Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789 https://

doi.org/10.1007/s00204-020-02963-4

MENGULAS ARTIKEL

Hepatotoksisitas yang disebabkan oleh antidepresan dan antipsikotik

Nevena Todorović Vukotić1· Jelena Đorđević2· Snežana Pejić1· Neda Đorđević1· Snežana B. Pajović1,3

Diterima: 10 Agustus 2020 / Diterima: 26 November 2020 / Diterbitkan secara online: 5 Januari 2021 © Penulis, di
bawah lisensi eksklusif untuk Springer-Verlag GmbH, DE bagian dari Springer Nature 2021

Abstrak
Cedera hati akibat obat (DILI) merupakan beban kesehatan yang serius. Penyakit ini memiliki gambaran klinis beragam yang dapat meningkat
menjadi gagal hati akut. Peningkatan penggunaan obat-obatan psikotropika di seluruh dunia, penggunaan jangka panjang setiap hari, komorbiditas
umum gangguan psikiatri dan metabolik, serta polifarmasi pada pasien psikiatri meningkatkan kejadian DILI yang dipicu oleh psikotropika. Selama 2
dekade terakhir, hepatotoksisitas berbagai antidepresan (AD) dan antipsikotik (AP) mendapat banyak perhatian. Tinjauan komprehensif dan diskusi
atas akumulasi data literatur mengenai masalah ini dilakukan dalam penelitian ini, karena efek hepatotoksik dari obat AD dan AP yang paling sering
diresepkan diklasifikasikan, dijelaskan, dan didiskusikan. Tinjauan ini berfokus pada AD dan AP yang ditandai dengan risiko menyebabkan kerusakan
hati dan menyoroti penyakit yang ditemukan menyebabkan kasus DILI yang mengancam jiwa atau parah. Secara paralel, gambaran umum tentang
stres oksidatif hati, peradangan, dan steatosis yang mendasari DILI diberikan, diikuti dengan tinjauan dan diskusi ekstensif tentang patofisiologi DILI
yang diinduksi AD dan AP yang terungkap dalam laporan kasus, serta penelitian pada hewan dan in vitro. Konsekuensi dari kemampuan beberapa AD
dan AP untuk mempengaruhi enzim yang memetabolisme obat dan karenanya memicu interaksi obat-obat juga dibahas. Pengumpulan data secara
terus-menerus mengenai obat-obatan, mekanisme, dan faktor risiko DILI, serta peninjauan data penting, sangat penting untuk memudahkan
diagnosis DILI dan penilaian risiko DILI yang disebabkan oleh AD dan AP yang lebih efisien. Kesadaran yang lebih tinggi terhadap hepatotoksisitas AD
dan AP adalah prasyarat untuk penggunaan yang aman dan dosis yang optimal.

Kata kunciHepatotoksisitas · Antidepresan · Antipsikotik · Stres oksidatif · Peradangan · Steatosis

Perkenalan penyakit hati akut, penyakit kuning berkepanjangan, dan kecacatan,

Cedera hati akibat obat (DILI) adalah reaksi merugikan terhadap
obat-obatan dan/atau metabolitnya yang dapat mengakibatkan
hilangnya fungsi hati secara permanen dan kematian. DILI
mencakup spektrum manifestasi klinis yang luas, mulai dari
kelainan tanpa gejala pada tes fungsi hati (waktu protrombin,
albumin, bilirubin langsung dan tidak langsung, kadar aspartat, dan
alanin transaminase dalam serum) hingga gejala.
* Nevena Todorović Vukotić
nevenat@vin.bg.ac.rs
1
Departemen Biologi Molekuler dan Endokrinologi,
Institut Ilmu Nuklir “Vinča”, Institut Nasional Republik
Serbia, Universitas Beograd, 12-14 Mike Petrovića
Alasa, PO Box 522-090, 11000 Beograd, Serbia
2 menunjukkan gejala apa pun. DILI menghadapi tantangan tidak hanya
Institut Fisiologi dan Biokimia “Ivan Đaja”, Fakultas
Biologi, Universitas Beograd, 16 Studentski Trg,
11000 Beograd, Serbia
3
Fakultas Kedokteran, Universitas Niš, 81 Blvd. Zorana
Đinđića, 18000 Niš, Serbia
atau gagal hati akut atau subakut (Chalasani et al. 2008). DILI umumnya
dibagi menjadi dua jenis: intrinsik dan istimewa. DILI intrinsik
bergantung pada dosis, biasanya memiliki periode latensi pendek dan
perjalanan penyakit yang dapat diprediksi, dan dapat direproduksi pada
model hewan. DILI Idiosinkratik adalah cedera hati parah yang sangat
jarang terjadi dan biasanya tidak bergantung pada dosis. Hal ini ditandai
dengan perjalanan penyakit yang tidak dapat diprediksi, manifestasi
yang lebih bervariasi, dan tidak dapat direproduksi pada model hewan
(Ye et al.2018). Obat-obatan yang menyebabkan DILI idiosinkratik
biasanya juga menyebabkan kerusakan hati yang ringan dan tanpa
gejala—peningkatan kadar alanine aminotransferase serum yang
bersifat sementara dan tanpa gejala (Mosedale dan Watkins2017).
Kurangnya penanda serologis yang spesifik membuat DILI sulit
didiagnosis. Gejala klinisnya sangat beragam dan mungkin termasuk
kelelahan, kurang nafsu makan, mual, muntah, demam, nyeri sendi dan
otot, ruam, dan penyakit kuning, sementara beberapa pasien tidak
dalam hal diagnosis tetapi juga dalam hal penatalaksanaan. Dalam
kebanyakan kasus, satu-satunya

Jil.:(0123456789)
768
pengobatannya adalah menghentikan pemberian obat dan memberikan
perawatan suportif umum (Navarro dan Senior2006).
Hati adalah tempat utama metabolisme obat, termasuk
antidepresan (ADs) dan antipsikotik (APs). Oleh karena itu,
sangat penting untuk memahami bagaimana obat tertentu dan
metabolitnya mempengaruhi struktur dan fungsi organ ini.
Hepatotoksisitas dapat menyebabkan steatosis hati (akumulasi
lemak di hati), steatohepatitis (steatosis disertai peradangan),
fibrosis (akumulasi berlebihan protein matriks ekstraseluler),
dan sirosis (pembentukan septa fibrosa yang menjembatani
dan gangguan arsitektur standar hati) (Aithal dkk.2011). AD dan
AP, yang digunakan dalam mengobati berbagai gangguan
kejiwaan seperti depresi, skizofrenia, dan kecemasan, mungkin
menunjukkan hepatotoksisitas, bahkan pada dosis terapeutik
(ditinjau secara rinci di bagian berikut). Lebih dari 160 obat
psikotropika telah terbukti menghasilkan efek samping pada
hati (Dumortier et al.2002). Sebuah penelitian yang lebih baru
melaporkan bahwa obat-obatan psikotropika bertanggung
jawab atas 7,6% kasus DILI dalam kelompok yang terdiri dari
185 pasien (Licata et al.2017). Oleh karena itu, strategi
pemilihan obat psikotropika harus mempertimbangkan
hepatotoksisitasnya, terutama pada pasien dengan faktor risiko
lain, seperti alkoholisme, penyalahgunaan obat-obatan,
polimedikasi, obesitas, dan diabetes.
DILI mewakili beban yang selama ini dianggap remeh karena
keterbatasan uji klinis untuk mengidentifikasi kejadian langka
tersebut. Namun, hal ini merupakan salah satu penyebab utama
terhentinya pengembangan obat tahap akhir dan penghentian obat
pasca pemasaran (Raschi dan de Ponti 2015). Sebuah tinjauan
sistematis yang mencakup 462 produk medis yang ditarik pada
periode 1953-2013 mengungkapkan bahwa sebagian besar produk
ditarik dari pasar karena hepatotoksisitasnya (18%), diikuti oleh
reaksi terkait kekebalan (17%), neurotoksisitas (16%), dan
kardiotoksisitas (14%) (Onakpoya et al.2016). DILI merupakan
penyebab paling umum dari gagal hati akut (50%), mendahului
infeksi virus atau hepatitis autoimun. Di negara berkembang,
masyarakat mempunyai risiko lebih tinggi mengalami gagal hati
akut akibat infeksi virus, sedangkan di Eropa Barat dan Amerika
Serikat, sebagian besar kasus disebabkan oleh DILI (Bernal et al.
2010). Data epidemiologi mengenai DILI masih terbatas, mengingat
insiden dan prevalensi penyakit ini masih diremehkan. Di Tiongkok,
kejadian DILI meningkat dari tahun ke tahun dan kini menjadi
masalah kesehatan masyarakat yang utama (Yu et al.2017; Shen
dkk.2019). Menurut penelitian nasional yang berbeda, dirangkum
oleh Ahmad dan Odin (2017), kejadian DILI bervariasi dari 2 hingga
19 kasus per 100.000 per tahun. Namun, meskipun insidennya
rendah, DILI harus selalu dipertimbangkan pada kasus cedera hati
akut ketika kemungkinan etiologi lain telah disingkirkan. Frekuensi
DILI bervariasi menurut usia, jenis kelamin, dan status sosial
ekonomi. Sedangkan mengenai usia, orang lanjut usia lebih terkena
dampaknya, kemungkinan karena penggunaan obat berulang kali
dan rendahnya toleransi terhadap terapi. Juga,
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
perempuan dan masyarakat kelas atas lebih terkena dampaknya
dibandingkan laki-laki dan masyarakat berkembang (Licata et al.2017).
Mengingat banyaknya kasus baru pasien gangguan jiwa setiap
tahunnya, kebutuhan dan penggunaan obat-obatan psikotropika
terus meningkat. Dalam kasus depresi, perkiraan jumlah orang
yang terkena dampak meningkat sebesar 18,4% antara tahun 2005
dan 2015 (WHO2017). Selain itu, keadaan darurat kesehatan global
yang disebabkan oleh COVID-19 saat ini diperkirakan akan
berdampak buruk terhadap kesehatan mental dalam banyak hal.
Telah diketahui bahwa penyintas COVID-19 dan layanan kesehatan
garis depan yang menangani pasien COVID-19 memiliki risiko tinggi
mengalami gejala depresi, kecemasan, insomnia, kelelahan, dan
gangguan stres pascatrauma (Lai et al.2020; Mazza dkk.2020;
Rogers dkk.2020). Selain itu, ketakutan akan infeksi, pengangguran,
bekerja dari rumah, anak-anak bersekolah di rumah, dan
kurangnya kontak dengan anggota keluarga dan teman merupakan
faktor risiko gangguan kejiwaan pada populasi umum (WHO2020).
Oleh karena itu, pandemi COVID-19 saat ini diperkirakan akan
semakin meningkatkan penggunaan obat-obatan psikotropika
dalam waktu dekat. Dengan meningkatnya angka gangguan mental
dan meningkatnya penggunaan obat-obatan psikotropika, semakin
banyak bukti yang muncul mengenai efek hepatotoksiknya.
Tinjauan ini bertujuan untuk: (1) memberikan gambaran singkat
tentang metabolisme obat psikotropika di hati; (2) mengevaluasi
efek hepatotoksik dari obat AD dan AP yang biasa diresepkan; (3)
merangkum peran stres oksidatif, peradangan, dan akumulasi lipid
dalam patofisiologi DILI; dan (4) meninjau dan mendiskusikan
mekanisme patofisiologis ini dalam perjalanan hepatotoksisitas
yang disebabkan oleh AD dan AP.
Cara paling penting untuk menilai risiko suatu obat terhadap
hepatotoksisitas adalah dengan meninjau laporan kasus yang dipublikasikan,
penelitian pada hewan, dan penelitian in vitro berbasis sel. Kami melakukan
penelusuran literatur komprehensif untuk laporan kasus, artikel asli, dan
ulasan yang diterbitkan dari tahun 1960 hingga 2020 menggunakan istilah
penelusuran “hepatotoksisitas”, “DILI”, “cedera hati”, “stres oksidatif”,
“hepatitis”, “steatosis”, dan “hati berlemak”, yang dirujuk silang dengan
“antidepresan” dan “antipsikotik”. Interval waktu ini dipilih karena AD dan AP
pertama kali diperkenalkan pada praktik pada tahun 1950an, sedangkan
publikasi pertama mengenai efek hepatotoksiknya muncul pada tahun
1960an. Pendekatan ini tidak dapat digunakan untuk membandingkan risiko
yang ditimbulkan oleh obat-obatan yang berbeda, karena banyak obat yang
diperkenalkan pada waktu yang berbeda dan diresepkan dalam dosis dan
frekuensi yang berbeda. Perlu juga diingat bahwa sejauh mana hasil yang
diperoleh dari penelitian pada hewan dapat digeneralisasikan secara wajar
untuk manusia masih dipertanyakan. Mengingat bahwa respon manusia
terhadap obat-obatan berbeda-beda, maka masuk akal untuk mencurigai
apakah model hewan merupakan prediktor yang baik untuk respon manusia
(Shanks et al.2009; Bailey dkk.2014). Oleh karena itu, penelitian in vitro yang
relevan dengan mikrosom hati, hepatosit, irisan hati, dan enzim rekombinan
sangat berharga dan biasanya merupakan satu-satunya sumber informasi
yang mencerminkan
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
situasi pada manusia (Martignoni et al.2006). Dengan
mempertimbangkan semua hal ini, kami berupaya untuk menyoroti
obat-obatan yang terkait dengan kasus DILI yang parah,
menjelaskan potensi mekanisme molekuler yang mendasari
fenomena tersebut, dan menunjukkan obat-obatan yang kecil
kemungkinannya menyebabkan DILI, meninjau studi kasus yang
relevan, serta studi in vivo dan in vitro.
Metabolisme obat psikotropika di hati
Metabolisme obat psikotropika terjadi terutama di hati, dengan
keluarga isoform sitokrom P450-dependent monooxygenase (CYP)
menjadi enzim pemetabolisme obat yang paling penting. CYP450
adalah superfamili monooksidase yang mengandung heme yang
memetabolisme xenobiotik, steroid, asam lemak, dan vitamin
(Furge dan Guengerich2006). Isoform dengan ekspresi tertinggi di
hati adalah CYP 3A4, 2C9, 2C8, 2E1, dan 1A2, sedangkan 2A6, 2D6,
2B6, 2C19, dan 3A5 jumlahnya lebih sedikit namun masih lebih
tinggi ekspresi di hati dibandingkan di organ lain (Zanger dan Swab
2013). Telah diamati bahwa obat-obatan yang merupakan substrat
enzim CYP450 memiliki kemungkinan lebih tinggi menyebabkan
DILI dalam dosis yang tidak bergantung pada dosis, sedangkan
obat-obatan yang merupakan penghambat CYP450 memiliki
kemungkinan lebih tinggi untuk menghasilkan DILI hanya ketika
diberikan pada dosis harian yang tinggi (Yu et al. .2014). Mayoritas
AD dan AP adalah substrat isoenzim superfamili CYP450, dimana
beberapa di antaranya terbukti menjadi penghambatnya. Ekspresi
CYP450 dipengaruhi oleh polimorfisme genetik, xenobiotik, sitokin,
dan hormon, serta jenis kelamin dan usia. CYP3A4 banyak
diekspresikan di hati pada sebagian besar individu dan
bertanggung jawab atas metabolisme >50% dari semua obat yang
digunakan secara klinis (Zanger dan Schwab2013).
Enzim CYPs 3A4, 1A2, 2C9, 2C19, dan 2D6 bertanggung jawab
atas metabolisme sebagian besar AD dan AP. Sifat lipofilik, yang
memungkinkan AD melewati membran sel, mungkin menjadi salah
satu alasan mengapa obat ini mengalami metabolisme ekstensif di
hati dan menunjukkan efek lintas pertama, yang menyebabkan
bioavailabilitas bervariasi mulai dari 30 hingga 80%. Hubungan
linier antara dosis dan konsentrasi plasma terjadi pada sebagian
besar obat AD, kecuali paroxetine dan fluvoxamine, dimana waktu
hingga konsentrasi plasma puncak tercapai bervariasi antara 1 dan
12 jam (Mauri et al. 2014). Mengenai AP, hubungan antara dosis
dan efek beberapa obat sangat bervariasi antar pasien, terutama
karena perbedaan farmakokinetik yang dipengaruhi oleh usia,
perubahan efek lintas pertama, dan induksi atau penghambatan
sistem metabolisme (Mauri et al.2018). Sebagian besar AP juga
bersifat lipofilik dan bergerak bebas melintasi membran lipoidal.
Ketika diberikan secara oral, AP diserap dengan baik dan
mengalami eliminasi pra-sistemik yang substansial (ketersediaan
hayati: 10–70%). Mereka sangat terikat pada plasma
769
protein (75–99%) dan jaringan, dan didistribusikan secara luas
(Javaid1994). Namun, pengobatan bersama dapat mempengaruhi
farmakokinetik. Pasien dengan berbagai penyakit penyerta, yang
mengonsumsi banyak obat, mempunyai risiko interaksi obat-obat.
Interaksi obat diklasifikasikan menjadi farmakodinamik atau
farmakokinetik. Interaksi obat farmakodinamik menunjukkan
bahwa mekanisme kerja atau efek samping dari dua obat yang
digunakan secara bersamaan berubah sifat, besarnya, atau
durasinya. Interaksi obat farmakokinetik terjadi ketika satu obat
mengubah penyerapan, distribusi, metabolisme, atau eliminasi
obat lain (Preskorn dan Werder2006). Interaksi farmakokinetik yang
signifikan dengan AD dan AP sebagian besar melibatkan perubahan
metabolisme hati yang disebabkan oleh obat. Farmakokinetik obat
ini dapat diubah oleh obat yang menghambat atau menginduksi
jalur metabolisme enzim CYP yang sesuai. Selain itu, beberapa AD
dan AP merupakan penghambat enzim CYP tertentu, sehingga
dapat meningkatkan kadar obat lain (Bleakley2016). Obat
psikotropika yang bertindak sebagai penghambat CYP450 dapat
menyebabkan interaksi obat-obat yang merugikan jika diberikan
bersamaan dengan obat lain yang merupakan substrat CYP450.
Meskipun metabolisme obat biasanya menghasilkan metabolit
yang tidak aktif (detoksikasi), dalam beberapa kasus, metabolit
dapat menjadi lebih reaktif dibandingkan obat induknya
(bioaktivasi) (Park et al.2011). Hal ini terjadi pada beberapa
antidepresan trisiklik (TCA) seperti amitriptyline dan imipramine,
dan AP seperti klorpromazin dan risperidone (Telles-Correia et al.
2017). Metabolit reaktif dapat mengikat protein seluler, lipid, dan
asam nukleat secara kovalen, menyebabkan gangguan struktur dan
fungsi sel. Pengikatan protein mitokondria dapat mengganggu
respirasi mitokondria dan menyebabkan kebocoran
anion radikal superoksida (O·−2), yang merupakan salah satu alat pernapasan
mediator. Selain memproduksi metabolit reaktif, reaksi
yang diperantarai CYP selama metabolisme obat juga dapat
menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS), termasuk O·−2,
hidrogen peroksida (H2HAI2), radikal hidroksil (.OH), radikal
hidroperoksil (HOO.), dan oksigen singlet (1HAI2) (Hrycay dan
Bandiera2015).
Hepatotoksisitas AD
AD adalah obat yang meredakan gejala depresi, namun juga
digunakan dalam pengobatan gangguan kecemasan, panik, dan
gangguan obsesif-kompulsif. Inhibitor oksidase monoamine (MAOI)
dan TCA, kelas perintis AD, diperkenalkan dalam praktik klinis pada
tahun 1950an. MAOI dan TCA sering dikaitkan dengan toksisitas
hati (Tabel1), namun karena penggunaannya saat ini jarang terjadi,
sebagian besar kasus ini dilaporkan pada tahun 1980an dan 90an.
Pada akhir tahun 1990-an, MAOI dan TCA sebagian besar
digantikan oleh generasi baru AD yang lebih aman dan dapat
ditoleransi dengan lebih baik: inhibitor reuptake serotonin selektif
(SSRI), serotonin, dan norepinefrin.
13
770 Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789

