidak ada fitur individual yang patognomonik
tantangan baik meninggal atau menjalani transplantasi hati. 279 AIH. 286 Jenis HLA individu secara khusus telah menjadi komponen
Istilah DILI berulang terbatas pada episode berurutan dari dari skor Grup AIH Internasional asli, 287 meskipun, kriteria yang
cedera hati yang disebabkan oleh obat yang berbeda pada individu disederhanakan 288 lebih sering digunakan dalam praktik klinis rutin.
tertentu. Dalam register DILI Spanyol, insiden dan karakteristik Dalam kohort nasional baru-baru ini yang melibatkan 1.267 pasien
DILI berulang diperiksa; 9 pasien dari 742 (1,21%) memiliki bukti dengan AIH, hanya 65% dari mereka yang memenuhi kriteria Grup
2 episode DILI yang disebabkan oleh obat yang berbeda. Dalam 4 AIH Internasional yang asli juga memenuhi skor AIH Internasional
kasus, peristiwa hepatotoksisitas dikaitkan dengan obat yang terkait yang disederhanakan. 169 Oleh karena itu, ketika seorang pasien
secara struktural dan dalam 2 kasus tambahan, agen berbagi target yang diduga menderita DILI juga dites positif untuk 1 atau lebih
terapeutik. Semua kecuali 1 pasien menunjukkan kerusakan auto-antibodi spesifik hati (ANA, ASMA, anti-LKM) atau telah
hepatoseluler dan jenis kerusakannya konsisten pada kedua episode meningkatkan imunoglobulin, pembawa alel HLA spesifik
DILI. Menariknya, 4 kasus dihadirkan sebagai AIH dalam episode DRB1*03:01 atau * 04:01 (yang pertama ditemukan pada 27–32%
DILI kedua. 280 kasus AIH dan 13–15% pada kontrol) 289 mendukung diagnosis
AIH. Sebagai alternatif, deteksi alel HLA spesifik yang telah
dikaitkan dengan hepatotoksisitas terhadap obat tertentu, yang telah
terpajan pada pasien, harus sama-sama mendukung diagnosis DILI.
Penyataan
Tabel 4 menggambarkan bahwa hasil potensial dari tes histogenetik
Cedera hati yang disebabkan oleh tantangan ulang yang tidak pada pasien yang diduga menderita DILI karena obat tertentu
disengaja dalam praktik klinis dapat memberikan risiko (dinyatakan sebagai pembawa alel risiko pada pasien dengan DILI
kematian/transplantasi hati yang lebih tinggi daripada episode dibandingkan dengan populasi referensi) sebanding dengan hasil
DILI awal. Bukti: Studi Level 2b (mengekstrapolasi studi kohort dari tes serologis yang digunakan dalam mencapai diagnosis AIH.
dengan standar referensi yang baik) 80,81,84,290–292
Misalnya, pengujian HLADRB1*15:01 ketika diduga
Rekomendasi amoksisilin-klavulanat DILI, HLA-B*57:01 pada dugaan
flukloksasilin DILI dan HLA-B*35:02 dalam kemungkinan kasus
Penarikan ulang yang disengaja dengan obat penyebab dalam DILI minosiklin akan memiliki karakteristik kinerja yang mirip
praktik klinis tidak dianjurkan, kecuali jika skenario klinis dengan ANA, estimasi imunoglobulin G dan antibodi anti-LKM,
masing-masing, dalam kasus dugaan AIH. Mempertimbangkan
pentingnya pengambilan keputusan klinis, seperti penghentian
permanen obat yang efektif pada pasien dan/atau inisiasi rejimen obat dari miRNA yang bersirkulasi dapat berfungsi sebagai ''cairan'
imunosupresif jangka panjang, memasukkan tes genetik ke dalam diagnostik biopsi”. 301
armamentarium diagnostik dibenarkan dan akan meningkatkan Khususnya dalam konteks ALF yang diinduksi asetaminofen,
akurasi dan keyakinan dalam diagnosis. fragmen enzim mitokondria matriks glutamat dehidrogenase
Genotipe HLA tersedia secara luas dan dilakukan secara rutin (GLDH), DNA mitokondria dan DNA nuklir (nDNA) adalah
sebelum transplantasi; bahkan pengetikan resolusi tinggi dilakukan biomarker mekanistik kerusakan mitokondria yang memprediksi
sehubungan dengan transplantasi sumsum tulang. Penggunaannya hasil, yaitu bertahan hidup vs. tidak bertahan hidup. 302 GLDH telah
sebagai tes diagnostik dalam evaluasi dugaan DILI pada prinsipnya dievaluasi secara rinci oleh C-Path PSTC dengan tujuan kualifikasi
akan serupa dengan memasukkan informasi mengenai ada atau regulasi penuh sebagai biomarker dan diusulkan untuk
tidak adanya alel HLA DRB1*03:01 dan *04:01 dalam skor AIH mengkonfirmasi atau mengesampingkan cedera hepatoseluler
Internasional. Pergantian tes genetik yang cepat untuk memfasilitasi dalam kasus ketika peningkatan ALT diamati dari sumber
diagnosis yang cepat adalah layak; dalam keadaan genotipe HLA- ekstrahepatik yang dicurigai seperti otot. Kotak grup mobilitas
B*57:01 sebelum resep abacavir untuk pengobatan infeksi HIV, tinggi 1 (HMGB1) adalah protein pengikat kromatin yang
genotipe dapat dilakukan dalam waktu 1 hari setelah sampel dilepaskan oleh sel nekrotik yang menargetkan reseptor seperti Toll
diterima; 293 protokol tersedia secara komersial. Penggunaan metode dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE), sehingga
ini secara nasional di Kanada menghabiskan biaya sekitar 60 dolar bertindak sebagai molekul pola molekul terkait kerusakan. 303
Kanada per sampel. 294 Penanda lain dari aktivasi imun adalah reseptor faktor perangsang
koloni makrofag 1 (MCSFR1). Pada pasien DILIN yang diteliti
dalam konsorsium IMI SAFE-T, MCSFR1, cytokeratin K18 dan
Rekomendasi osteopontin diidentifikasi sebagai biomarker yang memprediksi
prognosis yang tidak menguntungkan pada DILI akut, yaitu
Genotipe HLA harus digunakan dalam skenario klinis tertentu transplantasi hati atau kematian akibat gagal hati. 241.295 Konfirmasi
di mana tes genetik membantu diagnosis dan pengelolaan lebih lanjut dari nilai prognostik biomarker ini akan diperlukan
pasien. Kelas B untuk mendapatkan tingkat bukti yang diperlukan untuk kualifikasi
penuh sebagai biomarker keamanan hati.
Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 1 (memvalidasi studi
Glutathione S-transferases (GSTs) adalah enzim detoksifikasi
kasus-kontrol berkualitas tinggi).
fase II, yang memetabolisme metabolit reaktif. Data dari registri
Genotipe HLA dapat digunakan untuk mendukung diagnosis DILI Spanyol menunjukkan bahwa polimorfisme gen GST
DILI karena obat tertentu atau membedakan DILI dari AIH. memberikan kerentanan terhadap hepatotoksisitas yang disebabkan
Validasi lebih lanjut dari pengujian genetik diperlukan oleh beberapa obat. 304 GST a terdiri 5-10% dari total protein hati
sebelum implementasi rutin dapat direkomendasikan. Grade D. terlarut dan hingga 90% dari semua glutathione S-transferase di hati
Bukti: Level 5 (pendapat ahli berdasarkan prinsip pertama) dan diekspresikan dalam sitoplasma dan nukleus hepatosit di
seluruh wilayah sentrilobular. 305 Pada tikus yang terpapar berbagai
hepatotoksikan, GST a telah terbukti memiliki spesifisitas dan
Biomarker baru sensitivitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan ALT saja. 305
Ada upaya baru-baru ini terutama oleh kemitraan publik-swasta Manusia dengan overdosis asetaminofen menunjukkan peningkatan
seperti IMI Safer and Faster Evidence-based Translation (SAFE-T)
kadar GST a lebih awal dari ALT, dan GST a sebagai biomarker
Consortium bersama dengan Predictive Safety Testing Consortium
mungkin menawarkan penilaian yang lebih baik terhadap
(C-Path PSTC) dari Critical Path Institute dan grup DILIN AS
perubahan cepat kerusakan hati karena waktu paruh GST plasma
untuk mengembangkan dan memenuhi syarat biomarker keamanan
hati baru yang mengungguli penanda standar saat ini dalam hal yang lebih pendek dibandingkan dengan ALT atau
sensitivitas, spesifisitas dan prediktif. 295 Dari penanda baru yang AST. 306
diselidiki oleh IMI SAFE-T dan PSTC, subset (lihat Bagian Penyataan
Mendeteksi DILI dalam uji klinis untuk lebih jelasnya) baru-baru
ini menerima dukungan peraturan dari EMA dan FDA untuk Biomarker baru harus divalidasi untuk memungkinkan deteksi dini
penggunaan yang lebih sistematis dalam pengaturan pengembangan
dan penilaian prognosis idiosinkratik
eksplorasi, 296.297 yang pada akhirnya akan memungkinkan
kualifikasi penuh dari penanda yang paling menjanjikan. Setelah DILI.
memenuhi syarat dalam uji coba yang terkontrol dengan baik, Bukti: Ekstrapolasi dari studi level 2c (studi mekanistik dan
pedoman peraturan kemudian juga harus memperhitungkan penelitian hasil).
penanda baru dan memasukkannya ke dalam pedoman yang ada. Prognosis dan sejarah alam
Beberapa biomarker baru telah dipelajari dalam konteks DILI Tingkat keparahan
yang diinduksi asetaminofen. 298 Cedera hati pada DILI yang Penilaian derajat keparahan bergantung pada adanya gejala ketika
diinduksi asetaminofen menyebabkan nekrosis onkotik. terlihat secara klinis (ikterus, ensefalopati, perdarahan yang
MicroRNA-122 (miR122) adalah miRNA spesifik-hepatosit yang disebabkan oleh koagulopati, asites). Gejala yang kurang spesifik
meningkat dalam plasma pasien dalam beberapa jam setelah seperti kelelahan, kelemahan, anoreksia, mual, muntah, demam,
overdosis asetaminofen dan telah terbukti memprediksi timbulnya menggigil, sakit perut, pruritus, ruam kulit, dll. juga harus
cedera hati berikutnya pada titik waktu awal sebelum ALT dipertimbangkan, karena gejala tersebut telah terbukti
meningkat. 299 Pada tikus, mir-122 dan mir-192 diperkaya dalam mempengaruhi risiko hasil klinis yang lebih buruk. 307.308 Tes
jaringan hati dan menunjukkan perubahan tergantung dosis dan analitik termasuk bilirubin total dan terkonjugasi, tes pembekuan
paparan dalam plasma yang paralel dengan kadar aminotransferase darah (INR, Faktor V, waktu protrombin), dan hipoalbuminemia
serum dan histopatologi degenerasi hati. 300 Pada cedera hati yang juga harus dipertimbangkan dalam penilaian keparahan, di mana
diinduksi asetaminofen manusia, miR-122, miR-192-5p dan INR sangat penting. 160.309.310 Tingkat peningkatan enzim hati saja
miRNA lainnya meningkat, tetapi penelitian lebih lanjut diperlukan tidak cukup untuk mencerminkan tingkat keparahan cedera hati .
untuk menilai apakah ''tanda tangan' patognomonik yang diinduksi Peningkatan aminotransferase dalam hubungannya dengan penyakit
kuning, bagaimanapun, terkenal mencerminkan risiko yang lebih
JURNAL
HEPATOLOGI
tinggi dari hasil yang parah. Hal ini ditunjukkan oleh Hyman pada tes hati lebih dari 3 atau 6 bulan setelah penghentian terapi
Zimmerman beberapa dekade yang lalu dan menjadi dasar hukum obat pada pasien dengan jenis cedera hepatoseluler dan
Hy (lihat Bagian Mendeteksi DILI dalam uji klinis untuk definisi kolestatik/campuran. 54 Demikian pula, dalam penelitian pusat
hukum Hy yang lebih rinci). Berbagai kohort DILI besar di AS dan tunggal retrospektif, 6% pasien yang didiagnosis dengan DILI
Eropa telah mengkonfirmasi hukum Hy dan menunjukkan bahwa memiliki biokimia hati abnormal yang menetap setelah median
pasien dengan kerusakan hepatoseluler dan penyakit kuning tindak lanjut 48 bulan. 60 Sebuah studi lanjutan dari pasien dengan
memiliki tingkat kematian/transplantasi hati melebihi 10%. 14,16,20,48 DILI yang datang dengan DILI akut dan ikterus yang menyertai
Dua klasifikasi keparahan DILI baru-baru ini telah diusulkan ( (rata-rata tindak lanjut 10 tahun) mengungkapkan bahwa
Tabel 9 ). Indeks keparahan DILIN AS terdiri dari 5 tingkatan perkembangan penyakit hati yang penting secara klinis setelah DILI
(ringan, sedang, sedang-berat, berat dan fatal) dan berat jarang terjadi. Dalam penelitian ini total 23 dari 685 (3,4%)
mempertimbangkan kebutuhan rawat inap. 309 Sementara itu, indeks pasien dengan DILI, yang selamat dari episode DILI akut, dirawat
keparahan Kelompok Kerja Ahli DILI Internasional hanya di rumah sakit karena penyakit hati dan 5 memiliki kematian terkait
mempertimbangkan 4 tingkatan (ringan, sedang, berat dan hati selama masa tindak lanjut. 59 Lima dari 8 dengan sirosis
fatal/transplantasi). Klasifikasi ini tidak mempertimbangkan rawat memiliki sirosis kriptogenik, di mana DILI mungkin berperan.
inap karena variabilitas penting dalam indikasi rawat inap antara Durasi terapi obat yang lebih lama secara signifikan sebelum
rumah sakit/organisasi medis yang berbeda. Namun, panel ahli di deteksi DILI diamati pada mereka yang mengembangkan
balik skala indeks ini mengakui konsekuensi sosial ekonomi yang morbiditas dan mortalitas terkait hati, 59 sejalan dengan laporan dari
dapat dikaitkan dengan rawat inap (berkepanjangan). 160 Aithal dan Day. 61
Dalam sebuah penelitian terhadap 598 kasus DILI yang
diidentifikasi secara prospektif oleh kelompok DILIN AS, 18,9%
DILI kronis pasien memiliki tanda-tanda kerusakan hati yang persisten, dengan
Sebagian besar pasien yang mengalami DILI akan sembuh secara DILI kronis didefinisikan sebagai peningkatan dalam tes hati, bukti
klinis dengan normalisasi kelainan tes hati. Namun, penyakit hati histologis atau radiologis dari cedera hati yang sedang berlangsung
kronis dan dalam kasus yang jarang terjadi perkembangan sirosis pada 6 bulan setelah pendaftaran. Ras Afrika-Amerika, nilai ALP
hati telah diamati selama tindak lanjut dari cedera hati. Beberapa yang lebih tinggi, penyakit jantung sebelumnya atau keganasan
obat yang menginduksi jenis cedera kolestatik telah dikaitkan yang memerlukan pengobatan merupakan faktor risiko independen
dengan perkembangan sindrom saluran empedu yang hilang dengan untuk DILI kronis. 55 Sejalan dengan penelitian sebelumnya, durasi
cedera kolestatik persisten jangka panjang dan kadang-kadang pengobatan obat yang terlibat secara signifikan lebih lama pada
gangguan fungsi hati dengan penyakit kuning. Penilaian retrospektif mereka dengan tanda-tanda kronisitas, dan kronisitas lebih mungkin
terhadap 33 kasus, dengan gambaran klinis dan histologi yang terjadi pada pasien dengan cedera hati tipe kolestatik. Demikian
menunjukkan DILI, mengungkapkan kelainan yang menetap pada pula, pasien dengan cedera hati persisten pada 12 bulan lebih sering
biokimia hati dan menunjukkan kronisitas pada pencitraan pada 13 pasien yang lebih tua dan mereka dengan cedera hati kolestatik. 55
(39%) pasien ini. 61 Namun, pasien ini diidentifikasi melalui Berbagai definisi kronisitas DILI menyebabkan registri DILI
database histologis, dengan bias seleksi potensial karena pasien Spanyol menganalisis waktu untuk normalisasi profil hati pada 298
dengan perbaikan yang lambat dalam tes hati lebih mungkin untuk pasien dengan DILI, untuk menentukan titik batas terbaik untuk
dilakukan biopsi hati. Dekompensasi hati dan/atau morbiditas dan kronisitas. Resolusi lengkap dicapai pada 92% pasien 1 tahun dari
mortalitas terkait hati tidak dilaporkan. Lebih lanjut, sebagian besar pengenalan DILI, menunjukkan bahwa 1 tahun adalah titik batas
pasien dengan perjalanan penyakit yang berkepanjangan (86%) terbaik untuk mendefinisikan DILI kronis atau pemulihan yang
memiliki cedera hati tipe kolestatik/campuran dengan semua berkepanjangan. Oleh karena itu, 25 (8%) pasien dengan DILI
kecuali 1 pasien yang menunjukkan profil hati yang dinormalisasi dianggap memiliki DILI kronis dalam kelompok penelitian ini.
pada tindak lanjut terakhir dan setelah itu tetap bebas dari Pemeriksaan histologis pada pasien ini menunjukkan 7 dengan
morbiditas hati. 61 Di antara pasien yang direkrut secara prospektif sirosis dan 2 dengan lesi duktus. Usia yang lebih tua, adanya
dalam registrasi DILI Spanyol, perkembangan cedera hati kronis dislipidemia dan episode DILI yang lebih parah ditemukan sebagai
diamati pada 28 dari 493 (5,7%), dengan pasien cedera tipe faktor risiko independen dalam penelitian ini. Berbeda dengan
Tabel 9. Klasifikasi keparahan DILI.
Tingkat Keparahan Kategori Keterangan
Jaringan Cedera Hati Akibat Obat AS 310
1 Ringan Peningkatan ALT dan/atau ALP tetapi TBL <2,5 mg/dl dan INR <1,5
2 Sedang Peningkatan ALT dan/atau ALP dan TBL 2,5 mg/dl atau INR 1,5
3 Sedang-berat Peningkatan ALT, ALP, TBL dan/atau INR dan rawat inap atau rawat inap berkepanjangan karena DILI
4 parah Peningkatan ALT dan/atau ALP dan TBL 2,5 mg/dl dan setidaknya 1 dari kriteria berikut:
- Gagal hati (INR >1,5, asites atau ensefalopati)
- Kegagalan organ lain karena DILI
5 fatal Kematian atau transplantasi hati karena DILI
Kelompok Kerja Ahli DILI Internasional 160
1 Ringan ALT 5 atau ALP 2 dan TBL <2 ULN