Tabel 1 Kasus DILI dengan jenis lesi dan mekanisme yang dicurigai, serta efek hepatik dilaporkan dalam penelitian pada hewan untuk AD yang terdaftar

IKLAN Kelas Jenis lesi (studi kasus) Mekanisme yang diduga Efek hati (studi pada hewan)

Fenelzin MAOI Lesi hati dan kolestatik yang parah Asal metabolik dan genetik Mengurangi akumulasi lipid (Mercader
(Bonkovsky dkk.1986) dkk.2019)
Angiosarcoma hati (Daneshmend T/A
dkk.1979)
Imipramin TCA Kolestasis dan fibrosis (Horst et al. T/A Pro-oksidan (Duda et al.2016)
1980)
Hepatitis toksik (Moskovitz dkk.1982) Efek toksik langsung atau hipersensitivitas
reaksinya
Gagal hati subfulminan (Ilan Efek toksik langsung atau hipersensitivitas
dkk.1996) reaksinya
Amitriptilin TCA Hepatitis fulminan (Danan dkk. Mekanisme imuno-alergi Pro-oksidan; pro-apoptosis (Bautista-
1984) Ferrufino dkk.2011)
Kolestasis sentrilobular (Larrey et al. Mekanisme imuno-alergi Steatogenik (Sahini dkk.2014)
1988)
Hepatitis akut (Chen dkk.2019) T/A Steatogenik (Kampa dkk.2020)
Tianeptin TCA Hepatitis akut (Bricquir dkk. 1994) Mekanisme imuno-alergi Steatogenik (Fromenty dkk.1989)
Fluoksetin SSRI Hepatitis akut (Friedenberg dan N/A Steatogenik; pro-inflamasi (Özden
Rothstein1996) dkk.2005)
Hepatitis akut (Cai dkk.1999) Reaksi idiosinkratik metabolik Pro-oksidan (Inkielewicz-Stêpniak
2011)
Hepatitis kolestatik (Bellmann et al. Mekanisme imunologi Pro-oksidan; pro-inflamasi
2004) (Zlatković dkk.2014)
Steatohepatitis (Agrawal dkk.2019) Reaksi istimewa Steatogenik (De Long dkk.2015)
Pro-oksidan (Yilmaz et al.2016)
Steatogenik (Pan dkk.2018)
Pro-oksidan; Pro-inflamasi (Elge-
bali dkk.2018)
paroksetin SSRI Transaminitis (Helmchen dkk.1996) Reaksi istimewa
Transaminitis (Azaz-Livshits dkk. T/A
2002)
Cedera kolestatik dan hepatoseluler Hipersensitivitas yang dimediasi imun
(Colakoglu dkk.2005) reaksi
Hepatitis akut yang parah (Pompili et al. Reaksi istimewa
2008)
Sertraline SSRI Hepatitis fatal akut (Fartoux-Hey- Mekanisme imuno-alergi Pro-oksidan (Abdel-Salam et al.2013)
man dkk.2001)
Hepatitis (Persky dan Reinus2003) Mekanisme imunologi Pro-inflamasi (Almansour et al.
2018)
Transaminitis (Tabak dkk.2009) Reaksi imunologis atau istimewa
Cedera hepatoseluler akut (Suen N/A
dkk.2013)
Hepatitis akut (Abdullah dkk.2015) Reaksi istimewa
Citalopram SSRI Kolestasis (Milkiewicz dkk.2003) T/A Pro-oksidan; pro-inflamasi (Ahma-
dian dkk.2017)
Cedera hati akut (Neumann et al. T/A
2008)
Fluvoksamin SSRI Kolestasis dan hepatositolisis (Solo- T/A Steatogenik (Rozenblit-Susan dkk.
mons dkk.2005) 2016)
Venlafaxine SNRI Hepatitis akut (Phillips dkk.2006) Reaksi istimewa Pro-inflamasi (Paulis et al.2018)
Gagal hati fulminan (Detry et al. T/A
2009)A
Hepatitis kolestatik (Stadlmann dkk. Reaksi istimewa
2012)

13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Tabel 1 (lanjutan)
IKLAN Kelas Jenis lesi (studi kasus)
Duloksetin SNRI Gagal hati fulminan (Hanje et al.
2006)
Hati hepatoseluler dan kolestatik
cedera (Vuppalanchi dkk.2010)
Ikterus kolestatik (Park et al.2010)
Gagal hati akut (Yuan dan Wil-
liam2012)
Trazodon SARI Transaminitis (Fernandes dkk.2000)
Hepatitis akut dan kolestasis (Rett-
pria dan McClintock2001)
Gagal hati akut – hepatoseluler
cedera (Carvalhana dkk.2016)B
DILIcedera hati akibat obat,IKLANantidepresan,MAOIpenghambat monoamine oksidase,TCAantidepresan trisiklik,SSRIpenghambat reuptake
serotonin selektif,SNRIpenghambat reuptake serotonin dan norepinefrin,SARIantagonis serotonin dan inhibitor reuptake,T/Atidak ditangani
ATerapi venlafaxine dikombinasikan dengan trazodone
BTerapi trazodone dikombinasikan dengan diazepam
inhibitor reuptake (SNRI), dan antagonis serotonin dan inhibitor
reuptake (SARI). MAOI menimbulkan kekhawatiran keamanan
karena interaksi makanan dan obatnya (sindrom/toksisitas
serotonin, interaksi obat simpatomimetik, dan interaksi tyramine
makanan) (Grady dan Stahl2012), sedangkan MAOI dan TCA
dikaitkan dengan efek samping jantung yang lebih tinggi
dibandingkan dengan AD lainnya (Spindelegger et al.2014).
Kekhawatiran utama mengenai TCA adalah profil efek samping
yang luas, termasuk gejala antikolinergik, hipotensi ortostatik,
disritmia jantung, dan efek samping neurologis (termasuk sedasi
dan kejang) (Mullish et al.2014). Oleh karena itu, obat ini
dikhususkan terutama untuk pasien depresi yang tidak responsif
terhadap obat AD yang lebih sering diresepkan seperti SSRI atau
SNRI. Fluoxetine, paroxetine, sertraline, citalopram, dan
fluvoxamine adalah SSRI yang paling banyak dikaitkan dengan
hepatotoksisitas (Tabel1). SNRI venlafaxine dan duloxetine, serta
SARI trazodone, juga sangat terkait dengan efek samping
hepatotoksik. Semua obat ini sebagian besar menunjukkan
kerusakan hati yang khas, tidak dapat diprediksi, dan dapat
disembuhkan. Cedera dapat timbul segera setelah beberapa hari
atau hingga 6 bulan setelah pemberian obat dan umumnya
berakhir setelah obat dihentikan. Voikan dkk. (2014) meninjau data
klinis yang relevan terkait dengan cedera hati akibat DA yang
diterbitkan sejak tahun 1965 dan menyimpulkan bahwa 0,5-3%
pasien yang memakai DA dapat mengalami peningkatan ringan
kadar aminotransferase serum tanpa gejala.
DILI yang diinduksi AD umumnya berpola hepatoseluler,
dan lebih jarang berpola kolestatik atau campuran. Mengenai
patofisiologinya biasanya imun-alergi atau metabolik (Voican et
al.2014). Studi observasional Friedrich et al. (2016), berdasarkan
data dari program pengawasan obat multisenter yang
dilakukan dari tahun 1993 hingga 2011
771
Mekanisme yang diduga Efek hati (studi pada hewan)
T/A Pro-oksidan (Mishra et al.2016)
Reaksi istimewa
T/A
T/A
Reaksi istimewa
T/A
Reaksi istimewa
di negara-negara berbahasa Jerman, melaporkan bahwa AD
menyebabkan DILI pada 0,08% pasien. Temuan mereka juga
menunjukkan bahwa SSRI cenderung kurang berkontribusi terhadap
pengembangan DILI dibandingkan kelas AD lainnya. Namun, penelitian
terbaru oleh Billioti de Gage dkk. (2018) tidak sejalan dengan kesimpulan
ini. Para penulis ini melakukan studi kohort menggunakan data dari
Basis Data Asuransi Kesehatan Nasional Perancis yang mencakup
hampir 5 juta pasien yang menjalani DA dari tahun 2010 hingga 2015.
Mereka mengidentifikasi 382 kasus DILI yang parah, namun tidak
menemukan bukti bahwa SNRI memiliki risiko lebih tinggi terkena
penyakit serius. cedera hati dibandingkan SSRI. Menariknya, analisis
mereka menunjukkan bahwa duloxetine menunjukkan hepatotoksisitas
yang lebih rendah dibandingkan SSRI. Namun, perlu diingat bahwa
duloxetine sebelumnya telah diidentifikasi, dalam uji klinis pra-
pemasaran dan pemantauan pasca-pemasaran, sebagai agen penyebab
kerusakan hati (DeSanty dan Amabile2007) sehingga obat ini tidak
diresepkan untuk pasien yang diyakini memiliki kerentanan lebih tinggi
terhadap DILI (misalnya, pasien lanjut usia, pasien obesitas, penderita
diabetes, gagal ginjal kronis, dll.). Dengan mempertimbangkan kedua
studi tersebut, dapat diasumsikan bahwa SSRI lebih kecil
kemungkinannya memicu DILI dibandingkan dengan TCA dan MAOI,
namun tidak dibandingkan dengan SNRI. Sehubungan dengan SARI,
kejadian gagal hati parah yang menyebabkan kematian atau
transplantasi hati akibat nefazodone adalah 1 per 250.000–300.000
pasien-tahun pengobatan. Obat ini memiliki peringatan “kotak hitam”
dari Food and Drug Administration (FDA) untuk hepatotoksisitas dan
tidak lagi digunakan di banyak negara, sehingga tidak akan dibahas
lebih lanjut dalam ulasan ini. Kegagalan hati fulminan yang
menyebabkan transplantasi hati atau kematian juga telah dilaporkan
pada trazodone SARI lainnya, namun pada tingkat yang lebih rendah
dibandingkan dengan nefazodone. Trazodone masih digunakan secara
luas dan akan dibahas (Voican et al.2014).
13
772
Penting juga untuk dicatat bahwa SSRI berpotensi menyebabkan
interaksi obat-obat melalui penghambatan isoform CYP, yang dapat
berkontribusi terhadap DILI (Crewe et al.1992). Fluoxetine dan
paroxetine merupakan penghambat CYP2D6 yang kuat, sedangkan
norfluoxetine, metabolit utama fluoxetine, memiliki efek
penghambatan sedang pada isoenzim CYP3A4. Sertraline adalah
penghambat moderat CYP2D6, sedangkan citalopram memiliki efek
kecil pada isoform CYP utama (Hemeryck dan Belpaire2002).
Dengan demikian, SSRI ini secara substansial dapat meningkatkan
kadar obat yang diresepkan bersama, yang bergantung pada enzim
CYP spesifik ini. Akibat paparan yang tinggi terhadap obat yang
diresepkan bersama dapat mengakibatkan komplikasi hati dan non-
hati (Preskorn dan Werder2006). Mengingat waktu paruh fluoxetine
yang panjang (2-6 hari) dan norfluoxetine (7-15 hari), perhatian
khusus harus diberikan pada pemberian fluoxetine, karena efek
penghambatannya pada isoenzim CYP- dapat bertahan selama
berminggu-minggu setelah penghentian obat ( Bergstrom dkk.1993
). Selain itu, pengobatan bersama dengan fluvoxamine dan
clozapine menghasilkan peningkatan kadar clozapine dalam
plasma, kemungkinan besar disebabkan oleh interaksi obat-obat.
Dari SSRI, fluvoxamine adalah salah satu inhibitor CYP1A2 yang
paling poten, isoenzim yang terutama terlibat dalam metabolisme
clozapine (Heeringa et al.1999). Fluvoxamine juga menghambat
CYP3A4 dan CYP2D6 (van Harten1995). Pemberian aripiprazole
secara bersamaan dengan fluvoxamine terbukti menyebabkan
kerusakan hati yang dimediasi oleh penghambatan CYP3A4 dan
akumulasi aripiprazole (Shastry et al.2013). Oleh karena itu,
pemberian fluvoxamine secara bersamaan dengan clozapine atau
aripiprazole harus dihindari jika memungkinkan atau diresepkan
bersama dengan hati-hati.
Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa obesitas dan
diabetes mellitus merupakan faktor risiko DILI. Penting untuk
diketahui bahwa ada hubungan timbal balik antara depresi dan
obesitas. Meta-analisis tentang hubungan longitudinal antara
depresi, kelebihan berat badan, dan obesitas, yang mencakup 15
penelitian, menegaskan bahwa risiko depresi meningkat pada
orang yang mengalami obesitas, begitu pula sebaliknya; depresi
merupakan prediksi untuk mengembangkan obesitas (Luppino et
al.2010). Hal ini, bersama dengan fakta bahwa obesitas
meningkatkan risiko DILI, menyoroti perlunya mengenali potensi
hepatotoksik dari DA.
Data yang tersedia menunjukkan bahwa semua AD yang
terdaftar berhubungan dengan risiko hepatotoksisitas. DILI yang
mengancam jiwa atau parah telah dilaporkan untuk MAOI
phenelzine, TCA imipramine, SSRI sertraline, SNRI venlafaxine dan
duloxetine, dan SARI trazodone, sedangkan SSRI citalopram dan
fluvoxamine ditandai dengan risiko yang lebih rendah.
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Hepatotoksisitas AP
AP adalah obat yang terutama diresepkan untuk mengendalikan
skizofrenia dan gangguan bipolar, tetapi juga digunakan dalam
pengobatan demensia dan depresi berat. Antipsikotik tipikal, klasik,
atau generasi pertama (FGA) diperkenalkan lebih dari 60 tahun
yang lalu. Obat itu, dopamin D yang kuat2antagonis reseptor,
efektif melawan halusinasi dan delusi, namun menyebabkan efek
samping ekstra-piramidal yang berat (Miyamoto et al.2005). Selain
itu, FGA yang biasa diresepkan, seperti klorpromazin dan
haloperidol, sering mengakibatkan peningkatan kadar enzim hati
dalam serum tetapi juga menyebabkan kerusakan hati yang parah
(Tabel2).
Antipsikotik generasi kedua (SGA) atipikal, termasuk
clozapine, risperidone, olanzapine, dan quetiapine, tersedia
sejak tahun 1990-an. Obat-obatan ini tidak hanya memusuhi D2
reseptor tetapi serotonin 5-HT2A/5-HT2C, histaminergik H1, dan
reseptor muskarinik M3 juga (Meltzer 2013). Selain mengatasi
halusinasi dan delusi, obat ini juga efektif melawan anhedonia
dan sikap apatis. Oleh karena itu, obat ini digunakan dalam
pengobatan gangguan depresi saja atau dikombinasikan
dengan AD (Wang dan Si2013). Berbeda dengan FGA, SGA
menghasilkan efek samping ekstra-piramidal yang minimal. Di
sisi lain, penyakit ini sangat terkait dengan efek metabolik yang
merugikan seperti penambahan berat badan, obesitas,
hiperlipidemia, resistensi insulin, hiperglikemia, dan diabetes
(De Hert et al.2012).
Clozapine sebagian besar dikaitkan dengan hepatotoksisitas di
antara SGA (Telles-Correia et al.2017). Peningkatan kadar
transaminase serum tanpa gejala terlihat pada 60% pasien yang
diobati dengan clozapine, dimana 15-30% mengalami peningkatan
dua atau tiga kali lipat (Wu Chou et al.2014). Peningkatan kadar
enzim hati dalam serum seringkali bersifat sementara dan tanpa
gejala. Namun, banyak kasus yang melaporkan kerusakan hati
akibat clozapine dan bahkan gagal hati fulminan yang menyertai
clozapine dosis sedang (Tabel2). Laporan kasus hepatotoksisitas
akibat clozapine dosis rendah (125 mg per hari) juga dilaporkan (Wu
Chou et al.2014). Namun, dalam kebanyakan kasus, pasien akan
pulih dari DILI yang diinduksi clozapine setelah menghentikan
pengobatan. Meskipun pengetahuan mengenai efek samping
sebagian besar berasal dari studi kasus, hubungan antara clozapine
dan cedera hati juga secara jelas ditunjukkan dalam penelitian pada
hewan (Tabel2). Baik penelitian kasus maupun penelitian pada
hewan juga memberikan bukti kuat mengenai hepatotoksisitas
risperidone (Tabel2). Risperidone telah dikaitkan dengan kelainan
klinis yang tidak signifikan pada tes fungsi hati, sebagian besar
dengan peningkatan alkali fosfatase serum, pada 52,5% kasus.
Peningkatan kadar enzim hati dalam serum dilaporkan pada 0,8%
kasus, pada kohort pasien yang mencakup 120 anak-anak dan
remaja (Erdogan et al.2008). Selain itu, beberapa studi kasus
melaporkan hepatotoksisitas akibat olanzapine.
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789 773

Meja 2 Kasus DILI dengan jenis lesi dan mekanisme yang dicurigai, serta efek hepatik dilaporkan dalam penelitian pada hewan untuk AP yang terdaftar

AP Kelas Jenis lesi (studi kasus) Mekanisme yang diduga Efek hati (studi pada hewan)

Klorpromazin FGA Penyakit kuning kronis (Baca et al.1961) T/A Steatogenik (Mullock dkk.1983) Pro-
kolestasis hepatoseluler; sangat tinggi T/A oksidan (Dejanovic et al.2017)
ALP (Breuer1965)
Sirosis bilier (Moradpolr et al.1994) T/A Steatogenik (Yang et al.2015)
Lesi kolestasis (Dusi2019)A Idiopatik
haloperidol FGA Kerusakan hepatoseluler dan kolestasis T/A Pro-oksidan (El-Awdan et al.2015)
(Fuller dkk.1977)
Hepatitis sitolitik (Ouanes dkk.2015) T/A Pro-oksidan (Andreazza et al.2015)
Transaminitis akut (Gabriel dkk.2019) T/A Pro-oksidan; pro-inflamasi (Abdel-Salam
dkk.2018)
Klozapin SGA Transaminitis asimtomatik (Hummer dkk. Keistimewaan metabolik Pro-oksidan; pro-inflamasi; (Zlatković
1997) atau imuno-alergi dkk.2014)
reaksi
Gagal hati fulminan yang fatal (Chang et al. T/A Pro-oksidan (Andreazza et al.2015)
2009)
Hepatitis (Brown dkk.2013) Hepatitis (Wu Reaksi istimewa Steatogenik (Li dkk.2017) Steatogenik
Chou dkk.2014) Transaminitis (Takács dkk. Reaksi istimewa (Liu dkk.2017) Steatogenik (Wang dkk.
2019) Hepatitis kolestatik (Krebs dkk.2001 T/A 2019) Steatogenik (Lauressergues dkk.
Risperidon SGA ) Steatohepatitis (Holtmann dkk.2003) Reaksi imunoalergi N/A 2011) Steatogenik (McNamara dkk.2012)
Hepatitis sitolitik (Esposito dkk.2005) Steatogenik (Auger dkk.2014) Pro-
Kolestasis (Wright dan Vandenberg2007) Reaksi imunoalergi N/A oksidan (Eftekhari et al.2016)
Transaminitis (López-Torresa dkk.2014) Steatogenik (Auger dkk.2018)
Reaksi imuno-alergi
Steatogenik; pro-apoptosis (Azirak et al.
2019)
Olanzapin SGA Cedera hepatoseluler-kolestatik akut T/A Steatogenik (Isaacson dkk.2020)
(Jadallah dkk.2003)
Transaminitis (Ozcanli dkk.2006) T/A Pro-inflamasi (Todorović et al.2016)
Kolestasis (Lui dkk.2009)B T/A Pro-inflamasi (Elbakary2017)
Hepatitis sitolitik (Domínguez-Jiménez Keistimewaan metabolik Steatogenik (Chen dkk.2018)
dkk.2012)
Dislipidemia (Pawelczyk dkk.2014) T/A Pro-inflamasi; steatogenik (Mahmoud
dan El-deek2019)
Steatogenik (Jiang dkk.2019)
Steatogenik (Liu dkk.2019)
Quetiapin SGA Gagal hati fulminan (El Hajj dkk. Reaksi istimewa Nekrotik (Ilgin dkk.2018)
2004)
kolestasis; transaminitis (Shpaner dkk. Reaksi istimewa
2008)
Gagal hati fulminan (Mutairi et al. T/A
2012)
Cedera kolestatik (Das et al.2017) T/A
Aripiprazol SGA Hepatitis dengan sitolisis dominan (Kor- Reaksi istimewa Steatogenik (Soliman dkk.2013)
nischka dan Cordes2016)
Cedera hepatoseluler (Castanheira et al. Efek toksik langsung
2019)