2 Sedang ALT 5 atau ALP 2 dan TBL 2 ULN, atau hepatitis simptomatik
3 parah ALT 5 atau ALP 2 dan TBL 2 ULN, atau hepatitis simptomatik dan 1 dari kriteria berikut:
- IDR 1,5
- Asites dan/atau ensefalopati, durasi penyakit <26 minggu, dan tidak adanya sirosis yang mendasari -
Kegagalan organ lain karena DILI
4 Fatal/transplantasi Kematian atau transplantasi hati karena DILI
ALP, alkali fosfatase; ALT, alanin aminotransferase; INR, rasio normalisasi internasional; TBL, bilirubin total, ULN, batas atas normal.
kolestatik/campuran lebih rentan mengalami cedera kronis. Definisi penelitian sebelumnya, jenis cedera hati tidak ditemukan sebagai
cedera hati kronis dalam penelitian ini adalah kelainan persisten faktor risiko
untuk kronisitas DILI. 58 penyebab dihentikan. Pada saat yang sama tingkat keparahan cedera
Pada sebagian kecil pasien dengan kolestasis yang diinduksi hati harus dinilai. Pasien dengan ikterus yang menyertai harus tetap
obat, duktopenia progresif (kehilangan duktus biliaris di bawah pengawasan aktif dengan pengujian biokimia hati yang
(interlobular)) dapat terjadi. Kehilangan saluran empedu yang parah sering. Pasien dengan tanda atau indikasi biokimia ALF seperti
di lebih dari 50% area portal, vanishing bile duct syndrome ensefalopati dan/atau koagulopati umumnya harus dirawat di rumah
(VBDS), adalah komplikasi DILI yang jarang dan serius, dan sakit. Beberapa pendekatan terapeutik telah diusulkan dan
memerlukan biopsi hati untuk identifikasi. Dari 363 pasien dengan digunakan dalam keadaan tertentu dengan tingkat variabel bukti
DILI yang terdaftar dalam studi DILIN AS selama periode 10 tahun kemanjuran. Pendekatan praktis untuk menangani kasus dugaan
yang telah menjalani biopsi hati, 26 (7%) mengalami kehilangan DILI disajikan pada Tabel 10 .
saluran empedu: 14 dengan sedang hingga parah (<50% area portal
dengan saluran empedu) dan 12 dengan kehilangan saluran empedu Terapi khusus
ringan. 263 Prevalensi DILI yang berkembang menjadi kehilangan Ada beberapa contoh terapi khusus yang ditargetkan untuk bentuk
saluran empedu secara umum mungkin lebih rendah daripada yang DILI tertentu.
ditentukan oleh studi DILIN karena kasus DILIN diidentifikasi oleh
pusat rujukan tersier. Prognosis pasien dengan kehilangan saluran kolestiramin
empedu umumnya tidak menguntungkan. Dalam kohort DILIN, Cedera hati akut karena leflunomide biasanya sembuh sendiri
kematian terkait hati diamati pada 19% pasien dengan DILI dan setelah terapi dihentikan, tetapi kasus yang parah dan fatal telah
kehilangan saluran empedu dibandingkan dengan 6,2% pasien dilaporkan. 51.140 Karena sirkulasi enterohepatik dan waktu paruh
tanpa kehilangan saluran empedu, sedangkan kebutuhan untuk leflunomide yang panjang, terapi dengan resin asam empedu seperti
transplantasi hati diamati masing-masing pada 8% vs 4%. . 263 kolestiramin (4 g setiap 6 jam selama 2 minggu) telah
Berbagai obat telah dikaitkan dengan hilangnya saluran empedu, direkomendasikan untuk mempercepat pembersihan obat.
termasuk VBDS, dengan sebagian besar bukti Cholestyramine dalam hubungannya dengan antihistamin telah
berasal dari laporan kasus yang berbeda. 311–315 dilaporkan untuk mempercepat perbaikan kolestasis kronis yang
disebabkan oleh terbinafine. 322 Namun, peran senyawa ini dalam
Sirosis hati telah dilaporkan berhubungan dengan sejumlah obat
mempercepat pemulihan atau memperbaiki histologi hati belum
yang berbeda. Yang paling dikenal mungkin adalah metotreksat.
ditetapkan. Selain itu, ada contoh kolestasis kronis yang disebabkan
Informasi tentang perkembangan sirosis setelah episode DILI akut
oleh berbagai obat yang dapat sembuh sepenuhnya tanpa
terutama terdiri dari laporan kasus terisolasi 316-321 atau sejumlah
pengobatan apa pun. 323.324
kecil pasien dalam studi kohort DILI besar. 55,58,59 Sebagian besar
kasus ini memiliki sirosis yang tidak aktif dan sulit untuk
sepenuhnya menyingkirkan partisipasi penyakit yang mendasarinya
(misalnya NASH). Kasus non-kolestatik sangat tidak mungkin Rekomendasi
berkembang menjadi sirosis dan biasanya memiliki profil hati yang Pemberian kolestiramin yang singkat dapat digunakan untuk
normal dalam 2-3 tahun. Namun, sirosis hati dekompensasi setelah
mengurangi perjalanan hepatotoksisitas yang disebabkan
DILI telah dilaporkan. 59.318
oleh obat-obatan tertentu, seperti leflunomide dan
terbinafine.
Penyataan Kelas C
Perkembangan penyakit hati kronis pada sebagian kecil Bukti: Level 4 (seri kasus, kasus individu)
Administrasi karnitin
individu harus dipertimbangkan sebagai konsekuensi
Karnitin tampaknya menjadi penangkal spesifik untuk
potensial dari DILI idiosinkratik. hepatotoksisitas valproat dan penelitian pada model hewan serta
Bukti: Studi tingkat 2 (studi kohort dan hasil penelitian) yang penelitian pada manusia menunjukkan bahwa pemberian karnitin
konsisten. yang segera (terutama bila diberikan secara intravena)
Tabel 10. Pendekatan praktis untuk mengelola kecurigaan DILI.
Riwayat kesehatan Cari terapi terbaru bahkan jika mereka telah selesai (yaitu antibiotik). Jangan lupa untuk bertanya tentang herbal dan suplemen makanan.
Kasus Klasifikasi cedera hati berdasarkan R ([ALT/ULN]/[ALP/ULN]) menggunakan tes darah pertama yang tersedia setelah deteksi DILI.
karakterisasi
Investigasi kasus Jika pola hepatoseluler: uji RNA-HCV dan IgM anti-HEV selain HAV, HBV dan serologi autoimun. Jika kolestatik/kerusakan
campuran dengan ikterus: lakukan kolangiografi selain USG.
Ajudikasi kasus Gunakan skala CIOMS sebagai panduan untuk melengkapi kebutuhan data, tetapi jangan hanya mengandalkannya untuk penilaian kausalitas.
Biopsi hati Itu tidak diperlukan untuk diagnosis. Tidak diperlukan jika obat yang dicurigai adalah senyawa hepatotoksik yang diketahui dan hasilnya
menguntungkan.
Menindaklanjuti Pemeriksaan hati-hati kasus hepatoseluler dengan penyakit kuning pada wanita dan semua kasus lain dengan INR yang berubah untuk gagal hati yang
akan datang. Dalam jangka panjang perhatikan ALP abnormal dan bilirubin setelah 30 hari untuk risiko kronisitas.
Terapi Hentikan semua obat yang tidak penting.
Steroid dapat dicoba jika AIH merupakan pilihan dan dalam kasus dengan fitur hipersensitivitas yang nyata.
Perlakuan meningkatkan kelangsungan hidup pada hepatotoksisitas valproat
Tindakan umum akut. 325-328 Efek menguntungkan dari karnitin terhadap
Langkah awal yang paling penting dalam hal pengelolaan dugaan hepatotoksisitas valproat dianggap berasal dari perannya dalam
DILI adalah menghentikan agen yang terlibat. Pada sebagian besar mengatur kadar asetil-KoA mitokondria, yang mengarah pada
DILI, pemulihan spontan terjadi, tanpa memerlukan pengobatan peningkatan penyerapan asam lemak dan oksidasi- b di
atau tindakan khusus apa pun. Faktanya, pemulihan spontan setelah mitokondria. Karnitin oral telah disetujui untuk digunakan dalam
penghentian obat penyebab merupakan kriteria penting dalam toksisitas valproat pada tahun 1992 dan formulasi intravena pada
penilaian kausalitas. 160.310 Biasanya ada resolusi DILI yang lengkap tahun 1996. Dosis yang biasanya direkomendasikan adalah 100
atau hampir lengkap dalam hitungan hari hingga minggu. Namun, mg/kg secara intravena selama 30 menit (tetapi kurang dari 6 g),
perbaikan mungkin tidak segera dimulai dan cedera yang diikuti oleh 15 mg/kg setiap 4 jam sampai klinis peningkatan. 140
berkelanjutan atau bahkan memburuk dapat terjadi meskipun agen
JURNAL
HEPATOLOGI
Rekomendasi regenerasi hati, khususnya penggunaan granulocyte colony-
stimulating factor (G-CSF), masih terbatas. 338 Transplantasi hati
Karnitin dapat digunakan untuk memperbaiki perjalanan masih merupakan pengobatan penyelamatan utama untuk ALF,
hepatotoksisitas valproat. Kelas C dengan tingkat kelangsungan hidup 1 tahun sekitar 80% pada
penerima transplantasi hati dengan ALF. 338
Bukti: Level 4 (seri kasus, kasus individu)
Perawatan khusus untuk DILI
Ada 2 pendekatan pengobatan utama untuk ALF yang diinduksi
N-asetilsistein obat:
Selain penggunaannya dalam intoksikasi parasetamol, N- a) pembersihan tubuh yang cepat dari obat toksik untuk
acetylcysteine (NAC) kadang-kadang digunakan sebagai menghentikan agresi lebih lanjut sebelum zat tersebut mencapai
pengobatan untuk jenis DILI lainnya. 329 Kemanjuran NAC hati; b) pemberian obat penawar untuk mencegah dan/atau
dikombinasikan dengan prednisolon oral dianalisis dalam kohort menghentikan agresi setelah obat mencapai hati. Pembersihan arang
retrospektif dari 21 pasien dengan cedera istimewa parah yang terutama digunakan sebagai pengobatan untuk toksisitas
dianggap berasal dari flupirtine (sFILI). 330 Pasien ini menerima 10 parasetamol. Ini adalah pengobatan yang efisien yang mencegah
g NAC yang diberikan secara intravena selama 24 jam selama 7 penyerapan obat lebih lanjut jika diberikan dalam waktu 3-4 jam
hari dan dosis oral 1 mg/kg prednisolon per hari, dengan dosis setelah pemberian
diturunkan sesuai dengan respons biokimia. Kombinasi pengobatan konsumsi akut. 338
NAC/prednisolon menyebabkan perbaikan profil hati yang N-acetylcysteine yang digunakan di awal perjalanan ALF dapat
signifikan dalam waktu 2 minggu dan kasus diselesaikan lebih mencegah perkembangan menjadi ensefalopati yang lebih parah
cepat daripada pasien sFILI yang tidak diobati. 330 Namun, desain dan juga dapat memberikan efek perlindungan ginjal. Manfaat
penelitian yang tidak terkendali menghalangi kemampuan untuk pengobatan NAC pada pasien dengan ALF yang disebabkan oleh
menarik kesimpulan yang tegas. DILI idiosinkratik telah diperdebatkan selama bertahun-tahun dan
rekomendasinya bervariasi. Sebuah uji coba terkontrol secara acak
dari NAC pada orang dewasa dengan ALF non-parasetamol
Rekomendasi
berpendapat untuk kemanjurannya dalam mengurangi jumlah
Kemanjuran NAC untuk mengurangi keparahan cedera hati kematian dan transplantasi pada pasien dengan ensefalopati tingkat
dari obat selain parasetamol mungkin tidak dibuktikan. awal. Tingkat kelangsungan hidup spontan meningkat dari 30%
menjadi 52% pada kelompok koma tingkat I-II, meskipun
Kelas D
kelangsungan hidup secara keseluruhan dan spontan dari semua
Bukti: Studi tingkat 4 (seri kasus, kasus individual) yang tidak tingkat koma tidak meningkat secara signifikan. Sebagai catatan,
meyakinkan. subkelompok DILI ALF yang istimewa dalam percobaan NAC ini
menunjukkan efek menguntungkan yang paling menjanjikan
dengan kelangsungan hidup spontan atau bebas transplantasi yang
Asam ursodeoksikolat meningkat dari 27% menjadi 58% dengan pengobatan NAC. 329
Kolestasis kronis setelah DILI sering diobati dengan asam Namun, 2 percobaan serupa pada anak-anak tidak menunjukkan
ursodeoxycholic (UDCA). Namun, efek UDCA di DILI tidak kemanjuran. 339.340 Selanjutnya, meta-analisis menunjukkan manfaat
didokumentasikan dengan baik dan hasil yang bertentangan telah terbatas dengan pengobatan NAC pada pasien dengan ALF yang
dilaporkan. 331–337 Tidak ada penelitian terkontrol yang telah tidak terkait dengan asetaminofen, tetapi data didasarkan pada
dilakukan yang telah membuktikan UDCA dan kemanjuran steroid sejumlah percobaan terbatas. 341 Kortikosteroid sering diberikan
pada pasien dengan DILI. ketika semuanya gagal membuahkan hasil. Percobaan awal
pengobatan kortikosteroid, untuk semua bentuk ALF, menunjukkan
manfaat yang terbatas. 342 Sebuah analisis retrospektif dari 361
Rekomendasi pasien dengan ALF autoimun, ALF tak tentu atau ALF yang
diinduksi obat menyimpulkan bahwa kortikosteroid tidak
Kemanjuran UDCA untuk mengurangi keparahan cedera hati
meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada ALF
mungkin tidak dibuktikan. Kelas D yang diinduksi obat, tak tentu, atau autoimun, dan bahwa
pengobatan kortikosteroid dikaitkan dengan kelangsungan hidup
Bukti: Studi tingkat 4 (seri kasus, kasus individual) yang tidak
yang lebih rendah pada pasien dengan lebih cedera hati yang parah.
meyakinkan.
Di antara 131 pasien dengan ALF yang diinduksi obat, 69% dari
mereka yang menerima kortikosteroid bertahan hidup vs 66% dari
mereka yang tanpa pengobatan kortikosteroid. 343 Selain ALF,
Penatalaksanaan ALF yang diinduksi obat kortikosteroid juga dapat digunakan untuk mengobati hepatitis
Perawatan non-spesifik untuk DILI kolestatik yang diinduksi obat, khususnya di DILI yang terkait
Pendekatan saat ini untuk mengobati ALF ditujukan untuk dengan gambaran hipersensitivitas seperti eosinofilia, ruam dan
memberikan penggantian sementara fungsi hati dan detoksifikasi demam. 336 Cedera hati yang disebabkan oleh obat antiepilepsi
(perangkat ekstrakorporeal) sambil menunggu pemulihan spontan umumnya dikaitkan dengan fitur hipersensitivitas dan dapat
atau pemulihan dengan terapi yang meningkatkan regenerasi hati merespons
(sel induk dan faktor pertumbuhan). Mendukung detoksifikasi dan steroid. 344
fungsi sintetis dari hati yang gagal adalah alasan untuk
Secara keseluruhan, tidak ada pengobatan tertentu atau spesifik
menggunakan sistem pendukung hati ekstrakorporeal, yang secara
untuk ALF yang diinduksi obat kecuali untuk perawatan yang baik
luas terdiri dari sistem buatan (MARS) dan bioartificial (perangkat
dari pasien yang sakit kritis, tetapi NAC umumnya digunakan
yang didasarkan pada penggunaan hepatosit manusia). Perawatan
karena profil keamanannya yang mengesankan.
ekstrakorporeal, bagaimanapun, gagal menunjukkan manfaat yang
jelas sehubungan dengan penurunan angka kematian pada pasien
dengan gagal hati. Data dari terapi sel punca dan peningkatan
Rekomendasi ULN) atau waktu protrombin >1,5 ULN, terlepas dari ada atau
tidaknya gejala. 348 Sebuah studi tentang hepatotoksisitas isoniazid
Dalam kasus ALF yang diinduksi obat, transplantasi hati
di AS menemukan kepatuhan yang buruk terhadap pedoman ATS,
harus dipertimbangkan sebagai pilihan terapi. Grade B. Bukti: yang dikaitkan dengan hasil yang lebih parah termasuk rawat inap,
Studi level 2 yang konsisten (studi kohort dengan tindak lanjut kematian dan transplantasi hati. 349
yang baik)
Efek kelas dan reaktivitas silang
Orang dewasa dengan ALF yang diinduksi obat idiosinkratik Meskipun hampir semua obat secara teori dapat menimbulkan DILI
harus menerima NAC di awal perjalanan (koma tingkat I-II). idiosinkratik mengingat kerentanan pasien individu, kejadian di
kelas obat yang berbeda tampaknya bervariasi secara signifikan.
KelasB. Bukti: Ekstrapolasi dari studi 1b (individual RCT).
Kelompok obat medis tertentu seperti antibiotik, NSAID, statin,
Pada DILI idiosinkratik, penggunaan rutin pengobatan antikonvulsan, antivirus, inhibitor kinase, antagonis TNF a , dan
kortikosteroid mungkin tidak dapat dibuktikan. Grade C. inhibitor pos pemeriksaan tampaknya memberikan risiko
hepatotoksisitas yang lebih tinggi daripada yang lain. 14,15,48,350 Ini
Bukti: Studi Level 4 (seri kasus dan studi kasus-kontrol dengan
sebagian mungkin disebabkan oleh meluasnya penggunaan kelas
standar referensi yang buruk) senyawa tertentu seperti NSAID, atau hubungan dengan faktor
risiko potensial untuk DILI pada kelompok pasien tertentu, seperti
penyalahgunaan alkohol pada pasien dengan kejang yang diobati
Mencegah DILI dengan antikonvulsan. 351 Ini mungkin, bagaimanapun, juga terkait
Nilai pemantauan tes hati dengan kelas atau efek keluarga di kelompok obat tertentu, dengan
Seperti penyakit hati lainnya, gejala klinis yang terkait dengan DILI efek kelas mengacu pada asosiasi dengan target terapeutik, dan efek
dapat terjadi hanya jika cedera serius telah terjadi. Dalam keluarga untuk fitur struktural bersama dari suatu kelompok. 352
kebanyakan kasus, tanda pertama cedera adalah peningkatan enzim Meskipun efek kelas telah didalilkan untuk NSAID oleh FDA, 353
hati. 345 Pada saat yang sama, karena tidak ada pengobatan khusus ini masih diperdebatkan secara kontroversial, seperti efek keluarga
untuk DILI, satu-satunya tindakan untuk membatasi risiko pada potensial. 352 Untuk kelompok lain, seperti antagonis TNF a atau
pasien dan menghindari kerusakan lebih lanjut setelah cedera awal inhibitor pos pemeriksaan, hubungan dengan cara kerja yang
adalah dengan mengurangi dosis, atau, dalam banyak kasus, mendasarinya jauh lebih jelas. 350.354 Khususnya untuk antibiotik,
menghentikan pengobatan dengan penyebab yang dicurigai. obat. telah berspekulasi bahwa dominasi kuat DILI yang disebabkan oleh
345
Tabel 6 memberikan gambaran umum panel tes kimia standar agen-agen ini dapat dikaitkan dengan efeknya pada mikroflora usus
yang dapat digunakan untuk memantau dan menilai keamanan hati. dan perubahan paparan lipopolisakarida, yang diketahui memainkan
Tak satu pun dari langkah-langkah ini harus ditafsirkan secara peran penting dalam menginduksi toleransi imun, yang
terpisah, tetapi hanya sebagai panel penuh biomarker keamanan. mengakibatkan cacat adaptasi. 5 Terlepas dari apakah ada