DILIcedera hati akibat obat,APantipsikotik,FGAantipsikotik generasi pertama,SGAantipsikotik generasi kedua,PUNCAK GUNUNGalkali

fosfatase,T/Atidak ditangani
ATerapi klorpromazin dikombinasikan dengan olanzapine
BPasien sebelumnya diobati dengan risperidone

13
774
Sejalan dengan itu, sejumlah penelitian pada hewan menunjukkan
berbagai perubahan biokimia dan histologis hati akibat olanzapine
(Tabel2, dibahas lebih rinci dalam teks selanjutnya). Quetiapine,
SGA lain, telah dikaitkan dengan kolestasis dan gagal hati fulminan
yang jarang terjadi (Tabel2). Ilgin dkk. (2018) menunjukkan efek
hepatotoksik yang bergantung pada dosis obat ini pada tikus.
Histopatologi hati hewan menunjukkan daerah nekrotik disertai
dilatasi sinusoidal.
Kebanyakan AP dimetabolisme di hati oleh CYP2D6 dan
CYP3A4, meskipun clozapine dan olanzapine sebagian besar
dimetabolisme melalui CYP1A2. Clozapine terbukti
menghambat CYPs 2C19, 2D6, dan 3A4, dan oleh karena itu
berpotensi menyebabkan interaksi obat-obat
farmakokinetik (Urichuk et al.2008). Hal ini sangat penting
bagi pasien skizofrenia yang cenderung mengonsumsi obat
lain secara bersamaan.
Data yang disajikan menunjukkan bahwa FGA dan SGA
berhubungan dengan risiko hepatotoksisitas. DILI yang
mengancam jiwa atau parah telah dilaporkan untuk FGA
chlorpromazine dan SGAs clozapine dan quetiapine.
Aripiprazole memiliki risiko lebih rendah dibandingkan AP lain
yang tercantum dalam Tabel2. Namun perlu diingat bahwa SGA
ini terakhir kali diperkenalkan ke dalam praktik, sehingga
tersedia dalam waktu yang lebih singkat untuk farmakovigilans
(ilmu farmakologi terkait pengumpulan, deteksi, penilaian,
pemantauan, dan pencegahan efek samping produk farmasi. )
untuk mendeteksi sinyal pasca pemasaran DILI.
Jalur patofisiologi utama di DILI
Obat-obatan dapat menyebabkan kerusakan hati melalui
berbagai mekanisme molekuler, termasuk toksisitas hati
langsung, serta respon imun bawaan dan adaptif. Obat-obatan
dan/atau metabolitnya dapat menyebabkan toksisitas hati
secara langsung melalui stres oksidatif dengan mengakumulasi
ROS dan menginduksi disfungsi mitokondria. Mereka juga
dapat memicu peradangan dan akumulasi lipid, menyebabkan
gangguan pada struktur dan fungsi hati (Ye et al.2018). Stres
oksidatif, peradangan, dan akumulasi lipid, sebagai jalur
patofisiologi utama pada DILI, akan dibahas lebih rinci pada
artikel ini. Tinjauan mekanisme molekuler akan diikuti dengan
tinjauan dan diskusi pengetahuan mengenai laporan kasus
terkait AD dan AP, penelitian pada hewan, dan in vitro. Gambar
yang merangkum jalur oksidatif, inflamasi, dan, akhirnya,
steatogenik ditunjukkan untuk AD yang terdaftar (Tabel1) dan
AP (Tabel2) akan disajikan di akhir setiap bagian yang
didedikasikan untuk masing-masing fenomena.
Stres oksidatif di DILI
Stres oksidatif sangat terkait dengan DILI. Berbagai obat
menginduksi stres oksidatif di hati dengan meningkatkan ROS
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
produksi dan peroksidasi lipid, serta dengan mengurangi
kadar antioksidan (Li et al.2015). Sumber utama ROS di hati
adalah mitokondria dan enzim CYP450 di hepatosit. Selain
itu, sumber penting pembentukan ROS adalah sel imun,
terutama sel Kupffer (makrofag hepatik residen), dan
neutrofil (Cesaratto et al. 2004). ROS memasukkan gugus
karbonil ke dalam rantai samping asam amino,
mempengaruhi struktur dan fungsi protein (Stadtman dan
Levine2000). Selain itu, ROS dapat mengoksidasi asam
lemak tak jenuh ganda dalam proses peroksidasi lipid.
Peroksidasi lipid dalam lapisan ganda membran
meningkatkan permeabilitas membran dan melanggar
integritas sel dan organel (Wong-Ekkabut et al.2007). ROS
juga dapat menyebabkan berbagai jenis mutasi DNA dan
modifikasi histon oksidatif, dan mempengaruhi metilasi
DNA dan protein terkait DNA, mengganggu profil ekspresi
gen (Kreuz dan Fischle2016).
Hepatosit dilengkapi dengan sistem antioksidan yang terdiri
dari beberapa molekul antioksidan enzimatik (superoksida
dismutase—SOD, katalase—CAT, dan glutathione peroksidase
—GPx) dan non-enzimatik (glutathione—GSH, vitamin E,
vitamin C). GSH, tiol paling melimpah dalam sel, mampu
bereaksi langsung dengan ROS dan mencegah kerusakan
makromolekul. Selain itu, GSH terlibat dalam reduksi peroksida
dan detoksifikasi obat dalam reaksi yang masing-masing
dikatalisis oleh GPx dan GST (Gupta et al. 2005). Inilah
sebabnya, defisit GSH merupakan indikator utama keadaan
pro-oksidan dan umumnya dikaitkan dengan kerusakan hati
(Han et al.2006). Enzim antioksidan di hati dipengaruhi oleh
berbagai faktor, termasuk stres (Filipović et al.2010), hormon
(Pajović dan Saicić2008), serta xenobiotik (Durašević et al.2010;
Djurasevic dkk.2019).
Efek pro-oksidan dari AD di hati
Stres oksidatif di otak memainkan peran utama dalam patofisiologi
depresi, dan efek antioksidan dari DA dapat menyebabkan remisi
depresi (Xu et al.2014). Namun, AD tampaknya memiliki efek
antioksidan atau pro-oksidan, tergantung pada jaringan dan dosis
yang digunakan. Jadi, dalam kasus SSRI, sebagian besar data
menyoroti efek antioksidan pada jaringan otak, sedangkan di hati,
obat ini terutama menunjukkan efek pro-oksidan (Stefan dkk.2020).
Pengaruh AD pada homeostasis mitokondria hati dan
keseimbangan redoks, secara umum, sebagian besar dipelajari
dalam kasus fluoxetine SSRI. Souza dkk. (1994) menunjukkan bahwa
fluoxetine, serta metabolit utamanya norfluoxetine, mengganggu
fosforilasi oksidatif dan meningkatkan produksi pro-oksidan dalam
mitokondria hati yang terisolasi, sementara hasil kami
menunjukkan bahwa fluoxetine menyebabkan kerusakan oksidatif
lipid dan protein pada hati tikus (Zlatković et al.2014). Sejalan
dengan itu, peningkatan status oksidan total bersamaan dengan
penurunan kapasitas antioksidan total dilaporkan pada hati pasien
yang diobati dengan fluoxetine.
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
tikus (Yilmaz dkk.2016). Oleh karena itu, Elgebaly dkk. (2018)
melaporkan penurunan kadar GSH dan aktivitas SOD, CAT, dan GPx,
disertai peningkatan peroksidasi lipid dan produksi NO di hati tikus
akibat fluoxetine. Penelitian yang sama mengungkapkan
peningkatan regulasi Bax dan caspase-3 pro-apoptosis dan
penurunan regulasi anti-apoptosis Bcl-2, yang mengindikasikan
kejadian pro-apoptosis pada hepatosit (Gambar 2).1). Para penulis
berspekulasi bahwa ketidakseimbangan antara Bax dan Bcl-2
merupakan konsekuensi dari stres oksidatif. Diketahui bahwa ROS
menurunkan regulasi Bcl-2 dan memulai sinyal mitokondria pro-
apoptosis (Herrera et al.2001). Selain itu, fluoxetine dengan mudah
melintasi membran mitokondria dan mengganggu protein yang
terikat membran sehingga menyebabkan kejadian pro-apoptosis
(de Oliveira2016). Stres oksidatif hati akibat fluoxetine
produksi
2•−
juga, setidaknya sebagian, merupakan akibat dari peningkatan O
berasal dari metabolisme intensif yang dimediasi CYP (Bondy dan
Naderi1994). Diketahui bahwa ROS yang diturunkan dari CYP dapat
menyebabkan kerusakan oksidatif makromolekul, mengganggu
fungsi mitokondria, dan memicu sinyal yang mengakibatkan
kematian sel (Begriche et al.2011; Du dkk.2016).
Mengenai SSRI selain fluoxetine, sertraline dan citalopram juga
dikaitkan dengan stres oksidatif. Sertraline terbukti menghambat
kompleks respirasi mitokondria dengan melepaskan fosforilasi
oksidatif pada mitokondria hati yang terisolasi (Li et al.2012) (Gbr.1).
Selain itu, pengobatan sertraline selama 10 hari ditemukan
meningkatkan peroksidasi lipid dan produksi NO di hati tikus
(Abdel-Salam et al.2013). Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa
kerusakan DNA memainkan peran penting dalam sitotoksisitas hati
yang diinduksi sertraline. Penelitian yang sama menunjukkan
bahwa sertraline dalam bentuk orang tua kemungkinan merupakan
penyebab utama toksisitas hati, sedangkan metabolisme yang
dimediasi CYP2D6, 2C19, 2B6, dan 2C9 bertanggung jawab atas
detoksifikasinya (Chen et al. 2020). Citalopram juga dikaitkan
dengan produksi ROS yang berlebihan dan penipisan pertahanan
antioksidan pada hati tikus. Ahmadian dkk. (2017) menunjukkan
bahwa aktivasi metabolik memainkan peran penting dalam
hepatotoksisitas yang diinduksi citalopram. TCA imipramine (Duda
dkk.2016) dan amitriptyline (Bautista-Ferrufino dkk.2011) juga
terbukti meningkatkan produksi ROS dan oksidasi lipid pada hati
tikus dan mencit.
Mengenai SNRI, venlafaxine dan duloxetine terbukti
menginduksi stres oksidatif pada hepatosit. Mitokondria dan
lisosom diusulkan sebagai target utama dalam kerusakan sel
yang dimediasi venlafaxine (Ahmadian et al.2016). Disfungsi
mitokondria dapat dipicu oleh obat itu sendiri atau metabolit
obat reaktifnya, yang dihasilkan melalui aktivitas enzim CYP450.
Dalam kasus duloxetine, hepatotoksisitas mungkin berasal dari
stres oksidatif yang dipicu oleh metabolit terhidroksilasi dan
epoksida, yang dapat melepaskan radikal bebas atau ROS
(Mishra et al.2016). Hal ini dikuatkan oleh temuan kami bahwa
duloxetine meningkatkan aktivitas GPx dan GST di hati tikus
(Đorđević et al.2016). SARI trazodone juga menunjukkan
tindakan pro-oksidan dengan menginduksi
775
stres oksidatif pada mitokondria hati tikus yang terisolasi (Dykens
et al.2008).
Efek pro-oksidan AP di hati
Ada banyak data mengenai peran stres oksidatif pada gangguan
kejiwaan dan status redoks pada pasien yang diobati dengan FGA
dan SGA, yang ditinjau di tempat lain (Padurariu et al.2010;
Hendouei dkk.2018; Lin dan Lane2019). Namun, data yang tersedia
mengenai bagaimana AP mempengaruhi keseimbangan redoks di
hati jauh lebih sedikit, karena sebagian besar penelitian dilakukan
pada jaringan otak dan serum darah.
Klorpromazin terbukti merusak sistem antioksidan dengan
menurunkan aktivitas SOD dan CAT dan mengurangi
pertahanan yang bergantung pada GSH, serta menyebabkan
peroksidasi lipid dan kerusakan nitrosatif pada hati tikus
(Dejanovic et al.2017). Hepatotoksisitas yang diinduksi
klorpromazin adalah hasil bioaktivasinya di hepatosit, yang
dapat dilakukan melalui (1) jalur yang dikatalisis CYP, yang
menghasilkan metabolit kuinon imina yang sangat reaktif; atau
(2) oksidasi yang dikatalisis peroksidase, yang menghasilkan
radikal beracun (MacAllister et al.2013). Haloperidol, FGA lain,
juga terbukti menurunkan kadar GSH dan menghasilkan
peroksidasi lipid pada hati tikus dan mencit (Andreazza et al.
2015; El-Awdan dkk.2015; Abdel-Salam dkk.2018).
Mengenai SGA, clozapine terbukti menyebabkan efek samping
yang parah, termasuk sindrom metabolik (Pillinger et al.2020) dan
agranulositosis (Mijovic2020), serta hepatotoksisitas (Tabel2).
Sindrom metabolik dan agranulositosis sebelumnya dikaitkan
dengan stres oksidatif (Fischer et al.1991; Ando dan Fujita2009).
Bioaktivasi oksidatif clozapine oleh CYP450 menghasilkan ion
nitrenium yang sangat reaktif, clozapine-N-oksida. Metabolit reaktif
ini menyebabkan pembentukan ROS, menimbulkan stres oksidatif,
dan memerlukan netralisasi yang dimediasi GSH (Dragovic et al.
2013) (Gbr.1). Sejalan dengan itu, kami menemukan bahwa
clozapine meningkatkan aktivitas GST, menurunkan kadar GSH, dan
menyebabkan kerusakan oksidatif lipid dan protein di hati tikus
(Zlatković et al.2014). Karena efek samping parah yang disebabkan
oleh metabolit nitrenium yang sangat reaktif, penggunaan
clozapine dibatasi. Dalam upaya memodifikasi struktur clozapine
untuk meminimalkan pembentukan ion nitrenium, SGA lain
dirancang: quetiapine. AP ini belum dikaitkan dengan stres oksidatif
hati sejauh ini. Di sisi lain, hepatotoksisitas yang diinduksi
risperidone, terkait dengan stres oksidatif, mitokondria, dan
kerusakan lisosom, dilaporkan pada tikus (Eftekhari et al.2016).
Hasil kami juga mengungkapkan bahwa olanzapine, seperti
clozapine, meningkatkan aktivitas GST hati, mungkin karena
eliminasi metabolit olanzapine reaktif (Todorović et al.2016). Empat
metabolit oksidatif utama olanzapine, 4'-N-desmetil olanzapine, 7-
OH olanzapine, 2-OH olanzapine, dan N – O olanzapine adalah
13
776
Gambar 1Stres oksidatif pada DILI yang diinduksi AD dan AP. Meringkas
jalur stres oksidatif hati yang ditunjukkan untuk antidepresan (AD) dan
antipsikotik (AP) yang terdaftar.ABioaktivasi obat oleh enzim CYP450
menjadi metabolit reaktif yang dapat mengikat makromolekul secara
kovalen dan merusak struktur dan fungsi sel: amitriptyline, imipramine,
tianeptine, citalopram, duloxetine (ADs); klorpromazin, risperidone,
clozapine, olanzapine (APs);BCYPdimediasi pembentukan spesies
oksigen reaktif (ROS) dan kerusakan oksidatif makromolekul: fluoxetine,
sertraline, citalopram (ADs); klorpromazin, haloperidol, clozapine (APs);C
Ikatan kovalen dari
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
metabolit obat reaktif terhadap protein mitokondria, membahayakan
respirasi mitokondria dan menyebabkan O·−2hiperproduksi: fluoks-
etine, sertraline (Iklan);DMemulai apoptosis dengan menurunkan
regulasi anti-apoptosis Bcl-2, meningkatkan regulasi Bax pro-apoptosis,
pelepasan sitokrom C dari mitokondria dan aktivasi caspase-3:
fluoxetine (AD);eMengganggu pertahanan antioksidan dengan
menurunkan tingkat glutathione (GSH) dan aktivitas glutathione-S
transferase (GST), glutathione peroxidase (GPx) dan katalase (CAT):
fluoxetine, citalopram (ADs); klorpromazin, haloperidol, clozapine (AP)
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
dibentuk secara in vitro oleh mikrosom hati manusia (Wrighton dan
Ring1999).
Radang hati di DILI
Aktivasi respon imun pada DILI melibatkan aktivasi
sel imun residen hepatik seperti sel Kupffer, sel
pembunuh alami, dan sel T pembunuh alami, serta
rekrutmen sel imun perifer seperti limfosit dan
neutrofil (Barnes et al.2013).
Metabolit obat yang reaktif dapat memicu apoptosis dan
nekrosis serta memulai respons inflamasi melalui pelepasan
pola molekuler terkait kerusakan (DAMP) dari sel yang rusak.
Sel Kupffer mengekspresikan sejumlah besar reseptor yang
diperlukan untuk mendeteksi DAMP (misalnya, reseptor mirip
Toll), dan oleh karena itu memediasi respons awal terhadap
cedera sel akut, yang mungkin mencakup pelepasan sitokin
dan kemokin inflamasi (Woolbright dan Jaeschke 2018).
Keluarga reseptor mirip tol mengaktifkan faktor kappa b nuklir
(NF-κB), sebuah faktor transkripsi pro-inflamasi yang
mendorong produksi tidak hanya sitokin tetapi juga ROS
(Morgan dan Liu2011). Dengan demikian, sel Kupffer diaktifkan,
sumber utama mediator inflamasi, termasuk
sitokin, O·− 2, NO, eicosanoid, kemokin, serta
enzim lisosom dan proteolitik, menunjukkan peningkatan
sitotoksisitas dan kemotaksis (Kolios et al.2006).
DILI sering dikaitkan dengan infiltrat sel imun, dan sifat serta
ukuran infiltrat ini dapat berfungsi sebagai prognosis kemajuan dan
tingkat keparahan kerusakan jaringan. Hati adalah tempat di mana
limfosit mengalami apoptosis selama fase resolusi respon imun
perifer. Namun, infiltrasi limfosit B dan T yang teraktivasi telah
dikaitkan dengan histopatologi hati (Ikeda dan Yoshikawa 2003). Sel
T sitotoksik (CD8+) ditemukan sebagai limfosit dominan yang
terdapat pada biopsi hati subjek dengan DILI (Foureau et al.2014).
Selain toksisitas langsung, metabolit obat reaktif dapat bertindak
sebagai hapten yang berikatan secara kovalen dengan protein dan
membentuk hasil tambahan pembawa hapten yang imunogenik.
Molekul tambahan ini mengaktifkan sel penyaji antigen, yang
selanjutnya mengaktifkan sel T yang mungkin bersifat sitotoksik
terhadap sel lain, termasuk hepatosit. Selain itu, modifikasi kovalen
pada protein diri oleh hapten obat reaktif dapat memicu hilangnya
pengenalan diri. Akibatnya, sel-sel imun yang peran utamanya
adalah melawan sel-sel di luar diri sendiri, seperti bakteri, kemudian
akan menyerang sel-sel itu sendiri, sehingga menyebabkan
hepatitis yang diperantarai autoimun (Pohl et al.1989; Woolbright
dan Jaeschke2018).
Eosinofilia hati sering dikaitkan dengan DILI. Hal ini
dilaporkan pada 40% dari 570 laporan kasus yang ditinjau
oleh Bjornsson dkk. (2007). Eosinofil telah dikaitkan dengan
efek merugikan di satu sisi, tetapi juga dengan remodeling
dan perbaikan di sisi lain. Meskipun peran eosinofil dalam
DILI masih ambigu, dalam konteks klinis,
777
adanya eosinofilia, dalam banyak kasus, menunjukkan prognosis
yang baik (Bjornsson et al.2007).
Terakhir, neutrofil dalam infiltrat sering terjadi pada respons
awal terhadap kerusakan jaringan (Jaeschke dan Tadashi 2006).
Neutrofil adalah mediator penting hepatotoksisitas obat,
karena mereka merupakan sumber ROS yang signifikan
HAI
2 ·− diproduksi oleh NADPH oksidase 2. Di dalam neutrofil
HAI
2 ·− berdismutasi menjadi H2HAI2,yang dapat berdifusi ke hepato-
sel dan memicu stres oksidatif intraseluler, atau digunakan oleh
myeloperoxidase untuk menghasilkan asam hipoklorit, oksidan kuat dan
agen klorinasi (Jaeschke dan Tadashi2006). Dengan demikian, ROS yang
berasal dari neutrofil memediasi kerusakan lebih lanjut pada jaringan
hati (Gbr. 2).2).
Efek pro-inflamasi dari AD di hati
DILI terkait AD umumnya bersifat imunoalergi atau
metabolik, sehubungan dengan patofisiologi. Hepatitis,
penyakit inflamasi hati, dilaporkan terjadi pada pasien yang
diobati dengan berbagai obat TCA. Sebuah kasus gangguan
arsitektur hati akibat nekrosis hati masif dengan area portal
yang mengandung limfosit dan sejumlah besar eosinofil
dijelaskan pada pasien yang diobati dengan imipramine
(Ilan et al.1996). Hepatitis yang diinduksi amitriptilin dengan
infiltrasi sel mononuklear, neutrofil, dan eosinofil (Larrey et
al.1988), serta dengan nekrosis masif dan reaksi inflamasi
yang intens (Danan et al.1984) juga didemonstrasikan.
Baru-baru ini, kasus hepatitis akut lainnya akibat
amitriptyline dilaporkan (Chen et al.2019). Selain itu,
hepatitis akut dijelaskan pada pasien 8 minggu setelah
memulai pemberian tianeptine (Bricquir et al.1994).
Hepatitis yang disebabkan SSRI jarang terjadi, namun bisa
berakibat serius. Hepatitis kronis jarang dikaitkan dengan
terapi fluoxetine, meskipun hepatitis akut dilaporkan pada
beberapa kasus (Tabel1). Seorang pasien dengan saluran portal
yang cukup melebar, disusupi oleh limfosit dan sel plasma,
digambarkan dalam kasus hepatitis yang berhubungan dengan
paroxetine (Colakoglu et al.2005) (Gbr.2). Anehnya, hepatitis
fatal dilaporkan pada pasien yang diobati dengan sertraline
(Fartoux-Heymann et al.2001), obat yang dianggap kurang
berbahaya bagi hati dibandingkan SSRI lainnya. Para penulis
berspekulasi bahwa hepatitis yang diinduksi sertraline
disebabkan oleh imunisasi terhadap protein diri yang
dimodifikasi secara kovalen oleh metabolit reaktif yang
dihasilkan in situ di hati. Namun, metabolit reaktifnya belum
teridentifikasi, meskipun diketahui bahwa sertraline
dimetabolisme secara ekstensif oleh CYP450 hati (Fartoux-
Heymann et al.2001). Selain itu, peradangan lobular dan sedikit
eosinofil dilaporkan pada pasien lain yang diobati dengan
sertraline (Suen et al.2013) (Gbr.2).
Kelompok AD generasi baru lainnya, SNRI, juga jarang
menyebabkan hepatitis. Hepatitis yang diinduksi venlafaxine
dilaporkan hanya pada beberapa kasus. Anehnya, yang pertama
13
778
Gambar 2Peradangan pada DILI yang diinduksi AD dan AP. Meringkas
jalur inflamasi hati yang ditunjukkan untuk antidepresan (AD) dan
antipsikotik (AP) yang terdaftar.ANekrosis dan apoptosis yang
disebabkan oleh metabolit obat reaktif dan/atau spesies oksigen reaktif
(ROS) yang diturunkan dari CYP dan pelepasan pola molekuler terkait
kerusakan (DAMP): amitryptiline, fluoxetine, duloxetine (ADs);
haloperidol, clozapine, olanzapine, quetiapine (AP);Baktivasi sel Kupffer
melalui aktivasi reseptor mirip tol (TLR) yang dimediasi DAMP, dan
inisiasi respons inflamasi—aktivasi faktorkappa nuklir B (NF-κB);
peningkatan produksi dan pelepasan sitokin
Kasus ini dijelaskan pada pasien yang menerima venlafaxine
dalam dosis rendah (75 mg per hari) (Phillips et al.2006).
Namun, kegagalan hati fulminan dilaporkan pada pasien yang
menerima venlafaxine dikombinasikan dengan trazodone pada
dosis terapi normal (Detry et al.2009). Hepatitis kolestatik yang
melibatkan infiltrat inflamasi portal campuran bersama dengan
eosinofil juga dijelaskan pada pasien yang memakai
venlafaxine (Stadlmann et al.2012). Laporan pasca pemasaran
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
(TNF-α dan IL-1β), ROS, NO dan kemokin: fluoxetine, duloxetine,
sertraline (ADs); haloperidol (AP);Cinfiltrasi sel inflamasi,
terutama limfosit dan eosinofil, dipicu oleh kebocoran
kemokin/sitokin: amitriptyline, fluoxetine, paroxetine,
sertraline, citalopram, venlafaxine, duloxetine (ADs);
haloperidol, clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine
(APs);DInfiltrasi dan aktivasi neutrofil; peningkatan produksi
dan pelepasan ROS; Difusi ROS ke hepatosit dan peningkatan
kerusakan oksidatif: fluoxetine (AD); clozapine, olanzapine (AP)
hepatitis dan penyakit kuning kolestatik pada pasien yang
menerima duloxetine muncul pada akhir tahun 2005. Gagal hati
fulminan pada pasien yang diobati dengan duloxetine dilaporkan
oleh Hanje dkk. (2006) dikaitkan dengan infiltrasi inflamasi
campuran di dalam area portal dan lobular yang sebagian besar
terdiri dari neutrofil dengan sesekali eosinofil dan limfosit. Neutrofil
adalah mediator penting hepatotoksisitas obat, karena mereka
merupakan sumber ROS yang signifikan, yang selanjutnya merusak
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
jaringan hati (Jaeschke dan Tadashi2006). Vuppalanchi dkk. (
2010) menjelaskan secara rinci kasus hepatitis terkait
duloxetine. Analisis histologis menunjukkan portal yang jelas,
dan infiltrat sinusoidal terdiri dari limfosit yang teraktivasi.
Selain itu, sel Kupffer tampak teraktivasi, dan fokus nekrosis
yang jarang terdeteksi, sementara endotelitis terdapat di
venula sentral dan portal. SARI trazodone, dikombinasikan
dengan diazepam, terbukti menyebabkan kerusakan hati
hepatoseluler dengan nekrosis konfluen dan peradangan
ringan (Carvalhana et al.2016).
Mengenai penelitian pada hewan, hanya ada sedikit data
tentang perubahan inflamasi pada hati dalam pengobatan DA.
Sebagian besar penelitian mengenai efek imunomodulator AD
dilakukan pada darah dan jaringan otak. Namun, hanya sedikit
penelitian yang menggambarkan efek pro-inflamasi fluoxetine
pada hati tikus. Özden dkk. (2005) menggambarkan
peradangan lobular, nekrosis fokal, apoptosis, peradangan