Jika ada bukti yang masuk akal untuk menunjukkan risiko kecurigaan kelas atau efek keluarga untuk senyawa tertentu atau
hepatotoksisitas dengan obat baru, penting untuk menjaga interval tidak, pasien yang baru saja mengalami DILI dengan obat tersebut
pemantauan sesingkat mungkin. Ketika menentukan interval yang mungkin harus segera menjalani terapi alternatif untuk melanjutkan
sesuai, 346 tingkat bukti untuk bahaya DILI yang disebabkan oleh pengobatan penyakit yang mendasarinya; memilih obat dengan
obat harus diperhitungkan. Namun, penting untuk digarisbawahi risiko hepatotoksisitas paling kecil dapat menjadi keputusan yang
bahwa pemantauan bulanan belum terbukti efektif. Selain masalah menyelamatkan jiwa dalam beberapa kasus.
kepatuhan, DILI idiosinkratik dapat memiliki latensi yang lama Database komprehensif yang dikembangkan di bawah naungan
sebelum bermanifestasi. Institut Kesehatan Nasional AS dan Institut Nasional Diabetes dan
Satu pengecualian adalah pencegahan hepatotoksisitas terkait Penyakit Pencernaan dan Ginjal, tersedia online (LiverTox
pengobatan anti-TBC. Obat-obatan ini, khususnya isoniazid, adalah http://livertox.nlm.nih.gov ) , memberikan informasi terkini yang
penyebab utama cedera hati dan penghentian pengobatan dini mudah diakses tentang diagnosis, penyebab, frekuensi dan pola
penting untuk hasil yang lebih baik. The American Thoracic cedera hati yang disebabkan oleh obat resep dan non-resep. Tox
Society (ATS) merekomendasikan pemantauan ALT selama hati saat ini menampung data pada 1.124 senyawa berbeda,
pengobatan infeksi TBC laten bagi mereka yang mengonsumsi termasuk 23.000 referensi beranotasi, dan 400 deskripsi kasus. 355
alkohol secara kronis, menggunakan obat hepatotoksik bersamaan, Untuk pemilihan pengobatan alternatif menggantikan senyawa yang
memiliki hepatitis virus atau penyakit hati yang sudah ada diduga menyebabkan DILI pada pasien, LiverTox mungkin menjadi
sebelumnya atau ALT awal yang abnormal, pernah mengalami panduan yang sangat berguna, karena juga memberikan gambaran
hepatotoksisitas isoniazid sebelumnya, adalah hamil atau dalam terstruktur tentang kelas obat utama. Sebuah kategorisasi obat yang
waktu 3 bulan pascapersalinan. Menurut pedoman ATS, pasien mengarah ke DILI berdasarkan penilaian kritis dari hepatotoksisitas
harus menghentikan pengobatan isoniazid jika ALT >3 ULN yang didokumentasikan dalam literatur juga telah diterbitkan .
dengan adanya gejala, seperti mual, sakit perut, sakit kuning
dan/atau kelelahan yang tidak terduga, atau ketika ALT >5 ULN
tanpa adanya gejala. 347 Interval yang paling memadai untuk
Mendeteksi DILI dalam uji klinis
pemantauan tidak ditetapkan dengan baik. Interval bulanan telah
Deteksi sinyal
disarankan dengan pemantauan ALT mingguan dalam kasus ALT
Mengingat bukti bahwa risiko perkembangan gagal hati dan hasil
tanpa gejala> 3 ULN sampai resolusi atau penghentian terapi jika
yang fatal lebih tinggi untuk hepatoseluler daripada cedera
kondisi hati memburuk. 348 Pasien yang menerima rejimen anti-TBC
kolestatik, 357 pemantauan ketat dan tindak lanjut diperlukan. Dalam
multiobat, tanpa penyakit hati yang mendasari atau faktor risiko,
uji klinis, DILI harus dicurigai jika – dengan hasil kimia hati
juga disarankan untuk menjalani pemantauan profil hati setiap 2
normal pada awal – aminotransferase melebihi 3 ULN (cedera
minggu selama 8 minggu pertama, dan kemudian setiap 4 minggu
hepatoseluler). 345 Ketinggian ALT dan/atau AST kurang dari 3
sampai terapi selesai. Selain aturan penghentian yang
ULN kurang spesifik untuk DILI, dan juga dapat diamati pada
direkomendasikan oleh ATS, penghentian terapi lebih lanjut
pasien yang diobati dengan plasebo atau individu yang sehat. 358-363
disarankan pada kasus bilirubin serum >1,5 ULN (dengan ALT >3
Khususnya selama studi fase I dengan individu atau pasien sehat
JURNAL
HEPATOLOGI
yang dirawat di bangsal selama berhari-hari atau berminggu- ALP, tidak dapat secara otomatis dibuang karena tidak sesuai
minggu, peningkatan aminotransferase sering dikacaukan oleh efek dengan kriteria hukum Hy; perjalanan waktu elevasi perlu dinilai
latihan fisik atau diet. 364 dengan hati-hati. Selanjutnya, nilai ALP >2 ULN tidak ditemukan
Dengan kelainan yang sudah ada pada awal, penggandaan nilai untuk mengurangi risiko ALF pada pasien yang memenuhi hukum
awal dapat dianggap sebagai ambang batas yang menjamin Hy di registri DILI Spanyol. 56 iv) Pengecualian kolestasis atau
pengamatan yang cermat. 108 Untuk pasien dengan penyakit hati cedera tipe campuran perlu menjadi faktor dalam aktivitas ALP dan
kronis yang mendasari, algoritma untuk deteksi sinyal dan rasio R (lihat Bagian Manifestasi klinis-patologis). Tidak jarang
penghentian pengobatan telah diusulkan, 365 yang mungkin harus mengamati ALP>2 ULN pada saat puncak ALT/AST, pada
disesuaikan dengan ambang batas yang lebih konservatif jika calon pandangan pertama menunjukkan cedera kolestatik menurut standar
obat sudah diduga meningkatkan risiko cedera hati. Sinyal kunci lama, tetapi dengan nilai R yang jelas melebihi 5, ini menegaskan
untuk DILI potensial adalah ketidakseimbangan dalam cedera hepatoseluler. Kasus masing-masing mungkin masih harus
aminotransferase, khususnya ALT, peningkatan pada kelompok dianggap memenuhi hukum Hy, sehingga meskipun kriteria
perlakuan vs. kontrol, dan, sebagai indikator untuk cedera yang pedoman FDA DILI tidak terpenuhi secara harfiah, kriteria tersebut
lebih serius, kombinasi peningkatan aminotransferase dan bilirubin. masih harus ditafsirkan dalam pengertian ini.
Seperti yang dimasukkan FDA dalam dokumen panduan
hukum hy mereka, ''menemukan satu kasus hukum Hy dalam database uji
Hukum Hy adalah prediktor sensitif dan spesifik dari potensi obat klinis mengkhawatirkan; temuan 2 dianggap sangat prediktif bahwa
untuk menyebabkan hepatotoksisitas berat. 366 Jika diamati, ini obat tersebut berpotensi menyebabkan DILI parah bila diberikan
menunjukkan cedera hepatoseluler yang cukup parah untuk kepada populasi yang lebih besar.” FDA telah menggunakan hukum
mengganggu fungsi hati, yang diperkirakan akan mengakibatkan Hy secara ketat untuk menyaring obat-obatan yang berpotensi
pasien mengalami gagal hati yang fatal atau memerlukan hepatotoksik selama hampir 20 tahun, dan ''sejak 1997 tidak harus
transplantasi hati pada setidaknya 10% kasus. 14.345 menarik satu obat pun yang disetujui setelah 1997 karena
Hukum Hy terdiri dari 3 komponen: hepatotoksisitas pasca-pemasaran". 367
1. Insiden yang lebih tinggi secara statistik signifikan dari 3 kali Sinyal hukum non-Hy
lipat atau lebih tinggi di atas ULN dari ALT atau AST Untuk meningkatkan kemungkinan mendeteksi risiko DILI sedini
dibandingkan dengan kontrol (nonhepatotoksik) atau plasebo mungkin dalam program pengembangan, sangat penting tidak
hanya untuk memastikan identifikasi yang tepat dari kasus hukum
2. Individu yang menunjukkan ALT atau AST >3 ULN, Hy, tetapi untuk melihat dengan cermat dan sistematis pola cedera
hati di seluruh program. Setiap elevasi individu ALT atau AST> 3
dikombinasikan dengan peningkatan TBL serum >2 ULN, tanpa
ULN atau ALP >1,5 ULN dengan tidak adanya patologi tulang
temuan awal kolestasis, ditunjukkan oleh peningkatan ALP yang diketahui, serta ketidakseimbangan masing-masing antara
kelompok perlakuan dan kontrol, perlu ditindaklanjuti dengan hati-
3. Tidak adanya penyebab alternatif yang mungkin menjelaskan hati.
kombinasi peningkatan ALT atau AST dan TBL, seperti virus
hepatitis A, B, C, atau E, penyakit hati yang sudah ada
Sinyal tindak lanjut
sebelumnya atau akut, atau obat lain yang mampu menyebabkan
Dalam kasus peningkatan ALT, AST dan/atau ALP melebihi
cedera yang diamati 345
ambang batas yang ditentukan, pengujian ulang harus dilakukan
dalam 48 hingga 72 jam, termasuk ALT, AST, ALP, GGT, TBL,
Dengan demikian, hukum Hy mengacu pada sinyal dalam INR, albumin, creatine kinase, dan GLDH. Jika TBL meningkat >2
populasi percobaan tertentu, dengan semua 3 elemen, yaitu ULN, fraksinasi menjadi bilirubin langsung dan tidak langsung
ketidakseimbangan peningkatan ALT/AST di seluruh kelompok diperlukan. Jika kelainan dikonfirmasi, observasi ketat dan tindak
perlakuan, kasus individu dengan peningkatan gabungan ALT/AST lanjut sesuai panduan FDA 345 perlu dimulai: i) ulangi tes kimia hati
dan TBL, dan tidak adanya penyebab alternatif yang masuk akal 2 atau 3 kali seminggu. Frekuensi pengujian ulang dapat berkurang
dalam kasus seperti itu, diperlukan untuk mencocokkan definisi. menjadi seminggu sekali atau kurang jika kelainan stabil atau obat
Dalam praktik klinis, pasien individu yang cocok dengan kriteria 2 percobaan telah dihentikan dan individu tidak menunjukkan gejala;
dan 3 disebut sebagai "kasus hukum Hy". Poin untuk ii) riwayat medis lengkap termasuk penyakit jantung, transfusi
dipertimbangkan: darah, penyalahgunaan obat intravena, perjalanan, pekerjaan,
i) Meskipun definisi hukum Hy mengacu pada TBL, disfungsi asupan alkohol; iii) pemeriksaan klinis lengkap mencari bukti
hepatoseluler ditunjukkan oleh peningkatan langsung, yaitu penyakit hati akut atau kronis, penyakit jantung dan infeksi; iv)
bilirubin terkonjugasi saja. Peningkatan TBL karena tidak langsung, riwayat penggunaan obat secara bersamaan (termasuk obat non-
yaitu bilirubin tak terkonjugasi, dapat disebabkan oleh hemolisis, resep dan preparat HDS), penggunaan alkohol, penggunaan
atau penurunan glukuronidasi bilirubin melalui UGT1A1, baik narkoba, diet khusus, dan bahan kimia yang diberikan dalam waktu
karena variasi genetik (sindrom Gilbert) atau penghambatan enzim 1 bulan setelah onset cedera hati; v) pengecualian penyakit hati
terkait obat. Oleh karena itu, penting untuk menilai bilirubin yang mendasari, seperti yang ditentukan dalam Tabel 7 .
terfraksinasi karena kasus dengan hiperbilirubinemia ringan yang
dominan tidak terkonjugasi tidak akan memenuhi syarat sebagai Keputusan untuk menghentikan pemberian obat
kasus hukum Hy yang potensial. ii) Gabungan elevasi ALT atau Keputusan akhir untuk menghentikan pengobatan studi terserah
AST dan TBL tidak hanya mengacu pada elevasi bersamaan. Lebih penilaian dari dokter yang bertanggung jawab untuk pasien.
sering, elevasi bilirubin mengikuti elevasi ALT atau AST dengan Ambang batas penghentian pengobatan dalam uji klinis (bukan
jeda waktu hingga 4 minggu. Jadi, setiap penyaringan untuk kasus pascapemasaran) yang disarankan oleh pedoman 345 FDA adalah:
hukum Hy potensial dalam program pembangunan perlu
ALT atau AST >8 ULN
memperhitungkan jeda waktu tersebut. iii) Bahkan dengan cedera
hepatoseluler "murni" awalnya, ALP sering menunjukkan elevasi ALT atau AST >5 ULN selama lebih dari 2 minggu
sekunder karena kolestasis intrahepatik. Jadi, kasus dengan ALT atau AST >3 ULN dan (TBL >2 ULN atau INR >1,5)
peningkatan ALT atau AST dan TBL, terkait dengan peningkatan
ALT atau AST >3 ULN dengan munculnya kelelahan, mual, dideteksi setelah peluncuran produk, 345 baik selama studi
muntah, nyeri atau nyeri tekan kuadran kanan atas, demam, pengawasan pasca-pemasaran, DILI spesifik pendaftar, atau dari
pelaporan spontan. Oleh karena itu, akibat wajar Temple (insiden
ruam, dan/atau eosinofilia (>5%)
latar belakang lebih banyak contoh ALT>3 ULN untuk obat
kandidat dibandingkan dengan plasebo) penting, karena merupakan
Ambang batas ini mungkin harus disesuaikan dengan indikasi
sinyal yang lebih sensitif, kurang spesifik dan tidak terlewatkan
dan protokol studi tertentu. Keputusan untuk menghentikan
dalam studi regulasi saat ini. Satu pengecualian mungkin antibiotik,
pengobatan tidak berarti penghentian pasien dari uji klinis; status
yang diberikan selama 1-2 minggu dan peningkatan ALT mungkin
vital dan status hati harus terus dikumpulkan jika memungkinkan.
tidak terjadi sampai setelah penghentian pengobatan.
Menghentikan obat yang diteliti biasanya merupakan satu-satunya
Sementara studi dan pendaftar pengawasan pasca-pemasaran
terapi yang tersedia untuk mengobati dugaan DILI dan mungkin
khusus membantu menghasilkan data berkualitas tinggi dan
tidak menghasilkan perbaikan segera karena nilai dan gejala tes
keluaran terstruktur, laporan spontan yang tidak diminta sering kali
dapat bertahan (kadang-kadang bahkan berkembang) selama
tidak memiliki kualitas dan kelengkapan yang memadai untuk
berhari-hari atau berminggu-minggu setelah obat dihentikan.
mendukung deteksi tepat waktu dan penilaian kausalitas dugaan
Setelah dihentikan, pasien tidak boleh terpajan kembali dengan obat
DILI. Tantangan utama terdiri dari, selain kurangnya kesadaran
yang dicurigai.
akan DILI dalam praktik klinis:
i) nilai kimia hati dasar yang hilang; ii) tidak adanya pemantauan
Penilaian sinyal
rutin, bahkan dengan produk yang membawa kotak peringatan
Penggunaan biomarker keamanan hati yang baru
untuk DILI; iii) kurangnya kepatuhan terhadap interval pemantauan
Tes kimia hati standar memiliki beberapa kekurangan, membatasi
yang direkomendasikan; 370-372 iv) pengobatan dengan beberapa obat,
deteksi yang cukup sensitif dan spesifik, prediksi hasil klinis, serta
termasuk pengobatan sendiri misalnya dengan preparat HDS.
penilaian mekanistik sinyal keamanan hati. 241 Sebagaimana
Untuk mengatasi tantangan ini, akan sangat membantu untuk: i)
diuraikan di bagian sebelumnya tentang Diagnosis dan penilaian
mengambil sampel darah dasar pada semua pasien yang diberi resep
kausalitas, biomarker keamanan hati baru telah dievaluasi oleh
obat baru yang baru disetujui; ii) memastikan kepatuhan terhadap
konsorsium SAFE-T IMI bekerja sama dengan DILIN dan PSTC.
interval pemantauan yang direkomendasikan untuk tes hati untuk
Hal ini menghasilkan dukungan regulasi (“Surat Dukungan”) oleh
produk yang memiliki DILI dalam label; iii) mendukung
FDA dan EMA untuk penggunaan eksplorasi beberapa penanda
pengambilan lengkap data kunci untuk penilaian kausalitas,
baru dalam pengembangan obat, 296.297.368 untuk meningkatkan: i)
misalnya dengan menyediakan kuesioner terstruktur DILI, termasuk
prediksi perkembangan dari cedera hepatoseluler menjadi DILI
elemen kunci dari skor CIOMS/RUCAM. Kuesioner semacam itu
berat (HMGB1, osteopontin, keratin 18 dan MCSFR1); ii) prediksi
dapat ditawarkan melalui platform berbasis web yang dapat diakses
awal (dalam 24 jam) terjadinya dugaan cedera hati intrinsik
dari desktop dan perangkat seluler untuk memudahkan entri data.
(HMGB1, keratin 18, miR-122 dan GLDH).
Untuk mengatasi beberapa tantangan dengan penilaian
Rekomendasi
kausalitas untuk DILI dalam pengaturan pasca-pemasaran,
Pemantauan sistematis tes hati mungkin diperlukan untuk algoritma CIOMS/RUCAM yang dimodifikasi, PV-RUCAM, telah
obat-obatan dengan tanggung jawab DILI yang diketahui diusulkan dan baru-baru ini diperkenalkan dalam studi bukti
dalam perkembangan klinis. Dalam pengaturan pasca- konsep. 373 Algoritme mungkin memiliki potensi untuk mengatasi
pemasaran, obat-obatan dengan risiko yang relevan beberapa kesenjangan kunci dalam penilaian kausalitas DILI,
mungkin memiliki peringatan kotak untuk hepatotoksisitas, membatasi subjektivitas, dan mengurangi variabilitas antar-
di mana pemantauan intensif dan pengawasan fungsi hati pengamat. Deteksi sinyal DILI yang tepat waktu pada tingkat
diindikasikan. Kelas D regulasi, khususnya untuk senyawa baru, adalah kunci untuk
Bukti: Studi tingkat 2b (studi kohort individu atau RCT meminimalkan risiko bagi pasien dan memastikan terjemahan yang
dengan <80% tindak lanjut) yang tidak meyakinkan. memadai dari risiko hepatotoksisitas ke dalam label produk,
misalnya di bagian peringatan atau tindakan pencegahan,
Hukum Hy harus dipertimbangkan untuk mengidentifikasi rekomendasi pemantauan, atau pembatasan untuk pasien tertentu.
pasien yang berisiko berkembang menjadi DILI berat dalam populasi. Prasyarat penting adalah pelaporan yang tepat dari kasus
pengaturan uji klinis. Ambang batas untuk menghentikan dugaan DILI kepada badan pengatur, menangkap informasi tentang
atau menghentikan pengobatan dengan obat studi, seperti waktu onset, perjalanan klinis, faktor risiko, obat-obatan
yang direkomendasikan oleh FDA, dimaksudkan sebagai bersamaan, riwayat medis yang relevan, dan respons terhadap
pedoman untuk studi dalam pengembangan obat dan dapat pemberian ulang. 63,374.375 kasus hukum Hy harus dilaporkan ke
disesuaikan tergantung pada penilaian risiko-manfaat lembaga sebagai efek samping yang serius bahkan dalam
individu. Kelas B
pengaturan pasca pemasaran, dan sebelum penyelesaian penilaian
Bukti: Studi tingkat 2b (studi kohort eksplorasi dengan standar tindak lanjut. 345
referensi yang baik) yang konsisten.
Pertanyaan yang belum terselesaikan dan kebutuhan yang