area portal, dan hiperplasia sel Kupffer. Sejalan dengan itu,
kami menemukan infiltrat neutrofil, limfosit, dan makrofag
pada triad portal; Kupffer dan sel inflamasi pada sinusoid, dan
nekrosis fokal pada hati tikus yang diobati dengan fluoxetine
(Zlatković et al.2014) (Gbr.2). Seperti fluoxetine, sertraline
ditemukan menyebabkan peradangan hati. Menganalisis hati
kelinci yang terpapar sertraline, Almansour et al. (2018)
mencatat dilatasi sinusoidal; ruang hati lobular dan periportal
yang sebagian besar disusupi oleh limfosit dan sel plasma;
kemacetan pembuluh portal, serta peningkatan jumlah sel
Kupffer dan hiperplasia. Demikian pula, infiltrasi sel inflamasi
ringan, yang sebagian besar terdiri dari limfosit, terdeteksi
pada tikus yang diobati dengan citalopram (Ahmadian et al.
2017). SSRI juga dilaporkan meningkatkan produksi sitokin pro-
inflamasi TNF-α, IL-6, dan IL-1β dalam pemeriksaan darah
lengkap in vitro (Munzer et al.2013).Dengan demikian, sedikit
data mengenai perubahan inflamasi hati pada DA sebagian
besar terkait dengan obat SSRI. Namun, perlu dicatat bahwa
peradangan hati, termasuk infiltrasi sel-sel inflamasi dan
perluasan sinusoid, juga diamati pada tikus yang diobati
dengan SNRI venlafaxine (Paulis et al.2018). Di sini juga penting
untuk menjawab pertanyaan mengenai penerapan model
hewan pengerat untuk memahami efek obat proinflamasi hati.
Sebuah studi terbaru tentang Ölander dkk. (2020) menunjukkan
bahwa hepatosit manusia dan murine cukup mirip, sedangkan
sel non-parenkim, termasuk sel Kupffer, cenderung memiliki
perbedaan spesies yang lebih besar. Yakni, mereka
menemukan perbedaan proteomik yang substansial antara tipe
sel non-parenkim manusia dan murine. Variabilitas
antarspesies dalam ekspresi protein berkontribusi pada nilai
prediksi model hewan yang dapat diperdebatkan dalam
toksisitas obat, termasuk efek pro-inflamasi pada hati.
779
Efek pro-inflamasi AP di hati
Hepatitis telah dikaitkan dengan pengobatan antipsikotik,
karena dilaporkan terjadi pada pasien yang diobati dengan
FGA dan SGA, termasuk haloperidol, clozapine, risperidone,
olanzapine, quetiapine, dan aripiprazole (Tabel2). Kasus
hepatitis yang parah, bahkan berakibat fatal pada sebagian
kecil orang, telah diamati. Infiltrasi masif sel-sel inflamasi,
terutama eosinofil, di sekitar saluran empedu portal
ditemukan pada pasien dengan hepatitis yang diinduksi
haloperidol (Fuller et al.1977) (Gbr.2). Berkenaan dengan
SGA, hepatitis nekrotik akut, serta hepatitis kolestatik
dengan nekrosis fokal dan infiltrasi eosinofil dilaporkan
setelah pengobatan clozapine (Slim et al.2016). Juga,
hepatitis alergi-imun dengan eosinofilia dan antibodi anti-
otot polos tingkat tinggi dijelaskan pada pasien yang
memakai risperidone (Esposito et al.2005). Kerusakan
hepatoseluler, nekrosis sentrilobular, dan infiltrat di area
portal yang mengandung granulosit mononuklear, limfosit,
dan eosinofil diamati pada beberapa pasien yang diobati
dengan olanzapine (Slim et al.2016) (Gbr.2). Nekrosis
hepatosit yang luas dengan infiltrat inflamasi nonspesifik
ditemukan setelah pengobatan quetiapine (Shpaner et al.
2008; Langsing dkk.2016). Akhirnya, reaksi seluler inflamasi
portal dengan eosinofilia dilaporkan pada pasien yang
menggunakan aripiprazole (Kornischka dan Cordes2016).
Penelitian pada hewan juga menunjukkan perubahan inflamasi
hati sebagai respons terhadap pengobatan AP. Tikus yang diobati
dengan Haloperidol menunjukkan nekrosis sentrilobular dan
infiltrasi sel inflamasi, terutama di daerah periportal, serta
imunoreaktivitas TNF-α yang tinggi di hati (Abdel-Salam et al. 2018).
Penelitian kami melaporkan infiltrat neutrofil, limfosit, dan
makrofag dalam triad portal; Kupffer dan sel inflamasi pada
sinusoid, dan nekrosis fokal pada hati tikus yang diobati dengan
clozapine (Zlatković et al.2014) (Gbr.2). Kami juga menjelaskan
peradangan portal dan nekrosis hepatosit fokal pada tikus yang
diobati dengan olanzapine (Todorović et al.2016). Senada dengan
itu, Elbakary (2017) mendeteksi berbagai perubahan histologis,
termasuk dilatasi dan kemacetan vena sentral, infiltrasi seluler
inflamasi di area portal, vakuolasi sitoplasma hepatosit, degenerasi
mitokondria, dilatasi saluran empedu, dan pengendapan tetesan
lipid yang berlebihan pada tikus yang diobati dengan olanzapine.
Infiltrasi seluler yang tercatat digambarkan sebagai konsekuensi
dari ROS, sitokin, dan kemokin yang dilepaskan dari sel Kupffer
yang teraktivasi. Selain itu, Mahmoud dan El-deek (2019) (Gbr.2)
baru-baru ini melaporkan hepatitis lobular, pelebaran dan
kemacetan vena sentral dan sinusoid darah, nekrosis jerawatan,
dan perluasan saluran portal oleh sel-sel inflamasi di hati tikus
akibat olanzapine.
13
780
Perubahan hati berlemak di DILI
Steatosis hati, atau perlemakan hati, adalah kondisi reversibel di
mana lemak menumpuk di hepatosit karena ketidakseimbangan
antara pengendapan dan pembuangan lipid. Peningkatan
masuknya asam lemak dari makanan dan lipolisis jaringan adiposa,
atau lipogenesis de novo, dan penurunan pembuangan asam lemak
melalui oksidasi β atau sekresi lipoprotein densitas sangat rendah
(VLDL), semuanya dapat menyebabkan tetesan lipid intraseluler.
akumulasi dan steatosis hati (Marchesini et al.2016). Semua
mekanisme yang disebutkan dapat dipengaruhi oleh AD dan AP
yang berbeda.
Steatosis terjadi dalam dua bentuk utama, makrovesikuler dan
mikrovesikuler. Steatosis makrovesikular atau makrosteatosis
ditandai dengan satu vakuola lemak besar per hepatosit yang
mengisi sebagian besar sitoplasma dan memindahkan nukleus ke
pinggiran sel. Makrosteatosis memiliki prognosis jangka panjang
yang baik dengan perkembangan yang jarang menjadi fibrosis atau
sirosis (Bessone et al.2018). Di sisi lain, steatosis mikrovesikuler
difus, atau mikrosteatosis terdiri dari hepatosit yang membesar
dengan banyak tetesan kecil di sitoplasma, sedangkan nukleus
berada di lokasi sentral. Hal ini sering dikaitkan dengan peroksidasi
lipid kronis, perkembangan steatohepatitis, insufisiensi hati, dan
ensefalopati, dan dapat mengancam jiwa bila meluas atau
berlangsung lama (Amacher dan Chalasani2014).
Efek steatogenik dari AD di hati
Efek steatogenik hepatik dari kelas AD yang berbeda
ditunjukkan pada pasien, model hewan, dan juga dalam
penelitian in vitro. Mengenai studi kasus, steatosis sedang
akibat pengobatan imipramine dilaporkan (Horst et al.1980).
Akumulasi lemak makro dan mikrovesikular sedang, yang
melibatkan 40% hepatosit, terdeteksi pada pasien yang
mengalami hepatitis akut setelah mengonsumsi tianeptine
selama 8 minggu (Bricquir et al.1994). Baru-baru ini, sebuah
kasus hepatomegali (pembesaran hati) yang diinduksi
fluoxetine dengan steatosis telah dijelaskan (Agrawal et al.2019
). Dalam kasus SNRI, steatosis tingkat sedang terdeteksi pada
pasien yang menerima venlafaxine (Levine et al.1996), serta
duloxetine (Hanje dkk.2006; Vuppalanchi dkk.2010).
Penelitian in vitro dan hewan memberikan bukti
substansial bahwa berbagai AD memiliki efek steatogenik.
TCA amitriptyline dan imipramine terbukti mendorong
aktivasi protein pengikat elemen pengatur sterol (SREBP),
pengatur terpenting kolesterol seluler dan biosintesis asam
lemak bebas (FFA).3). Efek ini diamati pada sel hati manusia
yang dikultur (Raeder et al.2006). Selain itu, efek
steatogenik amitriptyline ditunjukkan secara in vivo pada
hati tikus (Sahini et al.2014; Kampa dkk.2020). Menariknya,
dua TCA lainnya, amineptine dan tianeptine, terbukti
menyebabkan steatosis hati ringan akibat heptanoic.
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
rantai yang terikat pada bagian trisiklik. Rantai heptanoik ini
mengalami oksidasi β mitokondria, yang memendekkannya
menjadi turunan 5-karbon dan 3-karbon. Oleh karena itu,
mitokondria hati pasien yang menerima amineptine atau
tianeptine terpapar pada analog C7, C5, dan C3 dari FFA alami,
yang secara reversibel menghambat oksidasi β asam lemak
rantai menengah dan pendek (Fromenty et al.1989; Pessayre
dkk. 2012). Akibatnya, FFA semakin mengalami esterifikasi
menjadi trigliserida yang terakumulasi dalam hepatosit sebagai
tetesan lipid besar yang jinak (Bessone et al.2018). Berbeda
dengan efek steatogenik AD yang dijelaskan sejauh ini,
penelitian terbaru menunjukkan bahwa fenelzin MAOI
mengurangi kandungan lipid hati pada tikus yang diberi diet
tinggi lemak (Mercader et al. 2019).
Penggunaan SSRI dalam jangka panjang dikaitkan dengan
obesitas/penambahan berat badan, diabetes melitus, dan
dislipidemia pada anak-anak dan orang dewasa (Jerrell2010). Selain
itu, paparan SSRI pada masa prenatal, obat AD yang paling umum
digunakan pada kehamilan, meningkatkan risiko kelebihan berat
badan pada masa kanak-kanak (Grzeskowiak et al.2013). Model
hewan pengerat menunjukkan bahwa paparan fluoxetine pada
janin dan neonatal menyebabkan adipositas, perlemakan hati, dan
resistensi insulin (De Long et al.2015). Memang benar, hubungan
antara obesitas, akumulasi lipid hati, resistensi insulin, dan
peradangan hati telah dijelaskan dalam penelitian klinis dan hewan
(Gruben et al.2014). Perubahan obesitas dan perlemakan hati telah
dikaitkan dengan peningkatan produksi sitokin pro-inflamasi,
termasuk TNF-α, IL-6, dan IL-1β (Ma et al.2008). Seperti disebutkan
di bagian “Efek proinflamasi AD di hati,” SSRI terbukti meningkatkan
produksi mediator proinflamasi ini (Munzer et al.2013). Penelitian in
vitro menemukan bahwa fluoxetine mengatur gen lipogenik dan
lipolitik untuk meningkatkan akumulasi lipid hati (Gambar 2).3).
Secara khusus, fluoxetine dilaporkan menginduksi akumulasi lipid
hati pada hepatosit tikus primer melalui promosi lipogenesis de
novo dan pengurangan lipolisis (Feng et al.2012; Xiong dkk.2014).
Temuan ini didukung oleh hasil penelitian in vivo terbaru oleh Pan
et al. (2018), yang menunjukkan bahwa fluoxetine meningkatkan
kadar trigliserida hati dengan meningkatkan ekspresi lipogenik dan
menurunkan ekspresi enzim lipolitik di hati tikus (Gbr. 2).3). Sejalan
dengan itu, kami melihat perubahan lemak makrovesikular pada
hati tikus yang diobati dengan fluoxetine (Zlatković et al.2014).
Paparan kronis terhadap sertraline terbukti menurunkan regulasi
ekspresi enzim pemetabolisme obat dan asam arakidonat di
jaringan hati, menunjukkan bahwa pasien yang menggunakan obat
ini mungkin berisiko mengalami hepatotoksisitas dengan
penurunan kapasitas untuk memetabolisme obat dan asam lemak
(Almansour et al.2018). Fluvoxamine SSRI juga terbukti
menyebabkan penumpukan lemak di hati tikus dengan menggeser
metabolisme ke arah sintesis asam lemak (Rozenblit-Susan et al.
2016).
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Gambar 3Mekanisme akumulasi lemak di hepatosit akibat DILI yang
diinduksi AD dan AP. Meringkas jalur steatogenik hati yang ditunjukkan
untuk antidepresan (AD) dan antipsikotik (AP) yang terdaftar.AAktivasi
protein pengikat unsur pengatur sterol (SREBR) dan peningkatan
regulasi enzim lipogenik menghasilkan peningkatan sintesis dan
akumulasi trigliserida (TG) dalam vakuola lemak: amitryptiline,
imipramine (ADs); klozapin (AP);Bpenurunan regulasi enzim lipolitik dan