Pengawasan pasca-pemasaran untuk DILI belum terpenuhi
Kemungkinan mendeteksi potensi calon obat untuk menyebabkan Epidemiologi
DILI parah dalam program pengembangan obat menggunakan Analisis data besar yang menggabungkan informasi dari sistem
hukum Hy tergantung pada ukuran sampel. Misalnya, jika insiden perawatan kesehatan dengan perawatan primer terpadu, layanan
cedera parah yang sebenarnya adalah 1/10.000 dan tingkat kasus sekunder/spesialis, diagnostik dan farmasi diperlukan untuk
hukum Hy adalah 1/1.000, sekitar 3.000 individu yang terpapar memperkirakan kejadian reaksi hati yang merugikan di antara
akan diperlukan untuk memiliki probabilitas 95% untuk mengamati individu yang terpapar obat pada umumnya dan obat spesifik
setidaknya 1 kasus hukum Hy di rumah sakit yang dirawat. pada khususnya.
populasi. 369 Jadi, bahkan dengan adanya uji coba yang semakin Perkiraan beban sosial ekonomi DILI dan dampaknya terhadap
besar dalam program pengembangan obat, ada risiko nyata bahwa kualitas hidup diperlukan sehingga rasio risiko-manfaat
sinyal pertama untuk potensi hepatotoksisitas obat baru hanya dapat
JURNAL
HEPATOLOGI
intervensi dapat menginformasikan pengambilan keputusan oleh ucapan terima kasih
pasien, dokter, penyedia layanan kesehatan dan regulator. Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada para peninjau
Studi kohort kasus-kontrol atau berbasis populasi yang kuat Pedoman Praktik Klinis ini atas waktu dan tinjauan kritis mereka:
diperlukan untuk mengevaluasi risiko cedera hati terkait produk Dewan Pengurus EASL, Didier Samuel, Tom Lüdde, Naga
Chalasani.
herbal dan pelengkap.
Penulis juga ingin mengucapkan terima kasih kepada
Identifikasi botani dan analisis kimia bahan beracun herbal sangat kontributor berikut atas saran mereka dalam mempersiapkan dan
penting untuk memajukan studi hepatotoksisitas herbal, mengedit CPG ini: Camilla Stephens, Instituto de Investigación
memastikan keamanan konsumen dan memfasilitasi penilaian Biomédica de Málaga-IBIMA. Malaga, Spanyol. Pusat Penelitian
risiko-manfaat yang lebih akurat dalam praktik klinis. Biomedis Jaringan Penyakit Hati dan Pencernaan (CIBERehd),
Spanyol; M. Isabel Lucena, Layanan Farmakologi Klinis, Institut
Patogenesis Penelitian Biomedis Malaga-IBIMA, Rumah Sakit Universitas
Meskipun identifikasi kerentanan genetik yang terkait dengan Virgen de la Victoria, Universitas Malaga. Malaga, Spanyol. Pusat
varian umum dalam alel HLA telah menyoroti peran penting dari Penelitian Biomedis Jaringan Penyakit Hati dan Pencernaan
respon imun adaptif dalam patogenesis DILI, masih ada (CIBERehd), Spanyol; Michael Merz, Departemen Farmakologi
kesenjangan yang signifikan dalam pemahaman kita tentang Klinis dan Toksikologi, Rumah Sakit Universitas Zurich,
faktor-faktor lain yang membuka kedok atau mencegah cedera Universitas Zurich, Swiss. Discovery and Investigative Safety,
hati serta determinan dari keparahan di DILI. Novartis Institutes for Biomedical Research, Basel, Swiss. Kami
Pergeseran paradigma menuju pendekatan integratif dengan mengakui dukungan dari European Cooperation in Science &
mempertimbangkan interaksi obat dan pejamu dapat Technology (COST) Action CA17112 Prospective European Drug-
Induced Liver Injury Network. RJA, IPK, ESB, GAK, DL, CS,
meningkatkan pemahaman mekanistik tentang idiosinkratik. MIL dan MM adalah anggota dari COST Action CA17112.
DILI.
Konflik kepentingan
Diagnosa RA melaporkan biaya pribadi dari Abbvie, Gilead sciences, dan
Ada kebutuhan penting bagi dokter praktik dan mahasiswa Intercept; hibah dari Willmar Schwabe dan Gedeon
kedokteran untuk memperoleh pengetahuan untuk meminta, Richter/Preglem. DL melaporkan biaya pribadi dari Astellas,
menerima data genom, dan menafsirkannya dengan kuat untuk Astrazeneca, Debiopharma, Bayer, DNDI, Galderma, Gedeon
Richter, MSD, Intercept, Ionis, MMV, Novartis, Pfizer, Roche,
pasien mereka di era di mana genomik akan semakin
Sanofi, Serono, Teva. GK-U. melaporkan hibah dari Swiss National
dimasukkan ke dalam perawatan pasien. Science Foundation. NK melaporkan biaya pribadi dari Novartis,
Penelitian harus fokus pada penemuan, evaluasi dan validasi Pfizer, Boehringer-Ingelheim, DILIsym; memberikan dukungan
biomarker, yang dapat membedakan peningkatan yang dapat dari Gilead; lainnya dari Ionis. Semua penulis lain melaporkan
sembuh sendiri dari enzim hati yang terkait dengan obat dari tidak ada konflik kepentingan.
yang berpotensi berkembang menjadi DILI simptomatik dan Silakan merujuk ke formulir pengungkapan ICMJE terlampir
diagnosis alternatif dari DILI. untuk perincian lebih lanjut.
hasil data pelengkap

Studi pada pasien dengan penyakit kuning yang diinduksi obat Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara online di
diperlukan untuk mengidentifikasi mereka yang berisiko https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.02.014 .
mengembangkan ALF, yang dapat menyebabkan kematian atau
kebutuhan untuk transplantasi hati. Biomarker baru yang membantu Referensi
memprediksi hasil klinis DILI, serta mekanisme cedera, belum Nama penulis dicetak tebal menunjukkan kepenulisan bersama bersama
dievaluasi sebagai penanda diagnostik oleh badan pengatur. Data
fenotipik yang lebih rinci dan tindak lanjut yang berkepanjangan [1] Yuan L, Kaplowitz N. Mekanisme cedera hati yang diinduksi obat. Clin
diperlukan pada pasien yang memiliki peningkatan persisten dalam Liver Dis 2013;17:507–518 .
[2] Iorga A, Dara L, Kaplowitz N. Cedera hati akibat obat: rangkaian peristiwa
tes hati setelah fase akut dan gejala DILI. Signifikansi klinis dari
yang menyebabkan kematian sel, apoptosis, atau nekrosis. Int J Mol Sci
cedera "kronis" tidak jelas dan apakah ini akan menyebabkan 2017;18:1018 .
morbiditas dan/atau kematian yang signifikan masih belum [3] Noureddin N, Kaplowitz N. Tinjauan mekanisme cedera hati yang
terselesaikan. diinduksi obat (DILI) dan tantangan utama dalam penelitian DILI. Dalam:
Will Y, Chen M, editor. Toksisitas hati yang diinduksi obat. metode dalam
farmakologi dan toksikologi . Pers Manusia; 2018. hal. 3–18 .
[4] Light DS, Aleo MD, Kenna JG. Interpretasi, integrasi, dan implementasi
Perlakuan data uji in vitro: tantangan toksisitas prediktif. Dalam: Chen M, Will Y,
Uji coba terkontrol secara acak diperlukan untuk mengevaluasi editor. Toksisitas hati yang diinduksi obat. m metode dalam farmakologi
dan toksikologi. Pers Manusia; 2018. hal. 345–364 .
efek intervensi spesifik pada hasil klinis [5] Dara L, Liu ZX, Kaplowitz N. Mekanisme adaptasi dan perkembangan
dalam cedera hati yang diinduksi obat istimewa, implikasi klinis. Hati Int
DILI. 2016;36:158–165 .
[6] cedera hati yang diinduksi obat istimewa . Dalam: Muriel P, editor.
Ramalan Patofisiologi hati. lain; 2017. hal. 87–100 .
[7] Hepatoksisitas Kaplowitz N. Acetaminophen: apa yang kita ketahui, apa
yang tidak kita ketahui, dan apa yang kita lakukan selanjutnya? Hepatologi
Algoritma yang secara andal memprediksi kewajiban DILI obat 2004;40:23–26 .
belum dikembangkan dan mungkin perlu mempertimbangkan
faktor terkait obat dan host serta pertimbangan mekanistik.
[8] Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, dkk. [34] Dai N, Yu YC, Ren T -H, Wu JG, Jiang Y, Shen LG, dkk. Akar Gynura
Gagal hati akut yang diinduksi asetaminofen: hasil dari multicenter menginduksi penyakit oklusi vena epatik: laporan kasus dan tinjauan
Amerika Serikat, studi prospektif. Hepatologi 2005;42:1364–1372 . literatur. World J Gastroenterol 2007;13:1628–1631 .
[9] Win S, Than TA, Min RWM, Aghaj an M, Kaplowitz N. c-Jun N-terminal [35] Helmy A. Artikel ulasan: pembaruan dalam patogenesis dan pengobatan
kinase menengahi cedera hati tikus melalui jalur baru yang bergantung sindrom obstruksi sinusoidal hati. Aliment Ph armacol Ada 2006;23:11–25
pada Sab (SH3BP5) yang mengarah ke inaktivasi Src intramitokondria. .
Hepatologi 2016;63:1987–2003 . [36] Robles-Diaz M, Gonzalez-Jimenez A, Medina-Caliz I, Stephens C, García
[10] Saito C, Lemasters JJ, Jaeschke H. c- Jun N-terminal kinase memodulasi Cortes M, García-Muñoz B, dkk. Fenotipe yang berbeda dari
stres oksidan dan pembentukan peroksini basi yang tidak bergantung pada hepatotoksisitas terkait dengan penggunaan steroid androgenik anabolik
sintase oksida nitrat yang dapat diinduksi dalam hepatotoksisitas secara ilegal. Aliment Pharmacol There 2015;41:116–125 .
asetaminofen. Toxicol Appl Pharmacol 2010;246:8–17 . [37] Navar ro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, Davern T, Fontana RJ, Grant L,
[11] Ramachandran A, Toksisitas Jaeschke H. Acetaminophen: wawasan baru dkk. Cedera hati dari herbal dan suplemen makanan di Jaringan Cedera
ke dalam mekanisme dan perspektif masa depan. Gen Ekspr 2018;18:19– Hati yang Diinduksi Obat AS. Hepatologi 2014;60:1399–1408 .
30 . [38] Pérez Gutthann S, García Rodríguez LA. Peningkatan risiko rawat inap di
[12] Pusat Kedokteran Berbasis Bukti. Tingkat bukti 2009. rumah sakit untuk hati akut di juri pada populasi dengan paparan beberapa
https://www.cebm.net/?o=1025 . obat. Epid emiologi 1993;4:496–501 .
[13] Cornberg M, Tacke F, Karlsen THAsosiasi Eropa untuk Studi Hati. [39] García Rodríguez LA, Ruigómez A, Jick H. Sebuah tinjauan penelitian
Pedoman Praktik Klinis Asosiasi Eropa untuk studi Hati – memajukan epidemiologi pada cedera hati akut yang diinduksi obat menggunakan basis
metodologi tetapi mempertahankan kepraktisan . J Hepatol 2018;70:5–7 . data penelitian praktik umum di Inggris. Farmakoterapi 1997;17: 721–728 .
[14] Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, Pelaez G, Pachkoria K, García [40] de Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Rodriguez LAG. Cedera hati akibat
Ruiz E, dkk. Cedera hati yang diinduksi obat: analisis dari 461 insiden obat yang akut dan relevan secara klinis : studi kasus-kontrol berbasis
yang diajukan ke registri Spanyol selama periode 10 tahun. Terologi populasi . Br J Clin Pharmacol 2004;58:71–80 .
Gastroen 2005;129:512–521 . [41] Meier Y, Cavallaro M, Roos M, Pauli-Magnus C, Folkers G, Meier PJ,
[15] Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S. dkk. Insiden cedera hati yang diinduksi obat pada pasien rawat inap medis
Insiden, presentasi, dan hasil pada pasien dengan obat-induced cedera hati s. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:135–143 .
pada populasi umum Islandia. Gastro enterologi 2013;144:1419–1425 . [42] De Valle MB, Av Klinteberg V, Alem N, Olsson R, Björnsson E. Obat
[16] Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana RJ, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, yang diinduksi cedera hati di klinik hepatologi rawat jalan rumah sakit
dkk. Fitur dan hasil dari 899 pasien dengan cedera hati yang diinduksi obat: Universitas Swedia . Aliment Pharmacol There 2006;24:1187–1195 .
studi prospektif DILIN. Gastroenterologi 2015;148:1340–1352 . [43] Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, dkk.
[17] Ostapowicz G, Fontana RJ, Schi dt FV, Larson A, Davern TJ, Han SHB, Insiden cedera hati yang diinduksi obat: studi berbasis populasi Prancis .
dkk. Hasil studi prospektif gagal hati akut di 17 pusat perawatan tersier di Hepatologi 2002;36:451–455 .
Amerika Serikat. Ann Intern Med 2002;137:947–954 . [44] Vuppalanchi R, Liangpunsakul S, Chalasani N. Etiologi ikterus onset baru :
[18] Ruben A, Koch DG, Lee WM. Kelompok Studi Gagal Hati Akut. Gagal seberapa sering itu disebabkan oleh cedera hati yang diinduksi obat
hati akut yang diinduksi obat : Hasil dari multicenter AS, studi prospektif. idiosinkratik di Amerika Serikat ? Am J Gastroenterol 2007;102:558–562 .
Hepatologi 2010;52:2065–2076 . [45] Björnsson HK, Olafsson S, Bergmann OM, Björnsson ES. Sebuah studi
[19] Wei G, Bergq uist A, Broomé U, Lindgren S, Wallerstedt S, Almer S, dkk. prospektif tentang penyebab peningkatan alanine ami notransferase (ALT).
Gagal hati akut di Swedia: etiologi dan hasil. J Intern Med 2007;262:393– Scand J Gastroenterol 2016;51:594–600 .
401 . [46] Björnsson E, Olsson R. Hasil dan penanda prognostik pada penyakit hati
[20] Björnsson E, Jerlstad P, Bergqvist A, Olsson R. Gagal hati yang diinduksi yang diinduksi obat parah . Hepatologi 2005;42:481–4 89 .
obat fulminan yang menyebabkan kematian atau transplantasi hati di [47] Vega M, Verma M, Beswick D, Bey S, Hossack J, Merriman N, dkk.
Swedia. Scand J Gastroenterol 2005;40:1095-1101 . Insiden cedera hati yang diinduksi obat dan herbal dan suplemen makanan :
[21] Ohmori S, Shiraki K, Inoue H, Okano H, Yamanaka T, Deguchi M, dkk. temuan awal dari pengawasan berbasis gastroenterologi pada populasi
Karakteristik klinis dan indikator prognostik kegagalan hati fulminan yang negara bagian Delaware. Narkoba Saf 2017;40:783–787 .
diinduksi obat. Hepatogastroenterolog y [48] Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T, Serrano
2003;50:1531–1534 . J, dkk. Penyebab, gambaran klinis, dan hasil dari studi prospektif cedera
[22] Wai CT, Tan BH, Chan CL, Sutedja DS, Lee YM, Khor C, dkk. Cedera hati akibat obat di Amerika Serikat. Gastroenterologi 2008;135(1924–
hati yang diinduksi obat di pusat Asia: studi prospektif. Liver Int 1934) e4 .
2007;27:465–474 . [49] Suk KT, Kim DJ, Kim CH, Park SH, Yoon JH, Kim YS, dkk. Sebuah studi
[23] Andrade R, Medina-Caliz I, Gonzalez-Jimenez A, Garcia-Cortes M , nasional prospektif cedera hati yang diinduksi obat di Korea. Am J Gas
Lucena MI. Kerusakan hati dengan pengobatan alami. Semin Liver Dis troenterol 2012;107:1380–1387 .
2018;38:021–40 . [50] Besson F , Hernandez N , Lucena MI, Andrade RJLatin DILI Net
[24] Ekor M. Meningkatnya penggunaan obat-obatan herbal: masalah yang http://refhub.elsevier.com/S0168-8278(19)30129-1/h0250
berkaitan dengan reaksi merugikan dan tantangan dalam memantau workSpanish DILI Registry. Pengalaman pendaftaran DILI Amerika Latin:
keamanan. Depan Pharmaco l 2014;4:177 . inisiatif strategis kolaboratif yang sukses dan berkelanjutan. Int J Mol Sci
[25] Calitz C, du Plessis L, Gouws C, Steyn D, Steenekamp J, Muller C, dkk. 2016;17:313 .
Hepatotoksisitas herbal: status, contoh, dan tantangan saat ini. Opini Ahli [51] Devarbhavi H, Dierkhising R, Kremers WK, Sandeep MS, Karanth D,
Metab Narkoba Toxicol 2015;11:1551–1565 . Adarsh CK. Pengalaman pusat tunggal dengan cedera hati yang diinduksi
[26] Navarro VJ, Khan I, Björnsson E, Seeff LB, Serrano J, Hoofnagle JH. obat dari India: penyebab, hasil, prognosis, dan prediktor kematian. Am J
Cedera hati dari herbal dan suplemen makanan. Hepatologi y Gastroenterol 2010;105:2396–2404 .
2017;65:363–373 . [52] Idilman R, Bektas M, Cnar K, Toruner M, Cerit ET, Doganay B, dkk.
[27] Navarro VJ, Lucena MI. Hepatotoksisitas yang diinduksi oleh suplemen Karakteristik dan hasil klinis cedera hati akibat obat: sebuah studi kohort
herbal dan diet. Semin Liver Dis 2014;34:172–193 . retrospektif. J Cl n Gastroenterol 2010;44:e128–e132 .
[28] Teschke R, Eickhoff A. Hepatotoksisitas herbal dalam pengobatan [53] Russo MW, Galanko JA, S hrestha R, Fried MW, Watkins P. Transplantasi
tradisional dan modern: masalah utama aktual dan langkah-langkah baru hati untuk gagal hati yang lucu dari cedera hati yang diinduksi obat di
yang menggembirakan. Depan Phar macol 2015;6:72 . Amerika Serikat. Transplantasi Hati 2004;10:1018–1023 .
[29] Larrey D, Faure S. Hepatotoksisitas obat herbal: langkah baru dengan [54] Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, García-Mu n oz B, Borraz Y ,
pengembangan biomarker spesifik. J Hepatol 2011;54:599–601 . Pachkoria K, dkk. Hasil dari cedera hati yang diinduksi obat idiosinkratik
[30] García-Cortés M , Robles-Diaz M , Ortega-Alonso A, Medina-Caliz I, akut : Tindak lanjut jangka panjang dalam registri hepatotoksisitas.
Andra de R. Hepatotoksisitas oleh suplemen makanan: daftar tabel dan Hepatologi 2006;44 :1581–1588 .
karakteristik klinis. Int J Mol Sci 2016;17:537 . [55] Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J, Reddy KR, Barnhar t H, Watkins PB, dkk.
[31] Teschke R, Larrey D, Melchart D, Danan G. Pengobatan Tradisional Cina Hati yang diinduksi obat idiosinkratik dalam juri dikaitkan dengan
(TCM) dan hepatotoksisitas herbal: RUCAM dan peran biomarker morbiditas dan mortalitas yang substansial dalam waktu 6 bulan sejak
diagnostik baru seperti microRNAs. Med 2016;3:E18 . onset. Gastroenterologi 2014;147:96–1 08 .
[32] Fu PP, Xia Q, Lin G, Chou MW. Alkaloid pirolizid —genotoksisitas, [56] Robles-Diaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, Stephens C, Medi na-Cáliz I,
enzim metabolisme, aktivasi metabolik , dan mekanisme. Drug Metab Rev González-Jimenez A, dkk. Penggunaan hukum Hy dan algoritma komposit
2004;36:1–55 . baru untuk memprediksi gagal hati akut pada pasien dengan cedera hati
[33] Lin G, Wang JY, Li N, Li M, Gao H, Ji Y, dkk. Sindrom obstruksi sinus akibat obat. Gastroenterologi 2014;147:109–118 .
oidal hati yang terkait dengan konsumsi Gynura sege tum. J Hepatol [57] Hayashi PH, Rockey DC, Fontana RJ, Tillmann HL, Kaplowitz N,
2011;54:666–673 . Barnhart HX, dkk. Kematian dan transplantasi hati dalam waktu 2 tahun
setelah onset cedera hati akibat obat. Hepatologi 2017;66:1275–1285 .
JURNAL
HEPATOLOGI
[58] Medina-Caliz saya , Robles-Diazo M , Garcia-Muñoz B, Stephens C, O [83] Man CBL, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau KM, Cheng ASH, dkk. Hubungan
rtega Alonso A, Garcia-Cortes M, dkk. Definisi dan faktor risiko untuk antara alel HLA-B*1502 dan reaksi kulit yang diinduksi obat antiepilepsi
kronisitas setelah cedera hati yang diinduksi obat idiosinkratik akut . J di Han Cina. Epilepsia 2007;48:1015–1018 .
Hepatol 2016;65:532–542 . [84] Nicoletti P , Aithal GP , Bjornsson ES, Andrade RJ, Sawle A, Arrese M,
[59] Björnsson E, Davidsdottir L. Tindak lanjut jangka panjang setelah cedera dkk. Asosiasi cedera hati dari obat tertentu, atau kelompok obat, dengan
hati yang diinduksi obat istimewa dengan penyakit kuning. J Hepatol polimorfisme di HLA dan gen lain dalam studi asosiasi genom-lebar .
2009;50:511–517 . Gastroenterologi 2017;152:1078–1089 .
[60] Tindak lanjut jangka panjang pasien dengan cedera hati yang diinduksi [85] Hirata K, Takagi H, Yamamoto M, Matsumoto T, Nishiya T, Mori K, dkk.
obat ringan hingga sedang. Aliment Pharmacol There 2007;26:79–85 . Hepatotoksisitas yang diinduksi tiklopidin dikaitkan dengan subtipe
[61] Aithal PG, Hari CP. Sejarah alami penyakit hati yang diinduksi obat yang genomik antigen leukosit manusia spesifik pada pasien Jepang: studi kasus-
terbukti secara histologis. Gut 1999;44:731–735 . kontrol awal. Farmakogenomik J 2008;8:29–33 .
[62] Moore TJ. Efek samping obat yang serius dilaporkan ke administrasi [86] Zimmerman HJ. Efek alkohol pada hepatotoksin lainnya. Alkohol Clin Exp
makanan dan obat, 1998-2005. Arch Intern Med 2007;167:1752–1759 . Res 1986;10:3–15 .
[63] Danan G, Benichou C. Penilaian kausalitas reaksi merugikan obat—I. [87] Dakhoul L, Ghabril M, Gu J, Navarro V, Chalasani N, Serrano J, dkk.
Sebuah metode baru berdasarkan kesimpulan pertemuan konsensus Konsumsi alkohol dalam jumlah besar tidak terkait dengan hasil yang lebih
internasional: aplikasi untuk cedera hati yang diinduksi obat. J Clin buruk pada pasien dengan cedera hati yang diinduksi obat idiosinkratik
Epidemiol 1993; 46:1323-1330 . dibandingkan dengan yang bukan peminum. Klinik Gastroenterol Hepatol
[64] Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, García-Cortes M, Fernández MC, 2018;16:722–729 .
Romero-Go mez M, dkk. Karakterisasi fenotipik cedera hati yang diinduksi [88] Slim R, Ben Salem C, Hmouda H, Bouraoui K. Hepatotoksisitas alfa
obat idiosinkratik: pengaruh usia dan jenis kelamin. Hepatologi methyldopa pada kehamilan. J Clin Pharm Ada 2010;35:361–363 .
2009;49:2001–2009 . [89] Hod M, Friedman S, Schoenfeld A, Theodor E, Ovadia J. Hydralazine
[65] Hoofnagle JH, Navarro VJ. Cedera hati akibat obat: Pelajaran bahasa menginduksi hepatitis pada kehamilan. Int J Fertil 1986;31:352–355 .
Islandia. Gastroenterologi 2013;144:1335–1336 . [90] Rodman JS, Deutsch DJ, Gutman SI. Hepatitis metildopa. Sebuah laporan
[66] Tostmann A, Boeree MJ, Aarnoutse RE, de Lange WCM, van der Ven enam kasus dan tinjauan literatur. Am J Med 1976;60:941–948 .
AJAM, Dekhuijzen R. Hepatotoksisitas yang diinduksi obat [91] Rivkees SA. 63 tahun dan 715 hari untuk ''peringatan kotak ”: membuka
antituberkulosis: ulasan terkini yang ringkas.JGastroenterolHepatol2008;23 kedok masalah propiltiourasil. Int J Pediatr Endokrinol 2010;2010 568267 .
: 192-202 . [92] Akmal A, Kung J. Propylthiouracil, dan methimazole, dan karbimazol
[67] Fountain FF, Tolley E, Chrisman CR, Self TH. Hepatotoksisitas isoniazid terkait hepatotoksisitas. Opini Ahli Narkoba Saf 2014;13:1397–1406 .
terkait dengan pengobatan infeksi tuberkulosis laten: evaluasi 7 tahun dari [93] Sequeira E, Wanyonyi S, Dodia R. Hepatotoksisitas yang diinduksi
klinik tuberkulosis kesehatan masyarakat. Catur 2005;128: 116–123 . propiltiourasil parah pada kehamilan berhasil dikelola dengan transplantasi
[68] Boelsterli UA, Lee KK. Mekanisme cedera hati idiosinkratik yang hati : laporan kasus. J Med Case Reports 2011;5:461 .
diinduksi isoniazid: Munculnya peran stres mitokondria. J Gastroenterol [94] Schultz JC, Adamson J, Pekerja WW, Norman TD. Penyakit hati yang fatal
Hepatol 2014;29:678–687 . setelah pemberian tetrasiklin intravena dalam dosis tinggi. New Engl J Med
[69] Bryant AE, Dreifuss FE. Kematian hati akibat asam valproat. AKU AKU 1963;269:999–1004 .
AKU. Pengalaman AS sejak 1986. Neurologi 1996; 46:465–469 . [95] Kunelis C, Peters J, Edmondson H. Perlemakan hati kehamilan dan
[70] Felker D, Lynn A, Wang S, Johnson DE. Bukti untuk efek perlindungan hubungannya dengan terapi tetrasiklin. Am J Med 1965;38:359–377 .
potensial dari pengobatan bersama asam karnitin-pantotenat pada [96] Robinson MJ, Rywlin AM. Perlemakan hati terkait tetrasiklin pada pria.
hepatotoksisitas yang diinduksi asam valproat . Pakar Rev Clin Pharmaco l Laporan kasus otopsi. Am J Dig Dis 1970 ;
2014;7:211–218 . 15:857–862 .
[71] Hunt CM, Yuen NA, Stirnadel-Farrant HA, Suzuki A. Perbedaan terkait [97] Snijdewind IJM, Smit C, Godfried MH, Nellen JFJB, de Wolf F, Boer K,
usia dalam pelaporan cedera hati terkait obat: penambangan data Database dkk. Koinfeksi HCV, faktor risiko penting untuk hepatotoksisitas pada
Laporan Keamanan WHO. Regul Toxicol Pharmaco l wanita hamil yang memulai terapi antiretroviral. J Infeksi 2012;64: 409–
2014;70:519–526 . 416 .
[72] Fontana RJ, Hayashi PH, Barnhart H, Kleiner DE, Reddy KR, Chalasani N, [98] Ouyang DW, Shapiro DE, Lu M, Brogly SB, French AL, Leighty RM, dkk.
dkk. Abnormalitas biokimia hati yang persisten lebih sering terjadi pada Peningkatan risiko hepatotoksisitas pada wanita hamil terinfeksi HIV yang
pasien yang lebih tua dan mereka yang mengalami cedera hati akibat obat menerima terapi antiretroviral tanpa pajanan nevir apine . AIDS
kolestatik. Saya J Gastroenterol 2015;110:1450–1459 . 2009;23:2425–2430 .
[73] Amacher DE. Jenis kelamin perempuan sebagai faktor kerentanan untuk [99] Bruno S, Maisonneuve P, Castellana P, Rotmensz N, Rossi S, Maggioni M,
cedera hati yang diinduksi obat. Hum Exp Toxicol 2014;33:928–939 . dkk. Insiden dan faktor risiko untuk steatohepatit non-alkohol adalah: studi
[74] Guy J, Peters MG. Penyakit hati pada wanita: pengaruh jenis kelamin pada prospektif terhadap 5408 wanita yang terdaftar dalam uji coba pencegahan
epidemiologi, riwayat alam, dan hasil pasien . Gastroenterol Hepatol kemo dan tamoxife Italia . BMJ 2005;330:932 .
2013;9:633–639 . [100] Saphner T, Triest-Robertson S, Li H, Holzman P. Asosiasi steatohepatitis