konsekuensi akumulasi TG dalam vakuola lemak: fluoxetine (AD);
klozapin (AP);Cmengurangi β-oksidasi
Efek steatogenik AP di hati
Banyak obat AP, khususnya SGA, sangat terkait dengan efek
metabolik yang merugikan, termasuk steatosis. Meskipun beberapa
FGA menunjukkan efek steatogenik, seperti klorpromazin pada hati
tikus (Yang et al.2015), steatosis terutama terkait dengan SGA.
Perlemakan hati diidentifikasi pada dua kasus pasien anak yang
diobati dengan risperidone. Kedua kasus tersebut disertai dengan
obesitas dan kadar enzim hati serum yang abnormal (Kumra et al.
1997). Steatohepatitis terkait risperidone, disertai dengan
penambahan berat badan yang berlebihan, juga dijelaskan
(Holtmann et al.2003). Sebuah studi tentang Morlán-Coarasa dkk. (
2016) bertujuan untuk mengetahui perkembangan perlemakan hati
selama 3 tahun pertama pengobatan SGA (aripiprazole, risperidone,
quetiapine, dan ziprasidone) pada 191 pasien psikosis non-afektif.
Setelah 3 tahun, 25,1% individu mendapat skor ≥ 60 pada indeks
hati berlemak, yang menunjukkan prediksi kuat terjadinya
steatosis. Indeks hati berlemak memprediksi penyakit hati
berlemak berdasarkan
781
asam lemak bebas (FFA) di mitokondria: amineptine, tianeptine (ADs); klozapin
(AP);Dpeningkatan lipogenesis de novo yang disebabkan oleh hiperglikemia
dan hiperinsulinemia: fluoxetine (AD); clozapine, olanzapine (AP).eMengurangi
transportasi asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria karena
penurunan tingkat pembawa yang tersediaaku-karnitin: clozapine, olanzapine
(APs);Fpenurunan transpor TG ekstrahepatik karena penurunan regulasi
protein terkait sekresi lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) apoB dan
apoE: olanzapine (AP)
pada indeks massa tubuh, lingkar pinggang, dan kadar
trigliserida dan darahɣ-glutamyltransferase, enzim yang
terlibat dalam detoksifikasi obat.
SGA, terutama clozapine dan olanzapine dan, pada tingkat lebih
rendah, quetiapine, risperidone, dan aripiprazole dapat memicu
penambahan berat badan, resistensi insulin, dan sindrom
metabolik. Semua gangguan metabolik ini mendorong lipogenesis
hati dan selanjutnya dapat menyebabkan perlemakan hati dan
steatohepatitis (Slim et al.2016). Resistensi insulin membuat
hepatosit mengalami kelebihan glukosa dan insulin karena
penurunan pengambilan glukosa oleh jaringan perifer dan
hiperinsulinemia kompensasi. Hiperglikemia dan hiperinsulinemia
yang diakibatkannya dapat mendorong lipogenesis de novo
(Matsuzaka dan Shimano2011). Selain itu, insulin menekan sintesis
apolipoprotein B (apoB), kofaktor protein VLDL utama, sehingga
mengurangi ekspor lipid hati melalui VLDL (Charlton et al.2002).
Dengan demikian, kadar insulin yang tinggi selanjutnya
meningkatkan kadar trigliserida hati dengan menghalangi sekresi
lipid yang dimediasi VLDL. Meskipun disebabkan oleh AP
13
782
steatosis mungkin merupakan akibat tidak langsung dari obesitas dan
resistensi insulin yang disebabkan oleh obat, sebuah studi
eksperimental pada hepatosit tikus primer menunjukkan bahwa
clozapine dan olanzapine juga dapat secara langsung meningkatkan
lipogenesis de novo (Lauressergues et al.2010) (Gbr.3). Penelitian
selanjutnya mengenai kultur sel hepatosit manusia menunjukkan bahwa
AP lain seperti haloperidol, olanzapine, dan risperidone mengaktifkan
SREBP dan meningkatkan ekspresi gen target yang terlibat dalam
biosintesis FFA, sehingga mengakibatkan akumulasi lipid intraseluler
(Lauressergues et al.2012). Hasil ini menguatkan temuan Raeder et al. (
2006) bahwa clozapine mengaktifkan ekspresi gen lipogenik yang
dimediasi SREBP dalam sel hati manusia yang dikultur. Temuan ini
dikonfirmasi dalam penelitian in vivo kami, di mana clozapine terbukti
menginduksi steatosis hati tikus (Zlatković et al.2014). Steatosis hati,
serta peningkatan trigliserida plasma dan FFA, akibat pengobatan
clozapine, dikonfirmasi oleh penelitian selanjutnya (Li et al.2017; Liu dkk.
2017). Selain itu, suntikan clozapine intraperitoneal tunggal (50 mg/kg)
terbukti menurunkan regulasi gen yang terlibat dalam oksidasi β FFA
dan lipolisis, yang menyebabkan akumulasi lipid di hati tikus (Fernø et al.
2009) (Gbr.3). Baru-baru ini ditemukan bahwa clozapine dapat
berkontribusi terhadap perlemakan hati dengan mengurangi reabsorpsi
ginjalaku-karnitin, asam amino yang bertindak sebagai pembawa untuk
mengangkut asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria untuk
oksidasi β (Wang et al. 2019). Mirip dengan clozapine, olanzapine sangat
terkait dengan perubahan hati berlemak. AP ini mengganggu regulasi
metabolisme glukosa dan lipid, menyebabkan intoleransi glukosa
ringan, peningkatan berat badan, dan menyebabkan steatosis hati pada
model tikus hanya dalam waktu 4 minggu. Ketika dikombinasikan
dengan diet tinggi lemak, olanzapine menyebabkan peningkatan berat
badan yang lebih besar, disregulasi metabolisme glukosa dan lipid, dan
kerusakan hati yang lebih parah (Isaacson et al.2020). Hasil ini
menunjukkan bahwa obesitas dapat memperburuk efek samping yang
disebabkan oleh olanzapine. Soliman dkk. (2013) melaporkan bahwa
tikus yang diobati dengan olanzapine dan aripiprazole mengalami
steatosis di hati, dimana perubahan yang lebih menonjol disebabkan
oleh olanzapine. Kelainan hati pada metabolisme lipid dan glukosa
akibat olanzapine telah dipelajari secara intensif akhir-akhir ini. Semua
penelitian ini mengumpulkan bukti bahwa olanzapine memiliki efek
beragam pada metabolisme lipid hati, termasuk (1) meningkatkan
lipogenesis de novo; (2) penurunan internalisasi lipoprotein dan
pembersihan kolesterol; dan (3) mengurangi sekresi VLDL melalui
penurunan regulasi protein terkait sekresi VLDL, termasuk apoB dan
apoE; yang semuanya menghasilkan akumulasi lipid di hati (Chen et al.
2018; Liu dkk.2019; Mahmoud dan El-deek2019; Ren dkk.2019a,B) (Gbr.3
). Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa olanzapine, seperti
clozapine, menurunkan tingkat ketersediaannyaaku-karnitin dan, oleh
karena itu, berdampak negatif terhadap oksidasi β FFA pada hati tikus
(Jiang et al.2019). Dengan demikian,aku-suplementasi karnitin bisa
menjadi strategi yang menjanjikan untuk mencegah atau memperbaiki
olanzapine- dan
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
steatosis yang disebabkan oleh clozapine. Selanjutnya,
adipositas visceral berhubungan dengan steatosis hati pada
tikus setelah pengobatan risperidone jangka panjang juga
ditunjukkan (Auger et al. 2014). Risperidone juga terbukti
secara signifikan meningkatkan ekspresi gen faktor lipogenik
utama, termasuk sintase asam lemak, pada hati tikus dan tikus
(Auger et al.2018; Azirak dkk.2019) (Gbr.3).
Kesimpulan
Semua AD dan AP yang tercantum dalam tinjauan ini berpotensi
menyebabkan hepatotoksisitas, bahkan pada dosis terapeutik. DILI yang
diinduksi AD dan AP dapat dimediasi melalui berbagai mekanisme
molekuler, termasuk reaksi samping yang tidak diinginkan dan produk
metabolisme obat, stres oksidatif hati, peradangan, dan steatosis.
Meskipun cedera hati fulminan dan ireversibel akibat AD atau AP jarang
terjadi, hepatotoksisitas obat ini harus diketahui dan dipertimbangkan
secara hati-hati. Obat-obatan ini mempunyai potensi risiko kerusakan
hati, terutama pada pasien dengan polifarmasi atau penurunan
metabolisme obat. Selain itu, pasien yang menderita kelainan yang
memiliki mekanisme patogenik yang sama dengan DILI, seperti diabetes
dan sindrom metabolik, memiliki risiko lebih tinggi terkena
hepatotoksisitas yang disebabkan oleh psikotropika. Dalam hal ini,
terapi harus direncanakan, disesuaikan, dan dipantau secara hati-hati,
tidak hanya dalam kaitannya dengan efek pada gangguan kejiwaan
pasien, namun juga homeostasis hati. Misalnya, pasien yang rentan
terhadap DILI dapat memperoleh manfaat dari dosis yang lebih rendah
dan titrasi yang lebih lambat untuk menghindari efek hepatotoksik.
Ketika menggunakan AD dan AP yang berhubungan dengan risiko
hepatotoksisitas yang lebih besar (masing-masing nefazodone,
phenelzine, imipramine, duloxetine, dan trazodone serta
chlorpromazine dan clozapine), kadar enzim hati dalam serum harus
dipantau secara teratur. Selain itu, obat-obatan ini tidak boleh diberikan
pada individu dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, serta
pada pasien lanjut usia, serta pengguna alkohol dan obat-obatan
terlarang. Meskipun tidak ada bukti jelas bahwa penyakit hati kronis
yang sudah ada sebelumnya meningkatkan kemungkinan
berkembangnya DILI, kelainan awal dapat mempersulit pemantauan
pasien. Selain itu, perhatian khusus harus diberikan ketika menerapkan
terapi yang menggabungkan SGA dan AD, yang sering terjadi pada
pasien depresi yang resistan terhadap pengobatan. Meskipun SGA
dikombinasikan dengan SSRI dapat memperbaiki gejala depresi, kita
harus selalu ingat bahwa interaksi obat-obat dapat menimbulkan
konsekuensi yang serius, bahkan mengancam jiwa. Aripiprazole,
quetiapine, dan olanzapine mendapat persetujuan FDA AS sebagai
terapi augmentasi untuk AD, namun kita harus selalu
mempertimbangkan hubungannya dengan gangguan metabolisme,
yang dapat meningkatkan lipogenesis hati. Misalnya, pasien dapat
memperoleh manfaat dari pemantauan tanda-tanda perlemakan hati
saat mengonsumsi obat ini bersamaan dengan fluoxetine; SSRI juga
berhubungan dengan adipositas dan steatosis. Selain itu, SSRI
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
pemberian fluvoxamine bersama dengan SGA clozapine atau
aripiprazole harus diresepkan bersama dengan hati-hati karena
interaksi obat-obat yang dijelaskan di bagian “Hepatotoksisitas
AD.” Dengan demikian, dokter harus hati-hati menilai potensi
rasio risiko-manfaat ketika merencanakan penerapan
farmakoterapi tambahan. Pengobatan yang dipersonalisasi
harus menjadi pendekatan pilihan jika memungkinkan dan
wajib bagi pasien kelompok risiko. Yang terakhir, pasien harus
diberitahu bahwa AD dan AP dapat dikaitkan dengan kerusakan
hati, bahkan gagal hati, dan dianjurkan untuk merujuk ke
dokter layanan primer atau psikiater jika muncul gejala terkait
DILI. Selain itu, konsumsi alkohol, obat-obatan terlarang, dan
obat-obatan yang dijual bebas selama pengobatan AD dan AP
dapat meningkatkan risiko kelainan hati yang parah, sehingga
sebaiknya tidak dilakukan.
Ucapan Terima KasihPenelitian ini didanai oleh Kementerian
Pendidikan, Sains dan Pengembangan Teknologi Republik
Serbia, nomor hibah: 451-03-68/2020-14/200017 dan
451-03-68/2020-14/200178.
Kontribusi penulisKontribusi penulis tertentu: NTV memiliki ide untuk artikel
tersebut, membuat konsep, mencari dan meninjau literatur, serta
mengilustrasikan dan menyusun naskah. JĐ, SP, NĐ, dan SBP merevisinya
secara kritis untuk konten intelektual yang penting.
PendanaanPenelitian ini didanai oleh Kementerian Pendidikan,
Sains, dan Pengembangan Teknologi Republik Serbia, nomor
hibah: 451–03-68/2020–14/200017 dan 451–03-68/2020–
14/200178.
Kepatuhan terhadap standar etika
Konflik kepentinganPara penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki konflik
kepentingan.
Referensi:
Abdel-Salam OME, Youness ER, Khadrawy YA, Sleem AA (2013)
Stres oksidatif otak dan hati setelah pengobatan sertraline dan