[75] deLemos A, Foureau D, Jacobs C, Ahrens W, Russo M, Bonkovsky H. nonalkohol dan tamoxifen pada pasien dengan kanker payudara b. Kanker
Cedera hati akibat obat dengan fitur autoimun. Semin Liver Dis 2009;115:3189–3195 .
2014;34:194–204 . [101] Rosenberg P, Urwitz H, Johannesson A, Ros AM, Lindholm J, Kinnman N,
[76] Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, Colonese CR, Colucci SV, Stewart dkk. Pasien psoriasis dengan diabetes tipe 2 berisiko tinggi
PW, dkk. Peningkatan aminotransferase pada orang dewasa sehat yang mengembangkan fibrosis hati selama pengobatan metotreksat. J Hepatol
menerima 4 gram asetaminofen setiap hari. JAMA 2006;296:87–93 . 2007;46:1111-1118 .
[77] Chalasani N, Reddy KRK, Fontana RJ, Barnhart H, Gu J, Hayashi PH, dkk. [102] Aithal GP. Hubungan berbahaya : obat, pejamu, dan lingkungan. J Hepatol
Cedera hati yang diinduksi obat idiosinkratik pada orang Afrika- Amerika 2007;46:995–998 .
dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang lebih besar dibandingkan [103] Laharie D, Seneschal J, Schaeverbeke T, Doutre MS, Longy-Boursier M,
dengan orang bule: uji coba terkontrol secara acak. Am J Gastroenterol Pellegrin JL, dkk. Penilaian fibrosis hati dengan elastog raphy tra nsient
2017;112:1382–1388 . dan FibroTest pada pasien yang diobati dengan metotreksat untuk penyakit
[78] Cai Y, Yi J, Zhou C, Shen X. Studi farmakogenetik polimorfisme enzim inflamasi kronis: studi kasus-kontrol. J Hepato l
metabolisme obat pada risiko cedera hati yang diinduksi obat anti- 2010;53:1035–1040 .
tuberkulosis : meta-analisis. PLoS ONE 2012;7 e47769 . [104] Dawwas MF, Aithal GP. Penyakit hati terkait metotreksat stadium akhir
[79] Nicoletti P, Devarbhavi H, Goel A, Eapen CE, Venkatesan R, Grove JI, jarang terjadi dan berhubungan dengan gambaran sindrom metabolik. Al
dkk. Studi asosiasi genom (GWAS) untuk mengidentifikasi faktor risiko iment Pharmacol There 2014;40:938–948 .
genetik yang meningkatkan kerentanan terhadap cedera hati akibat obat [105] Misra PS, Lefévre A, Ishii H, Rubin E, Lieber CS. Peningkatan
antituberkulosis (ATDILI) [Abstrak]. Hepatologi 2017;66:A-25 . metabolisme etanol, meprobamat dan pentobarbital setelah pemberian
[80] Lucena MI, Molokhia M, She n Y, Urban TJ, Aithal GP, Andrade RJ, dkk. etanol kronis pada manusia dan tikus. Apakah J Me d
Kerentanan terhadap cedera hati yang diinduksi amoksisilin-klavulanat 1971;51:346–351 .
dipengaruhi oleh beberapa alel HLA kelas I dan II. Gastroenterologi [106] Merrell MD, Cherrington NJ. Perubahan metabolisme obat pada penyakit
2011;141: 338–347 . hati berlemak nonalkohol. Drug Metab Rev 2011;43:317–334 .
[81] Kaliyaperumal K, Grove JI, Delahay RM, Griffiths WJH, Duckworth A, [107] Núñez M. Hepatotoksisitas antiretroviral: kejadian, mekanisme dan
Aithal GP. Farmakogenomik cedera hati yang diinduksi obat (D ILI): manajemen. J Hepatol 2006;44:S132–S139 .
biologi molekuler untuk aplikasi klinis. J Hepatol 2018;69:948–957 . [108] Kullak-Ublick GA, Merz M, Griffel L, Kaplowitz N, Watkins PB.
[82] Lim KS, Kwan P, Tan CT. Asosiasi alel HLA-B*1502 dan reaksi obat kulit Penilaian keamanan hati pada populasi khusus (Hepatitis B, C, dan uji
parah yang diinduksi karbamazepin di antara orang Asia, ulasan. Neurol onkologi). Narkoba 2014;37:S57–S62 .
Asia 2008;13:15–21 .
[109] Servoss JC, Kitch DW, Andersen JW, Reisler RB, Chung RT, Robbins [133] Park BK, Boobis A, Clarke S, Goldring CEP, Jones D, Ke nna JG, dkk.
GK. Prediktor hepatotoksisitas terkait antiretroviral pada AIDS Clinical Mengelola tantangan metabolit reaktif kimia dalam pengembangan obat .
Trial Group dewasa (1989–1999). J Acquir Immune Defic Synd r Nat Rev Drug Discov 20 11;10:292–306 .
2006;43:320–323 . [134] Weaver RJ, Betts C, Blomme EAG, Gerets HHJ, Gjervig Jensen K, Hewitt
[110] Wang NT, Huang YS, Lin MH, Huang B, Perng CL, Lin HC. Infeksi PG, dkk. Sistem uji dalam penemuan obat untuk identifikasi bahaya dan
hepatitis B kronis dan risiko cedera hati akibat obat antituberkulosis : penilaian risiko cedera hati akibat obat pada manusia. Opini Ahli Obat
tinjauan sistematis dan meta-analisis. J Chinese Med Assoc 2016;79:368– Metab Toxicol 2017;13:767–782 .
374 . [135] Leung L, Kalgutkar AS, Obach RS. Aktivasi metabolik pada cedera hati
[111] Kim WS, Lee SS, Lee CM, Kim HJ, Ha CY, Kim HJ, dkk. Hepatitis C dan yang diinduksi obat. Drug Metab Rev 2012;44:18–33 .
bukan virus Hepatitis B merupakan faktor risiko cedera hati yang diinduksi [136] Zoubek ME, González-Jimenez A, Medina-Cáliz I, Robles-Díaz M ,
obat anti-tuberkulosis. BMC Infect Dis 2016;16:50 . Hernandez N, Romero-Gómez M, dkk. Prevalensi tinggi cedera hati yang
[112] Dworkin MS, Adams MR, Cohn DL, Davidson AJ, Buskin S, Horwitch C, diinduksi obat Ibuprofen di pendaftar Spanyol dan Amerika Latin. Klinik
dkk. Faktor yang mempersulit pengobatan tuberkulosis pada pasien Gastroenterol Hepatol 2018;16:292–294 .
terinfeksi HIV. J Acquir Immune Defic Synd r [137] Li Y, Slatter JG, Zhang Z, Li Y, Doss GA, Braun MP, dkk. Aktivasi
2005;39:464–470 . metabolik in vitro lumiracoxib pada tikus dan persiapan hati manusia .
[113] Park WB, Kim W, Lee KL, Yim JJ, Kim M, Jung YJ, dkk. Cedera hati Dispos Metab Narkoba 2008;36:469–473 .
yang diinduksi obat antituberkulosis pada hepatitis kronis dan sirosis. J [138] Yamamoto Y, Yamazaki H, Ikeda T, Watanabe T, Iwabuchi H, Nakajima
Menginfeksi 2010;61:323–329 . M, dkk. Pembentukan metabolit kuinon epoksida baru dari troglitazone
[114] Uetrecht JP. Konsep baru dalam imunologi relevan dengan reaksi obat dengan sitotoksisitas terhadap sel HepG2. Dispos Metab Narkoba
idiosinkratik : "hipotesis bahaya" dan sistem imun bawaan. Chem Res 2002;30:155–160 .
Toxicol 1999;12:387–395 . [139] He K, Talaat RE, Pool WF, Reily MD, Reed JE, Bridges AJ, dkk. Aktivasi
[115] Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalas ani N. metabolik troglitazone: identifikasi metabolit reaktif dan mekanisme yang
Hubungan antara dosis dan obat -obatan osyncratic yang disebabkan oleh terlibat. Dispos Metab Narkoba 2004;32:639–646 .
cedera hati: mencari sinyal. Hep atologi 2008;47:2003–2009 . [140] LiverTox , informasi klinis dan penelitian tentang cedera hati akibat obat
[116] Han D, Dara L, Win S, Than TA, Yuan L, Abbasi SQ, dkk. Regulasi 2017. https://livertox.nih.gov .
cedera hati yang diinduksi obat oleh jalur transduksi sinyal: peran penting [141] Jaeschke H, Gujral JS, Bajt ML. Apoptosis dan nekrosis pada penyakit hati.
mi tokondria. Tren Pharmacol Sci 2013;34:243–253 . Liver Int 2004;24:85–89 .
[117] Carrascosa MF, Salcines-Caviedes JR, Lucena MI, Andrade RJ . Gagal hati [142] McKenzie R, Fried MW, Sallie R, Conjeevaram H, Di Bisceglie AM, Park
akut setelah peningkatan dosis atorvastatin : apakah ada dosis ambang Y, dkk. Gagal hati dan asidosis laktat karena fialuridine (FIAU), analog
untuk hepatotoksisitas idiosinkratik ? J Hepatol 2015;62:751–752 . nukleosida yang diteliti untuk hepatitis B kronis. J Med 1995;333:1099–
[118] Vuppalanchi R, Gotur R, Reddy KR, Fontana RJ, Ghabril M, Kosinski AS, 1105 .
dkk. Hubungan antara karakteristik obat dan fenotipe dan hasil penyakit [143] Tujios S, Fontana RJ. Mekanisme cedera hati yang diinduksi obat: dari
hati yang diinduksi obat. Klinik Gastroenterol Hepatol 2014;12:1550–1555 samping tempat tidur ke bangku. Nat Rev Gastroenterol Hepatol
. 2011;8:202–211 .
[119] Lammert C, Bjornsson E, Niklasson A, Chalasani N. Obat oral dengan [144] Lucena MI, García-Martín E, Andrade RJ, Martínez C, Stephens C, Ruiz
metabolisme hati yang signifikan pada risiko yang lebih tinggi untuk efek JD, dkk. Mitokondria superoksida dismutase dan glutathione perox idase
samping hati . Hepatologi 2010;51:615–620 . pada cedera hati yang diinduksi obat istimewa. Hepatologi 2010;52: 303–
[120] van De Waterbeemd H, Smith DA, Beaumont K, Walker DK. Desain 312 .
berbasis properti : optimalisasi penyerapan obat dan farmakokinetik. J Med [145] Boelsterli UA, Hsiao C-JJ. Sod2 yang heterozigot(+/ ) mouse: memodelkan
Chem 2001;44:1313–1333 . peran mitokondria dalam toksisitas obat. Penemuan Obat Hari Ini 2008;13:
[121] Leeson PD, Springthorpe B. Pengaruh konsep seperti obat pada
982–988 .
pengambilan keputusan dalam kimia obat. Disko Narkoba Nat Rev v
2007;6:881–890 . [146] Pemerintah Australia, Administrasi Barang Terapi. Komite Evaluasi Obat
[122] Hughes JD, Blagg J, Harga DA, Bailey S, Decrescenzo GA, Devraj RV, meninjau pernyataan peringatan sindrom aspirin/Reye 2004.
dkk. Sifat obat fisiokimia yang terkait dengan hasil toksikologi in vivo. https://www.tga.gov.au/sites/default/files/review aspirin-reyes-syndrome-
Bioorg Med Chem Lett 2008;18:4872–4875 . 0404.pdf .
[123] Chen M, Borlak J, Tong W. Lipofilisitas tinggi dan dosis harian yang [147] Aleo MD, Luo Y, Swiss R, Bonin PD, Potter DM, Will Y. Keparahan
tinggi dari obat-obatan oral dikaitkan dengan risiko yang signifikan untuk cedera hati yang diinduksi obat manusia sangat terkait dengan
cedera hati yang diinduksi obat. Hepatologi 2013;58:388–396 . penghambatan ganda fungsi mitokondria hati dan pompa ekspor garam
[124] Chen M , Suzuki A , Borlak J, Andrade RJ, Lucena MI. Cedera hati yang empedu. Hepatologi 2014;60:1015–1022 .
diinduksi obat: interaksi antara sifat obat dan faktor pejamu. J Hepatol [148] Chen M , Vijay V , Shi Q, Liu Z, Fang H, Tong W. pelabelan obat yang
2015;63:503–514 . disetujui FDA untuk studi cedera hati yang diinduksi obat. Penemuan Obat
[125] Kaplowitz N. Menghindari DILI istimewa: dua lebih baik dari satu. Hari Ini 2011;16:697–703 .
Hepatologi 2013;58:15–17 . [149] Chen M, Suzuki A, Thakkar S, Yu K, Hu C, Tong W. DILIrank: daftar
[126] McEuen K, Borlak J, Tong W, Chen M. Asosiasi lipofilisitas obat dan obat referensi terbesar yang diberi peringkat berdasarkan risiko
tingkat metabolisme dengan cedera hati yang diinduksi obat. Int J Mol Sci pengembangan cedera hati akibat obat pada manusia. Penemuan Obat Hari
2017;18:1335 . Ini 2016;21:648–653 .
[127] Mishra P, Chen M. Tivirals yang bertindak langsung untuk hepatitis C [150] Pauli-Magnus C, Stieger B, Meier Y, Kullak-Ublick GA, Meier PJ .
kronis: dapatkah sifat obat menandakan potensi cedera hati? Transpor enterohepatik garam empedu dan genetika kolestasis. J Hepatol
Gastroenterologi 2017;152:12 70–1274 . 2005;43:342–357 .
[128] weng Z , Wang K , Li H, Shi Q. Sebuah studi komprehensif tentang [151] Stieger B, Fattinger K, Madon J, Kullak-Ublick GA, Meier PJ. Kolestasis
hubungan antara hepatotoksisitas obat dan dosis harian, metabolisme hati, yang diinduksi obat dan estrogen melalui penghambatan pompa ekspor
dan lipofilisitas menggunakan 975 obat oral. Sesuai target garam empedu hepatoseluler (BSEP) hati tikus. Gastroenterologi 2000;118:
2015;6:17031–17038 . 422–430 .
[129] Steele MA, Burk RF, DesPrez RM. Hepatitis toksik dengan isoniazid dan [152] Morgan RE, Trauner M, van Staden CJ, Lee PH, Ramachandran B,
rifampisin. Sebuah meta-analisis. Dada 1991;99:465–471 . Eschenberg M, dkk. Gangguan fungsi pompa ekspor garam empedu
[130] Gopaul S, Farrell K, Abbott F. Pengaruh usia dan politerapi, faktor risiko merupakan faktor kerentanan cedera hati manusia dalam pengembangan
hepatotoksisitas asam valproat (VPA), pada ekskresi tio l konjugat (E)-2,4- obat. Toxicol Sci 2010;118:485–500 .
diena VPA pada orang dengan epilepsi yang menggunakan VPA. Epilepsia [153] Dawson S, Stahl S, Paul N, Barber J, Kenna JG. Penghambatan in vitro
2003;44:322–328 . pompa ekspor garam empedu berkorelasi dengan risiko cedera hati akibat
[131] Suzuki A, Yuen N, Walsh J, Papay J, Hunt CM, Diehl AM. Pengobatan obat kolestatik pada manusia. Dispos Metab Narkoba 2012;40:130–138 .
bersama yang memodulasi cedera hati dan perbaikan memengaruhi hasil [154] Fattinger K, Funk C, Pantze M, Weber C, Reichen J, Stieger B, dkk.
klinis cedera hati terkait asetaminofen. Klinik Gastroenterol Hepato l Antagonis endotelin bosentan menghambat pompa ekspor garam empedu
2009;7:882–888 . kanalikuli : mekanisme potensial untuk reaksi merugikan hati. Clin
[132] Suzuki A, Yuen NA, Ilic K, Miller RT, Reese MJ, Brown HR, dkk. Pharmacol There 2001;69:223–231 .
Komedi mengubah frekuensi pelaporan cedera hati yang diinduksi obat: [155] Byrne JA, Strautnieks SS, Mieli-Vergani G, Higgins CF, Linton KJ ,
penggalian data di WHO VigiBas e T M . Regul Toxicol Pharmaco l Thompson RJ. Pompa ekspor garam empedu manusia: karakterisasi
2015;72:481–490 . spesifisitas substrat dan identifikasi inhibitor. Erologi Gastroent
2002;123:1649–1658 .
[156] Funk C, Ponelle C, Scheuermann G, Pantze M. Potensi kolestatik dari
troglitazone sebagai faktor yang mungkin berkontribusi terhadap
JURNAL
HEPATOLOGI
http://refhub.elsevier.com/S0168-8278(19)30129-
troglitazone
1/h0780 menginduksi hepatotoksisitas: in vivo dan interaksi in vitro pada
pompa ekspor garam empedu kanalikuli ( Bsep ) pada tikus. Mol
Pharmacol 2001;59:627–635 .
[157] Seri webinar PSTC: Tren terkini dalam penghambatan dan gangguan BSEP
terhadap homeostasis asam empedu sebagai mekanisme cedera hati yang
diinduksi obat. 2016. https://c-path.org/current-trends-in-bsep-inhibition-
and perturbation-to-bile-acid-homeostasis-as-mechanisms-of-drug induced-
liver-injury/ .
[158] Pedoman EMA tentang investigasi interaksi obat. 2012.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_libra ry/Scientific_guide
line/2012/07/ WC500129606.pdf .
[159] Panduan FDA untuk Industri – Studi Interaksi Obat. 2017.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInfo
r mation/Guidances/ ucm292362.pdf .
,
[160] Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Takikawa H et al. [183] Boutros C, Tarhini A, Routier E, Lambotte O, Ladurie FL, Carbonnel F, dkk.
Definisi kasus dan standarisasi fenotipe pada cedera hati yang diinduksi obat . Profil keamanan antibodi anti-CTLA-4 dan anti-PD-1 sendiri dan dalam
Clin Pharmacol There 2011;89:806–815 . kombinasi. Nat Rev Clin Oncol 2016;13:473–486 .
[161] Swift B, Pfeifer ND, Brouwer KLR. Hepatosit kultur sandwich: model in vitro [184] Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Laos CD, dkk.
untuk mengevaluasi interaksi obat berbasis transporter hepatobilier dan Kombinasi nivolumab dan ipilimumab atau monoterapi pada melanoma yang
hepatotoksisitas . Drug Metab Rev 2010;42:446–471 . tidak diobati. New Engl J Med 2015;373:23–34 .
[162] Godoy P, Hewitt NJ, Albrecht U, Andersen ME, Ansari N, Bhattacharya S, dkk. [185] M , He J. Risiko hepatotoksisitas pada pasien kanker yang diobati dengan
Kemajuan terbaru dalam sistem in vitro 2D dan 3D menggunakan hepatosit inhibitor pos pemeriksaan imun: tinjauan sistematis dan meta-analisis dari data
primer, sumber hepatosit alternatif dan sel hati non-parenkim dan yang dipublikasikan. Int J Cance r
penggunaannya dalam menyelidiki mekanisme hepatotoksisitas, pensinyalan sel, 2017;141:1018–1028 .
dan ADME. Arch Toxicol 2013;87:1315–1530 . [186] Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, dkk.
[163] Keppler D. Protein resistensi multidrug (MRPs, ABCCs): penting untuk Monoterapi ipilimumab pada pasien dengan melanoma d lanjutan yang dirawat
patofisiologi dan terapi obat. Handb Exp Pharmaco l 2011;201:299–323 . sebelumnya : studi acak, tersamar ganda, multisenter, fase 2, rentang dosis .
[164] Choi JH, Ahn BM, Yi J, Lee JH, Lee JH, Nam SW, dkk. Haplotipe MRP2 Lancet Oncol 2010;11:155–164 .
memberikan kerentanan diferensial terhadap cedera hati toksik Pharmacogenet [187] Huffman BM, Kottschade LA, Kamath PS, Markovic SN. Hepatotoksisitas
Genomics 2007;17:403–415 . setelah terapi inhibitor pemeriksaan imun pada melanoma: perkembangan dan
[165] Daly AK, Aithal GP, Leathart JBS, Swainsbury RA, Dang TS, Day CP. manajemen alami. Am J Clin Oncol 2018;41:760–765 .
Kerentanan genetik terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi diklofenak: [188] d terkait ipilimumab pada pasien dengan melanoma metastatik. Dig Dis Sc i
Kontribusi genotipe UGT2B7, CYP2C8, dan ABCC2. Gastroenterologi 2012;57:2233–2240 .
2007;132:272–281 . [189] Johncilla M, Misdraji J, Pratt DS, Agoston AT, Lauwers GY, Srivastava A, dkk.
[166] Kock K, Ferslew BC, Netterberg I, Yang K, Urban TJ, Swaan PW, dkk. Faktor Hepatitis terkait ipilimumab: karakterisasi klinikopatologis dalam serangkaian 11
risiko untuk pengembangan cedera hati yang diinduksi obat kolestatik: kasus. Am J Surg Pathol 2015;39:1075 –1084 .
Penghambatan pengangkut asam empedu basolateral hepatik, protein terkait [190] De Martin E, Michot JM, Papouin B, Champiat S, Mat eus C, Lambotte O, dkk.
resistensi multiobat 3 dan 4. Drug Metab Dispos 2014;42:665–674 . Karakterisasi cedera hati yang diinduksi oleh kanker imunoterapi menggunakan
[167] Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, Halevy S, Davidovici BB, inhibitor pos pemeriksaan imun. J Hepato l
Mockenhaupt M, dkk. Variabilitas dalam pola klinis efek samping kulit dari obat 2018;68:1181–1190 .
dengan gejala sistemik: apakah sindrom DRESS benar-benar ada? Br J [191] Kriteria Terminologi Umum untuk Adverse Events (CTCAE) v 5.0. 2017.
Dermatologi 2007;156:609–611 . https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm . _
[168] Kleiner DE, Chalasani NP, Lee WM, Fontana RJ, Bonkovsky HL , Watkins PB, [192] Gauci ML, Baroudjian B, Zeboulon C, Halaman C, Poté N, Roux O, dkk.
dkk. Temuan histologis hati pada cedera hati yang diinduksi obat yang dicurigai : Hepatitis terkait kekebalan dengan imunoterapi: apakah kortikosteroid selalu
evaluasi sistematis dan asosiasi klinis. Hepatologi 2014;59:661–670 . dibutuhkan? J Hepatol 2018;69:548–550 .
[169] Gordon V, Adhikary R, Appleby V, Das D, Day J, Delahooke T, dkk. Diagnosis, [193] Gudnason HO, Björnsson HK, Gardarsdottir M, Thorisson HM, Olafsson S,
presentasi, dan tingkat keparahan awal hepatitis autoimun (AIH) pada pasien Bergmann OM, dkk. Kolangitis sklerosis sekunder pada pasien dengan cedera
yang mengunjungi 28 rumah sakit di Inggris. Hati Di t 2018;38:1686–1695 . hati yang diinduksi obat. Dig Liver Dis 2015;47:502–507 .
[170] Björnsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, Kamath PS, Takahashi N, Sanderson [194] Gudnason HO, Björnsson ES. Kolangitis sklerosis sekunder pada pasien sakit
S, dkk. Hepatitis autoimun yang diinduksi obat: karakteristik klinis dan kritis: perspektif saat ini. Clin Exp Gastroenterol 2017;10:105–111 .
prognosis. Hepatologi 2010;51:204 0–2048 . [195] Drebber U, Kasper HU, Penilai J, Wedemeyer I, Schirmacher P, Dienes HP, dkk.
[171] Licata A, Maida M, Cabibi D, Butera G, Macaluso FS, Alessi N, dkk. Gambaran Granuloma hati: pendekatan patologis histologis dan molekuler untuk diagnosis
klinis dan hasil pasien dengan hepatitis autoimun yang diinduksi obat : studi banding - studi dari 442 kasus. Liver Int 2008;28:828–834 .
kohort retrospektif . Dig Liver Dis 2014;46:1116-1120 . [172] Björnsson ES, [196] Kleiner DE. Evaluasi histopatologi cedera hati yang diinduksi obat. Histopatologi
Aithal GP. Cedera hati yang diinduksi obat yang dimediasi oleh kekebalan . 2017;70:81–93 .
Dalam: Gershwin ME, Vierling JM, Manns MP, editor. Imunologi hidup . [197] Stewart JD, Horvath R, Baruffini E, Ferrero I, Bulst S, Watkins PB, dkk.
Penerbitan Internasional Springer; 2014. hal. 401–412 . polimerase c gen POLG menentukan risiko toksisitas hati yang diinduksi natrium
[173] Czaja AJ. Parameter kinerja sistem penilaian diagnostik untuk hepatitis valproat. Hepatologi 2010;52:1791–1796 .
autoimun. Hepatologi 2008;48:1540–1548 . [198] Ma rgolis AM, Heverling H, Pham PA, Stolbach A. Tinjauan toksisitas obat
[174] Björnsson ES, Bergmann O, Jonasson JG, Grondal G, Gudbjornsson B, Olafsson HIV. J Med Toxicol 2014;10:26–39 .
S. Hepatitis autoimun yang diinduksi obat: respons terhadap kortikosteroid dan [199] Falcó V, Rodríguez D, Ribera E, Martínez E, Miró JM, Domin go P, dkk.
kurangnya kekambuhan setelah penghentian steroid. Klinik Gastroenterol Asidosis laktat terkait nukleosida parah pada pasien yang terinfeksi human
Hepatol 2017;15:1635–1636 . immunodeficiency virus: laporan 12 kasus dan tinjauan literatur. Clin Infect Dis
[175] Czaja AJ. Keputusan pengobatan yang sulit pada hepatitis autoimun. Dunia J 2 002;34:838–846 .
Gastroenterol 2010;16:934–947 . [200] Jones DB, Mullick FG, Hoofnagle JH, penyakit seperti sindrom Baranski B.
[176] Makanan & Obat AS. Narkoba 2017 . Reye pada pasien yang menerima amiodarone. Am J Gastroentero l
[177] El-Khoueiry AB , Sangro B , Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, dkk. 1988;83:967–969 .
Nivolumab pada pasien dengan karsinoma hepatoseluler lanjut a (CheckMate [201] Anthérieu S, Rog ue A, Fromenty B, Guillouzo A, Robin MA. Induksi steatosis
040): label terbuka, non-komparatif, eskalasi dosis fase 1/2 dan uji coba vesicular oleh amiodaron dan tetrasiklin dikaitkan dengan peningkatan regulasi
ekspansi. Lancet 2017;389:2492–2502 . gen lipogenik dalam sel heparg . Hepatologi 2011;53: 1895–1905 .
[178] Brown ZJ, Heinrich B, Steinberg SM, Yu SJ, Greten TF. Keamanan dalam [202] Rabinowich L, Shibolet O. Obat yang diinduksi steatohepatitis: penyebab umum
pengobatan karsinoma hepatoseluler dengan inhibitor checkpoint imun penyakit umum. BioMed Res Int 2015;2015:1–14 .
dibandingkan dengan melanoma dan kanker paru-paru non-sel kecil. J [203] Lewis JH, Ranard RC, Caruso A, Jackson LK, Mullick F, Ishak KG, dkk.
Immunother Cancer 2017;5:93 . Hepatotoksisitas amiodaron: prevalensi dan korelasi klinikopatologis di antara
[179] Roberts K, Culleton V, Lwin Z, O'Byrne K, Hughes BG. Inhibitor pos 104 pasien. Hepatologi 1989;9:679–685 .
pemeriksaan kekebalan: menavigasi paradigma baru pengobatan kota beracun. [204] Raja K, Thung S, Fiel MI, Chang C. Obat-induced steatohepatitis mengarah ke
Asia-Pasifik J Clin Oncol 2017;13:277–288 . sirosis: Toksisitas jangka panjang penggunaan amiodarone. Semin Liver Dis
[180] Michot JM , Bigenwald C , Champiat S, Collins M, Carbonnel F, Postel Vinay S, 2009;29:423–428 .
dkk. Efek samping terkait kekebalan dengan blokade titik imun : tinjauan [205] Aithal GP. Hepatotoksisitas terkait dengan metotreksat. Dalam: Kaplowitz N,
komprehensif. Kanker Eur J 20 16;54:139–148 . DeLeve LD, editor. Penyakit hati akibat obat. lain; 2013. hal. 593–604 .
[181] Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, dkk. [206] Aithal GP. Hepatotoksisitas terkait dengan obat antirematik. Nat Rev Rheumatol
Manajemen toksisitas dari imunoterapi: Pedoman Praktik Klinis ESMO untuk 2011;7:139–150 .
diagnosis, pengobatan, dan tindak lanjut. Ann Oncol 2017;28: iv119–iv142 . [207] Spyridopoulou KP, Dimou NL, Hamodrakas SJ, Bagos PG. Polimorfisme gen
[182] Suzman DL, Pelosof L, Rosenberg A, Avigan MI. Hepatotoksisitas inhibitor pos metilen tetrahidrofolat reduktase dan hubungannya
pemeriksaan imun: gambaran risiko yang berkembang terkait dengan kelas vital dengan methotrexatetoxicity . PharmacogenetG enomic s
agen imunoterapi. Liver Int 2018;38:976–987 . 2012;22:117–133 .
[208] EASL-ALEH. Pedoman Praktik Klinis: tes non-invasif untuk evaluasi keparahan
dan prognosis penyakit hati. J Hepatol 2015;63:237 –264 .
JURNAL
HEPATOLOGI
[209] MacDonald A, Beban AD. Pemantauan noninvasif untuk hepatotoksisitas [233] Robles-Diaz M, Garcia-Cortes M, Medina-Caliz I, Gonzalez-Jimenez A,
metotreksat. Br J Dermatol 2005;152:405–408 . Gonzalez-Grande R, Navarro JM, dkk. Nilai serum aspartat aminotransferase dan
[210] Park SH, Choe JY, Kim SK. Penilaian fibrosis hati dengan elastografi sementara gamma-glutamil transpetidase sebagai biomarker dalam hepatotoksisitas. Liver
pada pasien rheumatoid arthritis yang diobati dengan metotreks makan. Tulang Int 2015;35:2474–2482 .
Sendi Tulang Belakang 2010;77:588–592 . [234] Dalton HR, Fellows HJ, Stableforth W, Joseph M, Thurairajah PH, Warshow U,
[211] Berends MAM, Snoek J, de Jong EMGJ, Van Krieken JH, de Knegt RJ, van dkk. Peran pengujian virus hepatitis E dalam cedera hati yang diinduksi obat.
Oijen MGH, dkk. Penilaian biokimia dan biofisik dari fibrosis hati yang Aliment Pharmacol There 2007;26:1429–1435 .
diinduksi MTX pada pasien psoriasis: Fibrotest memprediksi adanya dan [235] Davern TJ, Chalasani N, Fontana RJ, Hayashi PH, Protiva P, Kleiner DE, dkk.
Fibroscan memprediksi tidak adanya fibrosis hati yang signifikan. Liver Int Infeksi hepatitis e akut menyebabkan atau beberapa kasus dugaan cedera hati
2007;27:639–645 . akibat obat. Roenterologi Gast 2011;141:1665–1672 .
[212] Guzman CB, Duvvuru S, Akkari A, Bhatnagar P, Battioui C, Foster W, dkk. [236] Sanjuan-Jimenez R, Robles-Díaz M, Sanabria J, González-Jiménez A, Ortega A,
Varian pengkodean pada PNPLA3 dan TM6SF2 merupakan faktor risiko Jimenez M, dkk. Prevalensi penanda hepatitis E pada pasien Spanyol dengan
steatosis hati dan peningkatan serum alanin aminotra nsferase yang disebabkan dugaan cedera hati akibat obat [abstrak]. h epatol ogy 2017;66:423A .
oleh antagonis reseptor glukagon. Hepatol Commun 2018;2:561–570 . [237] Hoofnagle JH, Nelson KE, Purcell RH. Hepatitis E. New Engl J Med
[213] Reshamwala PA, Kleiner DE, Heller T. Hiperplasia regeneratif nodular : tidak 2012;367:1237–1244 .
semua nodul diciptakan sama. Hepatologi 2006;44:7–14 . [238] de Boer YS, Kosinski AS, Urban TJ, Zhao Z, Long N, Chalas ani N, dkk. Fitur
[214] Zech CJ, Seiderer J, Reinisch W, Ochsenkuhn T, Schima W, Diebold J, dkk. hepatitis autoimun pada pasien dengan cedera hati yang diinduksi obat . Klinik
Hiperplasia regeneratif nodular yang diinduksi thioguanin dari analisis ROC hati Gastroenterol Hepatol 2017;15:103-112 .
dari berbagai teknik MR. Eur Radio l [239] Perdices EV, Medina-Cáliz I, Hernando S, Ortega A, Martín-Ocaña F, Navarro
2007;17:1898–1905 . JM, dkk. Hepatotoksisitas terkait dengan penggunaan statin: analisis kasus
[215] Vernier-Massouille G, Cosnes J, Lemann M, Marteau P, Reinisch W, Laharie D, termasuk d di Spanish Hepatotoxicity Registry. Rev Esp Enfermeda des Dig
dkk. Hiperplasia regeneratif nod ular pada pasien dengan penyakit radang usus 2014;106:246–254 .
yang diobati dengan azathioprine. Gu t 2007;56:140 4–1409 . [240] Björnsson ES, Gunnarsson BI, Gröndal G, Jonasson JG, Einarsdottir R,
[216] Devarbhavi H, Abraham S, Kamath PS. Signifikansi hiperplasia regeneratif Ludviksson BR, dkk. Risiko cedera hati akibat obat dari antagonis Tumor
nodular yang terjadi secara de novo setelah transplantasi hati. Transplantasi Hati Necrosis Factor. Klinik Gastroenterol Hepato l 2015;13:602–608 .
2007;13:1552–155 6 . [241] Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M, End P, Benesic A, Gerbes AL, dkk.
[217] Gane E, Portmann B, Saxena R, Wong P, Ramage J, Williams R. hiperplasia Cedera hati yang diinduksi obat: kemajuan terbaru dalam diagnosis dan penilaian
regeneratif nodular cangkok hati setelah transplantasi hati. Hepatologi risiko. Gut 2017;66:1154–1164 .
1994;20:88–94 . [242] EASL. Pedoman Praktik Klinis:Penyakit Wilson.JHepato l
[218] Mallet V, Blanchard P, Verkarre V, Vallet-Pichard A, Fontaine H , Lascoux- 2012;56:671–685 .
Combe C, dkk. Hiperplasia regeneratif nodular adalah penyebab baru penyakit [243] Seeto RK, Fenn B, Rockey DC. Hepatitis iskemik: presentasi klinis dan
hati kronis pada pasien terinfeksi HIV. AID S 2007;21:187–192 . patogenesis. Am J Med 2000;109:109-113 .
[219] Vispo E, Moreno A, Maida I, Barreiro P, Cuevas A, Albertos S, dkk. Hipertensi [244] Tapper EB, Sengupta N, Bonder A. Insiden dan hasil hepatitis iskemik: tinjauan
portal nonsirosis pada pasien terinfeksi HIV: temuan klinis dan patologis yang sistematis dengan meta-analisis. Am J Med 2015;128:1314–1321 .
unik. AIDS 2010;24:1171–1176 . [245] Whitehead MW, Hawkes ND, Hainsworth I, Kingham JG. Sebuah studi
[220] Hartleb M, Gutkowski K, Milkiewicz P. Nodular regenerative hyper plasia: prospektif tentang penyebab peningkatan terutama aspartat aminotransferase
konsep yang berkembang pada penyebab hipertensi portal yang tidak yang berasal dari hati. Gut 1999;45:129–133 .
terdiagnosis . Dunia J Gastroenterol 2011;17:1400–1409 . [246] Wong SW, Lee KF, Wong J, Ng WWC, Cheung YS, Lai PBS. Dilatasi saluran
[221] Rubbia-Brandt L, Lauwers GY, Wang H, Majno PE, Tanabe K, Zhu X, dkk. empedu umum meniru kista choledochal pada penyalahguna ketamin. Hong
Sindrom obstruksi sinusoidal dan hiperplasia regeneratif nodular adalah lesi hati Kong Med J 2009;15:53–56 .
yang sering berhubungan dengan oksaliplatin dan sebagian dicegah oleh [247] Lo RSC, Krishnamoorthy R, Freeman JG, Austin AS. Kolestasis dan dilatasi
bevacizumab pada pasien dengan metastasis kolorektal hati . Histopatologi 2010 bilier terkait dengan penyalahgunaan ketamin kronis: serangkaian kasus.
;56:430–439 . Singapore Med J 2011;52:e52–e55 .
[222] Rooks JB, Ory HW, Ishak KG, Strauss LT, Greenspan JR, Hill AP, dkk. [248] Horsley-Silva JL, Dow EN, Menias CO, Smith ML, Carballido EM, Lindor KD,
Epidemiologi adenoma hepatoseluler. peran penggunaan kontrasepsi oral. JAMA dkk. Docetaxel menginduksi sclerosing cholangitis. Dig Dis Sc i 2015;60:3814–
1979;242:644–648 . 3816 .
[223] Barthelmes L, Tai t IS. Adenoma sel hati dan adenomatosis sel hati. HPB 2 [249] Ludwig J, Kim CH, Wiesne r RH, Krom RA. Kolangitis sklerosing yang
005;7:186–196 . diinduksi floxuridine : sebuah kolangiopati iskemik? Hepatologi 1989;9: 215–
[224] Tiba L, Zucman-Rossi J, Balladur P, Wendum D. Hepatocellula r adenoma 218 .
dengan transformasi ganas pada pasien dengan trombosis vena portal neonatal. [250] Schwab GP, Wetscher GJ, Vogl W, Redmond E. Methimazole-induced
Hepatologi 2016;64:675–677 . cholestatic liver injury, meniru sclerosing cholangitis. Langenbecks Arch Fur
[225] Velazquez I, Alter BP. Androgen dan tumor hati : anemia Fanconi dan kondisi Chir 1996;381:225–227 .
non-Fanconi. Am J He matol 2004;77:257–267 . [251] Bjornsson E, Olsson R, Remotti H. Norfloxacin-induced eosinophilic necrotizing
[226] Mathieu D, Kobeiter H, Maison P, Rahmouni A, Cherqui D, Zafrani ES, dkk. granulomatous hepatitis. Am J Gastroentero l 2000;95:3662–3664 .
Penggunaan kontrasepsi oral dan hiperplasia nodular fokal hati. Gastroenterologi [252] Koulaouzidis A, Bhat S, Moschos J, Tan C, De Ramon A. Nitrofurantoin
2000;118:560–564 . menginduksi paru-paru dan hepatotoksisitas. Ann Hepatol 2007;6:119-121 .
[227] Hultcrantz R, Glaumann H, Lindberg G, Nilsson LH. Investigasi hati pada 149 [253] Seto WK, Ng M, Chan P, Ng IO-L, Cheung SC-W, Hung IF-N, dkk.
pasien tanpa gejala dengan aktivitas serum aminotransferase yang cukup tinggi. Kolangiopati yang diinduksi ketamin: laporan kasus. Am J Gastroenterol 2011;
Scand J Gastroenterol 1986;21:109-113 . 106: 1004–1005 .
[228] Mathiesen UL, Franzén LE, Frydén A, Foberg U, Bodemar G. Signifikansi klinis [254] Dikengil A, Siskind BN, Morse SS, Swedlund A, Bober-Sorcinelli KE, Burrell
dari sedikit hingga sedang peningkatan nilai transaminase hati pada pasien tanpa MI. Kolangitis sklerosis dari floxu ridin intraarterial . J Clin Gastroenterol 1986;
gejala. Scand J Gastroenterol 1999;34:85–91 . 8: 690–693 .
[229] Devarbhavi H, Raj S, Aradya VH, Rangegowda VT, Veeranna GP, Singh R, dkk. [255] Aldrighetti L, Arru M, Ronzoni M, Salvioni M, Villa E, Ferla G. Stenosis bilier
Cedera hati akibat obat yang terkait dengan sindrom Stevens-Johnso n /nekrolisis ekstrahepatik setelah infus arteri hepatik (HA I) dari floxuridine (FUdR) untuk
epidermal toksik: karakteristik pasien, penyebab, dan hasil dalam 36 kasus. metastasis hati dari kanker kolorektal . Gastroenterologi hati 2001; 48: 1302–
Hepatologi 2016;63:993–999 . 1307 .
[230] Ortega-Alonso A, Stephens C, Lucena MI, Andrade RJ. Karakterisasi kasus , [256] Phongkitkarun S, Kobayashi S, Varavithya V, Huang X, Curley SA
gambaran klinis dan faktor risiko pada cedera hati yang diinduksi obat. Int J Mol Charnsangavej C. Komplikasi saluran empedu dari kemoterapi infus arteri
Sci 2016;17 e714 . hepatik dievaluasi dengan CT heliks. Clin Radiol 2005;60:700–709 .
[231] Senior JR. Dapatkah tantangan ulang dilakukan dengan aman setelah cedera hati [257] Craig WY, Ledue TB, Johnson AM, Ritchie RF. Distribusi titer antibodi
akibat obat ringan atau sedang ? Hepatologi 20 16;63:691–693 . antinuklear pada anak-anak dan orang dewasa "normal " . J Rheuma tol
[232] Senior JR. Alanine aminotransferase: alat klinis dan pengaturan untuk 1999;26:914–919 .
mendeteksi cedera hati-masa lalu, sekarang, dan masa depan. Clin Phar macol [258] Zeman MV, Hirschfield GM. Autoantibodi dan penyakit hati: penggunaan dan
Ada 2012;92:332–339 . penyalahgunaan. Can J Gastroenterol 2010;24:225–231 .
,
[259] Gonzalez-Quintela A, Alende R, Gude F, Campos J, Rey J, Meijide LM, dkk. [282] Aithal G, studi asosiasi Grove J. Genome-wide pada cedera hati yang diinduksi
Kadar serum imunoglobulin (IgG, IgA, IgM) pada populasi orang dewasa umum obat : langkah perubahan dalam memahami patogenesis . Semin Liver Dis
dan hubungannya dengan konsumsi alkohol, merokok, dan kelainan metabolik 2015;35:421–431 .
yang umum. Clin Exp Immunol 2008;151:42–50 . [283] Alfirevic A, Gonzalez-Galarza F, Bell C, Martinsson K, Platt V, Bretland G, dkk.
[260] Suzuki A, Brunt EM, Kleiner DE, Miquel R, Smyrk TC, Andrade RJ, dkk. Analisis in silico dari asosiasi HLA dengan cedera hati yang diinduksi obat:
Penggunaan evaluasi biopsi hati dalam diskriminasi hepatitis autoimun idiopatik penggunaan arsip DNA genotipe HLA dari sukarelawan sehat. Med Genom
vs. cedera hati akibat obat. Hepatologi 2011;54: 931–939 . 2012;4:51 .
[261] Foureau DM, Walling TL, Maddukuri V, Anderson W, Culbreath K, Kleiner DE, [284] El Sherrif Y, Potts JR, Howard MR, Barnardo A, Cairns S, Knisely AS, dkk.
dkk. Analisis komparatif leukosit infiltrasi hati portal pada cedera hati akut yang Hepatotoksisitas dari steroid androgenik anabolik yang dipasarkan sebagai
diinduksi obat, autoimun idiopatik dan hepatitis virus. Clin Exp Immunol suplemen makanan: kontribusi dari ATP8B1/ABCB11 mutasi? Hati Int
2015;180:40–51 . 2013;33:1266-1270 .
[262] Björnsson E, Kalaitzakis E, Olsson R. Dampak eosinofilia dan nekrosis hati pada [285] Aithal GP. Pengujian farmakogenetik pada cedera hati yang diinduksi obat
prognosis pada pasien dengan cedera hati yang diinduksi obat . Aliment idiosinkratik : peran saat ini dalam praktik klinis. Hati Int 2015;35:1801–1808 .
Pharmacol Ada 2007;25:1411–1421 . [286] Klinis EASL. Pedoman Praktek: hepatitis autoimun. J Hepatol 2015;63:971–
[263] Bonkovsky HL, Kleiner DE, Gu J, Odin JA, Russo MW, Navarro VM, dkk. 1004 .
Presentasi klinis dan hasil dari kehilangan saluran empedu yang disebabkan oleh [287] Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, dkk.
obat-obatan dan suplemen herbal dan makanan. Hepatologi 2017;65:1267–1277 . Laporan Kelompok Hepatitis Autoimun Internasional: tinjauan kriteria untuk
[264] Aithal GP, Larrey D. Reaksi obat yang merugikan hati. Dalam: Andrews EB, diagnosis hepatitis autoimun. J Hepatol 1999;31:929–938 .
Moore N, editor. Farmakovigilans Mann. Wiley-Blackwell ; 2014. hal. 539–555 . [288] Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Parés A, Dalekos GN, Krawitt EL, dkk.
[265] Penilaian kausalitas Kaplowitz N vs. rasa bersalah-oleh-asosiasi dalam Kriteria yang disederhanakan untuk diagnosis hepatitis autoimun. ogi Hepatol
hepatotoksisitas obat . Hepatologi 2001;33:308–310 . 2008;48:169–176 .
[266] Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee WM, Fontana RJ, [289] de Boer YS, van Gerven NMF, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B, van Erpecum
dkk. Pedoman klinis AC G: diagnosis dan pengelolaan cedera hati yang diinduksi KJ, dkk. Studi asosiasi genom-lebar mengidentifikasi varian yang terkait dengan
obat idiosinkratik. Am J Gastroentero l 2014;109:950–966 . hepatitis autoimun tipe 1. Gastroenterologi 2014;147, 443–452.e5 .
[267] Maria VA, Victorino RM. Pengembangan dan validasi skala klinis untuk [290] Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Pe'er I, Flora tos A, dkk.
diagnosis hepatitis yang diinduksi obat. Hepatologi y Genotipe HLA-B*5701 adalah penentu utama cedera hati akibat obat akibat
1997;26:664–669 . flukloksasilin. Nat Genet 2009;41:816–819 .
[268] Aithal GP, Rawlins MD, Hari CP. Skala diagnostik klinis: alat yang berguna [291] Nicoletti P, Werk AN, Sawle A, Shen Y, Ur ban TJ, Coulthard SA, dkk. HLA-
dalam evaluasi dugaan reaksi obat yang merugikan hepatotoksik. J Hepatol DRB1*16:01-DQB1*05:02 adalah faktor risiko genetik baru untuk cedera hati
2000;33:949–952 . akibat flupirtine . Pharmacogenet Genomics 2016 ; 26:218–224 .
[269] Luc ena M, Camargo R, Andrade RJ, Perez-Sanchez CJ, Sanchez De La Cuesta [292] Urban TJ, Nicoletti P, Chalasani N, Serrano J, Stolz A, Daly AK, dkk.
F. Perbandingan dua skala klinis untuk penilaian kausalitas dalam Hepatotoksisitas minosiklin: karakterisasi klinis dan identifikasi HLA-B*35:02
hepatotoksisitas. Hepatologi 2001;33:123-130 . sebagai faktor risiko. J Hepatol 2017;67:137–144 .
[270] Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, Freston J, Chalasani N, Bonacini M, dkk. [293] Hari AK. Tes farmakogenomik antigen leukosit manusia (HLA): potensi dan
Penilaian kausalitas pada cedera hati yang diinduksi obat menggunakan proses perangkap. Metab Narkoba Curr 2014;15:196–201 .
opini ahli terstruktur: perbandingan dengan metode penilaian kausalitas Roussel- [294] Stocchi L, Cascella R, Zampatti S, Pirazzoli A, Novelli G, Giardina E.
Uclaf . Hepatologi 2010;51:2117–2126 . Biomarker HLA farmakogenomik yang terkait dengan reaksi abacavi r yang
[271] Regev A, Seeff LB, Merz M, Ormarsdottir S, Aithal GP, Gallivan J, dkk. merugikan : analisis komparatif dari metode genotipe yang berbeda. Curr
Penilaian kausalitas untuk dugaan DILI selama fase klinis pengembangan obat. Genomics 2012;13:314–320 .
Narkoba 2014;37:S47–S56 . [295] Gereja RJ , Kullak-Ublick GA , Aubrecht J, Bonkovsky HL, Chalasani N,
[272] Andrade RJ, Robles M, Lucena MI. Tantangan ulang pada cedera hati yang Fontana RJ, dkk. Kandidat biomarker untuk diagnosis dan prognosis cedera hati
diinduksi obat : bahaya yang menarik. Opini Ahli Narkoba Saf 2009;8:709–714 . akibat obat: upaya kolaboratif internasional . Hepatologi 2019;69:760–773 .
[273] Hunt CM, Papay JI, Stanulovic V, Regev A. Tantangan obat setelah cedera hati [296] Surat dukungan EMA untuk biomarker cedera hati yang diinduksi obat (DILI).
yang diinduksi obat. Hepatologi 2017;66:646–654 . 2016. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/d ocument_library/
[274] Mushin W, Rosen M, Jones EV. Ikterus pasca-halotan dalam kaitannya dengan Other/2016/09/WC500213479.pdf .
pemberian halotan sebelumnya. Br Med J 1971;3:18–22 . [297] Surat dukungan FDA untuk biomarker cedera hati yang diinduksi obat (DILI).
[275] Tahaog lu K, Ataç G, Sevim T, Tärün T, Yaziciog lu O, Horzum G, dkk. 2016. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Develop
Penatalaksanaan hepatotoksisitas akibat obat anti tuberkulosis . ke dalam J mentApprovalProcess/UCM517355.pdf .
Tuberc Lung Dis 2001;5:65–69 . [298] McGill MR, Jaeschke H. Biomarker mekanistik pada acetaminophen
[276] Sharma SK, Singla R, Sarda P, Mohan A, Makharia G, Jayaswal A, dkk. menginduksi hepatotoksisitas dan gagal hati akut: dari model praklinis hingga
Keamanan 3 rejimen reintroduksi yang berbeda dari obat antituberkulosis setelah pasien. Opini Ahli Obat Metab Toxicol 2014;10:1005–1017 .
pengembangan kota hepatotoxi yang diinduksi pengobatan antituberkulosis . Clin [299] JW yang terhormat , Clarke JI , Francis B, Allen L, Wraight J, Shen J, dkk.
Infect Dis 2010;50:833–839 . Stratifikasi risiko setelah overdosis parasetamol menggunakan biomarker
[277] Powles T, Bracarda S, Chen M, Norry E, Compton N, Heise M, dkk. mekanistik : hasil dari dua studi kohort prospektif. Lancet Gastroenterol Hepatol
Karakterisasi kelainan kimia hati yang terkait dengan monoterapi pazopanib : 2018;3:104-113 .
tinjauan sistematis dan meta-analisis uji klinis pada pasien kanker stadium lanjut. [300] Wang K, Zhang S, Marzolf B, Troisch P, Brightman A, Hu Z, dkk. MicroRNA
Eur J Cance r yang beredar, biomarker potensial untuk cedera hati yang diinduksi obat . Proc
2015;51:1293-1302 . Natl Acad Sci USA 2009;106:4402–4407 .
[278] Papay JI, Clines D, Rafi R , Yuen N, Britt SD, Walsh JS, dkk. Cedera hati yang [301] Krauskopf J, de Kok TM, Schomaker SJ, Gosink M, Burt DA, Chandler P, dkk.
diinduksi obat setelah tantangan obat positif. Regul Toxicol Pharma col Tanda tangan microRNA serum sebagai ''biopsi cair'' untuk menginterogasi
2009;54:84–90 . mekanisme hepatotoksik dan patogenesis hati pada manusia. PLoS One 2017;12
[279] Fernández-Castañer A, García-Cortés M, Lucena MI, Borraz Y, Peláez G, Costa e0177928 .
J, dkk. Analisis penyebab, karakteristik, dan konsekuensi pajanan ulang terhadap [302] McGill MR, Staggs VS, Sharpe MR, Lee WM, Kelompok Studi Gagal Hati
obat atau senyawa yang bertanggung jawab atas : peristiwa hepatotoksisitas. Rev Jaeschke HAcute . Biomarker mitokondria serum dan kerusakan pola molekuler
Esp Diseases Dig 2008;100:278 –284 . terkait lebih tinggi pada pasien overdosis asetaminofen dengan hasil yang buruk.
[280] Lucena MI, Kaplowitz N, Hallal H, Castiella A, García-Bengoechea M, Otazua Hepatologi 2014;60:1336–1345 .
P, dkk. Cedera hati yang diinduksi obat berulang (DILI) dengan obat yang [303] Clarke JI, JW yang terhormat, Antoine DJ. Kemajuan terbaru dalam biomarker
berbeda di Spanish Registry: dilema hubungan dengan hepatitis autoimun. J dan intervensi terapeutik untuk keamanan obat hati – fajar palsu atau cakrawala
Hepatol 2011;55:820–827 . baru? Opini Ahli Narkoba Saf 2016;15:6 25–634 .
[281] Hari AK. Apakah polimorfisme dalam gen relevan dengan prediktor disposisi [304] Lucena MI, Andrade RJ, Martínez C, Ulzurrun E, Garc ía -Martín E, Borraz Y,
obat dari kerentanan terhadap cedera hati yang diinduksi obat? Pharm Res dkk. Glutathione S-transferase M1 dan T1 genotipe nol meningkatkan kerentanan
2017;34:1564–1569 . terhadap cedera hati yang diinduksi obat idiosinkr. Hepatologi 2008;48:588–596
.
JURNAL
HEPATOLOGI
[305] Bailey WJ, Holder D, Patel H, Devlin P, Gonzalez RJ, Hami lton V, dkk. [330] Borlak J, van Bömmel F, Berg T. N-acetylcysteine dan pengobatan prednisolon
Evaluasi kinerja tiga penanda cedera hati akibat obat pada tikus: Alpha- meningkatkan biokimia serum pada kasus flupirtine yang dicurigai dari cedera
glutathione S-transferase, argi nase 1, dan 4-hydrox yphenyl-pyruvate hati istimewa yang parah. Liver Int 2018;38:365–376 .
dioxygenase. Toxicol S ci 2012;130:229–244 . [331] Piotrowicz A, Polkey M, Wilkinson M. Ursodeoxycholic acid untuk pengobatan
[306] Beckett GJ, Foster GR, Hussey AJ, Oli veira DB, Donovan JW, Prescott LF, dkk. kolestasis terkait flukloksasilin. J Hepato l 1995;22:119–120 .
Glutathione plasma S-transferase dan protein F lebih sensitif daripada alan ine [332] Singh C, Uskup P, Willson R. Hiperbilirubinemia ekstrim terkait dengan
aminotransferase sebagai penanda kerusakan hati yang diinduksi parasetamol penggunaan steroid anabolik, suplemen kesehatan/nutrisi, dan etanol: respons
(acetaminophen ) . Clin Chem 1989;35:2186–2189 . terhadap pengobatan asam ursodeoxycholic. Am J Gastroen terol 1996;91:783–
[307] Agal S, Baijal R, Pramanik S, Patel N, Gupte P, Kamani P, dkk . Pemantauan 785 .
dan pengelolaan obat antituberkulosis yang diinduksi toksisitas hepa . J [333] Katsinelos P, Vasiliadis T, Xiarchos P, Patakiouta F, Christodoulou K, Pilpilidis
Gastroenterol Hepatol 2005;20:1745–1752 . I, dkk. Asam ursodeoksikolat (UDCA) untuk pengobatan amoksisilin-klavulanat
[308] Lob ato MN, Reves RR, Jasmer RM, Grabau JC, Bock NN, Shang N, dkk. Efek kalium (Augmentin) -diinduksi kolestasis intra -hepatik : laporan dua kasus. Eur
samping dan penyelesaian pengobatan untuk tuberkulosis laten di narapidana dan J Gastroenterol Hepato l 2000; 12: 365–368 .
orang tunawisma. Dada 2005;127:1296-1303 . [334] Smith LA, Ignacio JRA, Winesett MP, Kaiser GC, Lacson AG, Gilbert Barness
[309] Fontana RJ, Watkins PB, Bonkovsky HL, Chalasani N, Davern T, Serrano J, dkk. E, dkk. Sindrom saluran empedu yang hilang: asam amoksisilin-klavulanat
Studi prospektif Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN): terkait kolestasis intra-hepatik yang responsif terhadap asam ursodeoksikolat . J
rasional, desain dan perilaku. Narkoba Saf 2009;32:55–68 . Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: 469–473 .
[310] Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Björnsson E, Hari CP, Serrano J, dkk. [335] Ranucci G, Cirillo F, Della Corte C, Vecchione R, Vallone G, Iorio R.
Standarisasi nomenklatur dan penilaian kausalitas pada cedera hati yang Keberhasilan penggunaan asam ursodeoxycholic dalam hiperplasia regeneratif
diinduksi obat: ringkasan lokakarya penelitian klinis . Hepatologi 2010;52:730– nodular hati. Ann Pharmacother 2 011;45 e20 .
742 . [336] Wree A, Dechêne A, Herzer K, Hilgard P, Syn WK, Gerken G, dkk. Terapi
[311] Olsson R, Wiholm BE, Pasir C, Zettergren L, Hultcrantz R, Myrhed M. kombinasi steroid dan asam ursodesoksikolat pada cedera hati akibat obat yang
Kerusakan hati dari flucloxacillin, cloxacillin dan dicloxacillin. J Hepatol parah. Pencernaan 2011;84:54–59 .
1992;15:154-161 . [337] Giannattasio A, D'ambrosi M, Volpicelli M, Iorio R. Terapi steroid untuk kasus
[312] Forbes GM, Jeffrey GP, Shilkin KB, Reed WD. Karbamazepin hepa untuk kolestasis akibat obat yang parah. Ann Pharmacothe r 2006;40:1196–1199 .
toksisitas: penyebab lain dari sindrom saluran empedu yang hilang . Terologi [338] Fontana RJ, Bari K. Gagal hati akut. Dalam: Schiff ER, Maddrey WC, Reddy
Gastroen 1992;102:1385–1388 . KR, editor. Penyakit hati Schiff. John Wiley & Sons; 2017. hal. 411–431 .
[313] Moradpour D, Altorfer J, Flury R, Greminger P, Meyenberger C, Jost R, dkk. [339] Squires RH, Dhawan A, Alonso E, Narkewicz MR, Shneider BL , Rodriguez-
Sindrom saluran empedu menghilang yang diinduksi klorpromazin menyebabkan Baez N, dkk. N-asetilsistein intravena pada pasien anak dengan gagal hati akut
sirosis bilier. Hepatologi 1994;20:1437–1441 . nonacetaminophen : uji klinis terkontrol plasebo . Hepatologi 2013;57: 1542–
[314] Davies MH, Harrison RF, Elias E, Hubscher SG. Sindrom saluran empedu 1549 .
menghilang akut terkait antibiotik : pola yang terkait dengan kolestasis [340] Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G,
intrahepatik yang parah dan berkepanjangan . J Hepatol 1994;20:112–116 . Dhawan A. Keamanan dan kemanjuran N-acetylcysteine pada anak-anak dengan
[315] Desmet VJ. Sindrom saluran empedu yang hilang pada penyakit hati yang gagal hati akut yang diinduksi asetaminofen. Transplantasi Hati 2008 ;14:25–30 .
diinduksi obat. J Hepatol 1997;26(Suppl 1):31–35 . [341] Hu J, Zhang Q, Ren X, Sun Z, Quan Q. Khasiat dan keamanan acetylcysteine
[316] Ishii M, Miyazaki Y, Yamamoto T, Miura M, Ueno Y, Takahashi T, dkk. Kasus dalam ''non-acetaminophen" gagal hati akut: analisis meta uji klinis prospektif.
duktopenia yang diinduksi obat yang mengakibatkan sirosis bilier yang fatal. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2015;39:594–599 .
Hati 1993;13:227–231 . [342] Tujios SR, Lee WM. Gagal hati akut yang disebabkan oleh reaksi idiosinkratik
[317] Eckstein RP, Dowsett JF, Lunzer MR. Penyakit r hidup yang diinduksi terhadap obat: tantangan dalam diagnosis dan terapi. Liver Int 2018;38:6–14 .
flukloksasilin : temuan histopatologis pada biopsi dan utopsi. Patologi [343] Karkhanis J, Verna EC, Chang MS, Stravitz RT, Schilsky M, Lee WM,
1993;25:223–228 . dkk. Penggunaan steroid pada gagal hati akut. Hepatologi 2014;59:612–621 .
[318] Jeserich M, Ihling C, Allgaier HP, Berg PA, Heilmann C. Gagal hati akut karena [344] Björnsson E. Hepatotoksisitas terkait dengan obat antiepilepsi. Acta Neurol
enalapril. Herz 2000;25:689–693 . Scand 2008;118:281–290 .
[319] Yeung E, Wong FS, Wanless IR, Shiota K, Guindi M, Joshi S, dkk. [345] US Department of Health and Human Services FDA, Center for Drug Evaluation
Hepatotoksisitas terkait ramipril. Arch Pathol Lab Me d 2003;127:1493–1497 . and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).
[320] Pineda JA, Larrauri J, Macías J, Hernández A, Guijarro J, Sayago M, dkk. Pedoman Industri. Cedera Hati Akibat Obat: Evaluasi Klinis Prapemasaran.
Perkembangan cepat menjadi sirosis hati hepatitis toksik karena ebrotidine. J 2009. https://www.fda.gov/do wn load/Guidances/UCM174090.pdf .
Hepatol 1999; 31: 777–778 . [346] Hunt CM, Forster JK, Papay JI, Stirnadel HA. Pemantauan kimia hati berbasis
[321] Oikawa H, Maesawa C, Sato R, Oikawa K, Yamada H, Oriso S, dkk. Sirosis hati bukti dalam pengembangan obat. Farmasi Saya
yang diinduksi oleh pemberian amiodaron dosis rendah harian jangka panjang: 2009;23:149–158 .
laporan kasus. Dunia J Gastroenterus l [347] Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, dkk.
2005; 11: 5394–5397 . Pernyataan resmi ATS: hepatotoksisitas terapi antituberkulosis. Am J Respir Crit
[322] Mallat A, Zafrani ES, Metreau JM, Dhumeaux D. Terbinafine-induced kolestasis Care Med 2006;174:935–952 .
berkepanjangan dengan pengurangan saluran empedu interlobular. Dig Dis Sci [348] Verma S, Kaplowitz N. Hepatotoksisitas obat antituberkular. Dalam: Kaplowitz
1997; 42: 1486–1488 . N, DeLeve LD, editor. Penyakit hati akibat obat. lain; 2013. hal. 483-504 .
[323] Degott C, Feldmann G, Larrey D, Durand-Schneider AM, Grange D, [349] Hayashi PH, Fontana RJ, Chalasani NP, Stolz AA, Talwalkar JA, Navarro VJ,
Machayekhi JP, dkk. Kolestasis berkepanjangan yang diinduksi obat pada orang dkk. Kurangnya pelaporan dan kepatuhan yang buruk terhadap pedoman
dewasa: sebuah studi semikuantitatif histologis menunjukkan duk topenia pemantauan untuk kasus hepatotoksisitas isoniazid yang parah. Klinik
progresif. Hepatologi 1992;15:244–251 . Gastroenterol Hepatol 2015;13:1676–1682 .
[324] Larrey D, Erlinger S. Obat-induced kolestasis. Clin Gas troenterol dari Bailliere [350] Björnsson ES. Cedera hati yang diinduksi obat: gambaran umum tentang
1988;2:423–452 . senyawa yang paling penting. Arch Toxicol 2015;89:327–334 .
[325] Lheureux PE R, Penaloza A, Zahir S, Gris M. Tinjauan ilmiah: karnitin dalam [351] Pirmohamed M, Leeder JS. Agen antikonvulsan. Dalam: Kaplowitz N DeLeve
pengobatan toksisitas yang diinduksi asam valproat – apa buktinya? Crit Care LD, editor. Penyakit hati akibat obat. lain; 2013. hal. 423–441 .
2005;9:431–440 . [352] Boelsterli UA. Mekanisme yang mendasari hepatotoksisitas obat antiinflamasi
[326] toksisitas yang diinduksi asam valproat . Clin Toxicol 2009;47:101–111 . nonsteroid. Dalam: Kaplowitz N, DeLeve LD, editor. Penyakit hati akibat obat.
[327] Ohtani Y, Endo F, Matsuda I. Defisiensi karnitin dan hiperammon mia terkait lain; 2013. hal. 343–367 .
dengan terapi asam valproat. J Pediatr 1982;101:782–785 . [353] Paulus HE. Rapat Komite Penasihat Arthr itis FDA. Radang Sendi 1982;25:1
[328] Bohan TP, Helton E, McDonald I, König S, Gazitt S, Sugimoto T, dkk. Efek dari 124-1125 .
Pengobatan L -karnitin untuk hepatotoksisitas yang diinduksi valproat. Neurologi 2001;56:1405–1409 . [354] Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatoto xicity dengan
[329] Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, dkk. N- kombinasi vemurafenib dan ipilimumab. New Engl J Me d 2013;368:1365–1366
asetilsistein intravena meningkatkan kelangsungan hidup bebas transplantasi .
pada gagal hati akut non-asetaminofen tahap awal. Gastroenterologi 2009;137: [355] Cabang Penelitian Penyakit Hoofnagle JHLiver. Pembaruan LiveTox. Farmasi
856–864 . FDA ; 2017 .
,
[356] Björnsson ES, Hoofnagle JH. Kategorisasi obat yang terlibat dalam
menyebabkan cedera hati: penilaian kritis berdasarkan laporan kasus yang
diterbitkan. Hepatologi 2016;63:590–603 .
[357] Kaplowitz N. Hepatotoksisitas obat idiosinkratik. Nat Rev Dr ug Discov
2005;4:489–499 .
[358] Rosenzweig P, Brohier S, Zipfel A. Efek plasebo pada sukarelawan sehat:
pengaruh kondisi eksperimental pada profil efek samping selama studi fase I.
Clin Pharmacol There 1993;54:578–583 .
[359] Zipfel A. Data plasebo pada sukarelawan kesehatan: dampak kondisi
eksperimental pada keselamatan, dan pada variabel laboratorium dan fisiologis
selama uji coba fase I. Terapi 1996;51:356–357 .
[360] Rosenzweig P, Miget N, Brohier S. Peningkatan transaminase plasebo selama uji
coba fase I: prevalensi dan signifikansi e. Br J Clin Pharmacol 1999;48:19–23 .
[361] Zipfel A. Efek plasebo pada sukarelawan sehat: pengaruh kondisi eksperimental
pada parameter fisiologis selama studi fase I. Br J Clin Pharmaco l
1995;39:657–664 .
[362] Sibille M, Deigat N, Durieu I, Guillaumont M, Morel D, Bienvenu J, dkk. Data
laboratorium pada sukarelawan sehat: nilai referensi, perubahan referensi,
skrining dan batas efek samping laboratorium di P hase I uji klinis. Eur J Clin
Pharmacol 1999;55:13–19 .
[363] Merz M, Seiberling M, Höxter G, Hölting M, Wortha HP. Peningkatan enzim
hati dalam uji coba dosis ganda selama pengobatan plasebo: apakah dapat
diprediksi? J Clin Pharmacol 1997;37:791–798 .
[364] Purkins L, Love ER, Eve MD, Wooldridge CL, Cowan C, Smart TS, dkk.
Pengaruh diet pada tes fungsi hati dan lipid serum pada sukarelawan pria sehat
yang tinggal di unit Fase I. Br J Clin Pharmacol 2004;57:199–208 .
[365] Chalasani N, Regev A. Cedera hati yang diinduksi obat pada pasien dengan
penyakit hati kronis yang sudah ada sebelumnya dalam pengembangan obat :
bagaimana mengidentifikasi dan mengelola? Gastroenterologi 2016;151:1 046–
1051 .
[366] Hukum Temple R. Hy: memprediksi hepatotoksisitas yang serius. Pharmacoepi
demiol Drug Saf 2006;15:241–243 .
[367] Senior JR. Evolusi pendekatan pemberian makanan dan obat untuk penilaian
keamanan hati untuk obat baru: Status dan tantangan saat ini. Drug Saf
2014;37(Suppl 1):9–17 .
[368] Konsorsium SAFE-T Paket kerja cedera hati yang diinduksi obat dari Inisiatif
Obat Inovatif Konsorsium SAFE-T dan Kelompok Kerja Hepatotoksisitas dari
Institut Jalur Kritis PSTC. 2016. http://www.imi-safe-t.eu/files/files-inline/DILI
BM Ringkasan Paket Data
http://www.imi-safe-t.eu/files/files-inline/DILI BM Ringkasan
Paket Data - 20170105_final_updated.pdf 20170105_final_updated.pdf
.
[369] Rosner B. Distribusi binomial. Dalam: Rosner B, editor. Dasar -dasar biostatistik.
Pers Duxbury; 1995. hal. 82–85 .
[370] Graham DJ, Green L, Senior JR, Nourjah P. Troglitazone-induced liver failure:
studi kasus. Am J Med 2003;114:299–306 .
[371] Graham DJ, Drinkard CR, Shatin D. Insiden gagal hati akut idiopatik dan cedera
hati yang dirawat di rumah sakit pada pasien yang diobati dengan zona troglita .
Am J Gastroenterol 2003;98:175–179 .
[372] Graham DJ, Drinkard CR, Shatin D, Tsong Y, Burgess MJ. Pemantauan enzim r
langsung pada pasien yang diobati dengan troglitazone. JAM A 2001;286:831–
833 .
[373] Scalfaro E, Streefkerk HJ, Merz M, Meier C, Lewis D. Hasil awal dari metode
algoritmik baru yang bertujuan untuk mendukung penilaian kausalitas awal dari
laporan kasus farmakovigilans rutin untuk pengobatan yang diinduksi cedera
hati: PV-RUCAM. Narkoba Saf 2017;40:715–727 .
[374] Benichou C, Danan G, Flahault A. Penilaian kausalitas reaksi merugikan
terhadap obat-II. Model asli untuk validasi metode penilaian kausalitas obat :
laporan kasus dengan tantangan positif. J Clin Epidemiol 1993; 46:1331–1336 .
[375] Danan G, Teschke R. RUCAM dalam obat dan ramuan yang diinduksi cedera
hati: Pembaruan. Int J Mol Sci 2015;17:14 .
[376] Green RM, Tinjauan teknis Flamm S. AGA pada evaluasi tes kimia hati.
Gastroenterologi 2002;123:1367–1384 .

EASL CPG Drug Induced Liver Injury 2019 04

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

EASL CPG Drug Induced Liver Injury 2019 04

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

JURNAL

Pedoman Praktik Klinis EASL: Cedera hati akibat obat q

Asosiasi Eropa untuk Studi Hati

Ringkasan stres), mengganggu transportasi asam empedu dan menyebabkan

Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx xxx–xxx

2 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx

Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx 3

Lycopodium serratum (Jin Bu Huan) AHH, ACH, ALF

Asam usnat dengan bahan lain:

LipoKinetix AHH, ALF

Studi berbasis populasi

Penyakit hati kronis. Asumsi bahwa penyakit hati kronis dapat

Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx 15

Rekomendasi Kesenjangan pengetahuan

AST 3-5 ULN

16 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx

18 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx

Peningkatan TBL dan ALP yang menetap pada bulan kedua

Cari penyebab alternatif

Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx 19

1 Ringan ALT 5 atau ALP 2 dan TBL <2 ULN

Pertanyaan yang belum terselesaikan dan kebutuhan yang

hasil data pelengkap

32 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx

Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx 35

36 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx

Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx 37

38 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx

Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx 39

40 Jurnal Hepatologi 2019 vol. xxx j xxx–xxx

Anda mungkin juga menyukai