haloperidol pada tikus. J Basic Clin Physiol Pharmacol 24:115–123.
https://doi.org/10.1515/jbcpp-2012-0022
Abdel-Salam OME, Sleem AA, Youness ER dkk (2018) Sumsum tulang-
sel induk turunan melindungi terhadap kerusakan otak dan hati yang
disebabkan oleh haloperidol pada tikus. Farmakol Biomed J 11:11–22.https://
doi. org/10.13005/bpj/1343
Abdullah AA, Ibrahim AS, Ahmed HF (2015) Sertraline Induksi Akut
Hepatitis: Laporan Kasus. Kesehatan (Irvine Calif) 07:476–480.https://
doi.org/10.4236/health.2015.74056
Agrawal R, Almoghrabi A, Attar BM, Gandhi S (2019) Fluoxetine-
menginduksi sindrom Stevens-Johnson dan cedera hati. J Clin
Pharm Ada 44:115–118.https://doi.org/10.1111/jcpt.12760
Ahmad J, Odin JA (2017) Epidemiologi dan faktor risiko genetik
dari hepatotoksisitas obat. Klinik Hati Dis 21:55–72.https://doi.
org/10.1016/j.cld.2016.08.004
Ahmadian E, Babaei H, Nayebi AM dkk (2016) diinduksi Venlafaxine
sitotoksisitas terhadap hepatosit tikus terisolasi melibatkan oksidatif
783
stres dan disfungsi mitokondria/lisosom. Adv Pharm Bull
6:521–530.https://doi.org/10.15171/apb.2016.066 Ahmadian
E, Eftekhari A, Fard JK dkk (2017) In vitro dan in vivo
evaluasi mekanisme hepatotoksisitas yang diinduksi
citalopram. Arch Pharma Res 40:1296–1313.https://doi.org/
10.1007/s12272-016-0766-0
Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ dkk (2011) Definisi kasus
dan standarisasi fenotipe pada cedera hati akibat obat.
Klinik Farmakol Ada 89:806–815.https://doi.org/10.1038/
clpt.2011.58
Almansour MI, Jarrar YB, Jarrar BM (2018) Investigasi in vivo
pada hepatotoksisitas kronis yang disebabkan oleh sertraline.
Farmakol Toksikol Lingkungan 61:107–115.https://doi.org/
10.1016/j. etap.2018.05.021
Amacher DE, Chalasani N (2014) Hati yang diinduksi oleh Dr ug
steatosis. Semin Hati Dis 34:205–214.https://doi. org/
10.1055/s-0034-1375960
Ando K, Fujita T (2009) Sindrom metabolik dan stres oksidatif.
Radikal Bebas Biol Med 47:213–218.https://doi.org/10.1016/j.
freeradbiomed.2009.04.030
Andreazza AC, Barakauskas VE, Fazeli S dkk (2015) Pengaruh
pemberian haloperidol dan clozapine terhadap stres oksidatif
pada otak, hati dan serum tikus. Neurosci Lett 591:36–40.https://
doi.org/10.1016/j.neulet.2015.02.028
Auger F, Duriez P, Martin-Nizard F dkk (2014) Jangka Panjang
pengobatan risperidone menginduksi adipositas visceral yang
terkait dengan steatosis hati pada tikus: pendekatan resonansi
magnetik. Pengobatan Skizofr Res 2014:1–11.https://doi. org/
10.1155/2014/429291
Auger F, Martin F, Pétrault O dkk (2018) Diinduksi risperidone
disfungsi metabolisme dilemahkan dengan pemberian ekstrak
Curcuma longa pada tikus. Metab Otak Dis 33:63–77.https://doi.
org/10.1007/s11011-017-0133-y
Azaz-Livshits T, Hershko A, Ben-Chetrit E (2002) Asosiasi Paroxetine
hepatotoksisitas yang disebutkan: Laporan dari 3 kasus dan
tinjauan literatur. Farmakopsikiatri 35:112–115.https://doi.
org/10.1055/s-2002-31515
Azirak S, Bilgic S, Korkmaz DT dkk (2019) Efek perlindungan dari
resveratrol melawan kerusakan hati akibat risperidone melalui
tindakan pada ekspresi gen FAS. Gen Fisiol Biofisika 38:215–225.
https://doi.org/10.4149/gpb
Bailey J, Thew M, Balls M dkk (2014) Analisis penggunaan
model hewan dalam memprediksi toksikologi manusia dan keamanan
obat. Animasi Lab Alternatif 42:181–199.https://doi.org/10.1177/02611
9291404200306
Barnes M, Dixon LJ, Liu Z dkk (2013) Makrofag dan sel kupffer
pada cedera hati akibat obat. Dalam: Kaplowitz N, DeLeve L (eds)
Penyakit hati akibat obat, edisi ke-3. Elsevier Inc., Amsterdam, hal
147–155
Bautista-Ferrufino MR, Cordero MD, Sánchez-Alcázar JA dkk (2011)
Amitriptyline menginduksi defisiensi koenzim Q dan kerusakan
oksidatif pada paru-paru dan hati tikus. Toksikol Lett 204:32–37.https://
doi.org/10.1016/j.toxlet.2011.03.033
Begriche K, Massart J, Robin MA dkk (2011) Toksisitas akibat obat
pada mitokondria dan metabolisme lipid: Keanekaragaman
mekanistik dan konsekuensi buruk bagi hati. J Hepatol 54:773–794.
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.11.006
Bellmann R, Feistritzer C, Zoller H dkk (2004) Pengobatan intra-
tabel pruritus pada kolestasis yang diinduksi obat dengan dialisis
albumin: Laporan dari dua kasus. ASAIO J 50:387–391.https://doi.
org/10.1097/01.MAT.0000132552.58214.00
Bergstrom R, Beasley C, Levy N dkk (1993) Efek ginjal
dan penyakit hati pada farmakokinetik, toleransi ginjal, dan
profil risiko-manfaat fluoxetine. Int Clin Psikofarmako 8:261–
266.https://doi.org/10.1097/00004850-199300840-00009
13
784
Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, Wendon J (2010) Hati akut
kegagalan. Lancet 376:190–201.https://doi.org/10.1016/S0140
- 6736(10)60274-7
Bessone F, Dirchwolf M, Rodil MA dkk (2018) Ulasan artikel: obat-
menginduksi cedera hati dalam konteks penyakit hati berlemak
nonalkohol—pandangan terintegrasi fisiopatologis dan klinis. Farmasi
Makanan Ada 48:892–913.https://doi.org/10.1111/apt.14952 Billioti de
Gage S, Collin C, Le-Tri T dkk (2018) Antidepresan dan
hepatotoksisitas: studi kohort pada 5 Juta Orang yang Terdaftar di
Database Asuransi Kesehatan Nasional Perancis. Obat SSP 32:673–
684.https://doi.org/10.1007/s40263-018-0537-1 Bjornsson E,
Kalaitzakis E, Olsson R (2007) Dampak eosin-
filia dan nekrosis hati pada prognosis pada pasien dengan
cedera hati akibat obat. Farmasi Makanan Ada 25:1411–1421.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03330.x Bleakley S
(2016) Interaksi obat antidepresan: Bukti dan
signifikansi klinis. Prog Neurol Psikiatri 20:21–27.https://
doi.org/10.1002/pnp.429
Bondy SC, Naderi S (1994) Kontribusi sitokrom hati
Sistem P450 untuk menghasilkan spesies oksigen reaktif.
Biokimia Farmakol 48:155–159.https://doi.org/10.1016/0006-
2952(94)90235-6
Bonkovsky HL, Blanchette PL, Schned AR (1986) Cedera hati yang parah
karena fenelzin dengan deposisi hepatik yang unik dari bahan
ekstraseluler. Am J Med 80:689–692.https://doi.org/10.1016/0002-
9343(86)90826-0
Breuer RI (1965) Hepatotoksisitas klorpromazin dimanifestasikan oleh a
peningkatan aktivitas alkali fosfatase serum secara selektif dan
berkelanjutan - Laporan sebuah kasus. Am J Gali Dis 10:727–731.https://
doi. org/10.1007/BF02236073
Bricquir YL, Larrey D, Blanc P dkk (1994) Tianeptine - sebuah contoh
hepatotoksisitas akibat obat yang diprediksi oleh studi
eksperimental prospektif. J Hepatol 21:771–773.https://doi.org/
10.1016/ S0168-8278(94)80237-8
Brown C, Telio S, Warnock C, Wong A (2013) Toksisitas Clozapine dan
Hepatitis. J Clin Psikofarmakol 33:570–571
Cai Q, Benson MA, Talbot TJ dkk (1999) Hepatitis akut akibat
terapi fluoxetine. Proc Mayo Clin 74:692–694.https://doi. org/
10.4065/74.7.692
Carvalhana S, Oliveira A, Ferreira P dkk (2016) Gagal hati akut karena
menjadi trazodon dan diazepam. GE Port J Gastroenterol 24:40–42.
https://doi.org/10.1159/000450878
Castanheira L, Fernandes E, Levy P, Coentre R (2019) Aripipra-
hepatitis yang diinduksi zole: laporan kasus. 17:551–555.https://doi.
org/10.9758/cpn.2019.17.4.551
Cesaratto L, Vascotto C, Calligaris S, Tell G (2004) Pentingnya
keadaan redoks pada kerusakan hati. Ann Hepatol Dari J Mex Assoc
Hepatol 3:86–92.https://doi.org/10.1016/s1665-2681(19)32099-x
Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL dkk (2008) Penyebab, klinis
fitur, dan hasil dari studi prospektif cedera hati akibat
obat di Amerika Serikat. Gastroenterologi 135:1924-
1934.e4.https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.09.011
Chang A, Krygier DS, Chatur N, Yoshida EM (2009) Clozapine-
menginduksi kegagalan hati fulminan yang fatal: laporan kasus. Bisakah J
Gastroenterol 23:376–378.https://doi.org/10.1155/2009/503916 Charlton M,
Sreekumar R, Rasmussen D dkk (2002) Apolipoprotein
sintesis pada steatohepatitis nonalkohol. Hepatologi 35:898– 904.
https://doi.org/10.1053/jhep.2002.32527
Chen CH, Shyue SK, Hsu CP, Lee TS (2018) Antipsikotik atipikal
obat olanzapine menderegulasi metabolisme lipid hati dan
peradangan aorta dan memperburuk aterosklerosis. Biokimia
Fisiol Sel 50:1216–1229.https://doi.org/10.1159/000494573 Chen T,
Tzeng N, Tai Y (2019) Ginjal akut yang diinduksi Amitriptyline
cedera dan hepatitis akut: laporan kasus. Apakah J Ada 2:1–2
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Chen S, Wu Q, Li X dkk (2020) Peran sitokrom hati P450s
dalam sitotoksisitas sertraline. Lengkungan Toksikol 94:2401–2411.
https://doi.org/10.1007/s00204-020-02753-y
Cheng YY, Min MY, Wei CC dkk (2017) Pedoman CSH untuk
diagnosis dan pengobatan cedera hati akibat obat. Hepatol Int
11:221–241.https://doi.org/10.1007/s12072-017-9793-2 Colakoglu
O, Tankurt E, Unsal B dkk (2005) Terkait hepatitis toksik
dengan paroxetine. Praktek Int J Clin 59:861–862.https://doi.org/10.
1111/j.1368-5031.2005.00572.x
Crewe H, Lennard M, Tucker G dkk (1992) Pengaruh layanan selektif
inhibitor re-uptake otonin pada aktivitas sitokrom P4502D6
(CYP2D6) di mikrosom hati manusia. Br J Clin Farmakol 34:262–
265.https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.1992.tb04134.x Danan G,
Bernuau J, Moullot X dkk (1984) diinduksi Amitriptyline
fulminan. Hepatitis 30:179–184.https://doi.org/10.1159/00019
9103
Daneshmend TK, Scott GL, Bradfield JWB (1979) Angiosarcoma dari
hati yang terkait dengan fenelzin. Br Med J 1:1679.https://doi. org/
10.1136/bmj.1.6179.1679
Das A, Guarda L, Allen L (2017) Cedera hati terkait dengan quetia-
berikan laporan kasus yang ilustratif. J Clin Psikofarmakol 37:623–
625.https://doi.org/10.1097/JCP.00000000000000749
De Hert M, Detraux J, Van Winkel R dkk (2012) Metabolik dan kar-
efek samping diovaskular yang terkait dengan obat antipsikotik.
Nat Rev Endokrinol 8:114–126.https://doi.org/10.1038/nrend
o.2011.156
De Long NE, Barry EJ, Pinelli C dkk (2015) Paparan antenatal terhadap
inhibitor reuptake serotonin selektif fluoxetine menyebabkan perubahan
metabolisme dan endokrin pascakelahiran yang terkait dengan diabetes tipe
2 pada tikus Wistar. Aplikasi Toksikol Pharmacol 285:32–40.https://doi. org/
10.1016/j.taap.2015.03.006
de Oliveira MR (2016) Fluoxetine dan mitokondria: Tinjauan tentang
aspek toksikologi. Toksikol Lett 258:185–191.https://doi. org/
10.1016/j.toxlet.2016.07.001
Dejanovic B, Lavrnja I, Nikolic M dkk (2017) Efek agmatine pada
toksisitas klorpromazin pada hati tikus Wistar: kemungkinan peran
ketidakseimbangan oksidan/antioksidan. Exp Anim 66:17–27.https://
doi.org/10.1538/expanim.16-0010
DeSanty KP, Amabile CM (2007) Cedera hati akibat antidepresan.
Ann Apoteker 41:1201–1211.https://doi.org/10.1345/
aph.1K114
Detry O, Delwaide J, De Roover A dkk (2009) Gagal hati fulminan
Anda diinduksi oleh terapi venlafaxine dan trazodone: laporan kasus.
Proses Transplantasi 41:3435–3436.https://doi.org/10.1016/j.trans
lanjutkan.2009.09.022
Djurasevic S, Todorovic Z, Pavlovic S, Pejic S (2019) Kadmium dan
fullerene pada penyakit hati. Dalam: Watson R, Preedy V (eds)
Intervensi diet pada penyakit hati: makanan, nutrisi, dan
suplemen makanan. Elsevier Inc., Amsterdam, hal 333–344
Domínguez-Jiménez JL, Puente-Gutiérrez JJ, Pelado-García EM dkk
(2012) Toksisitas hati akibat olanzapine. Rev Esp Enfermedades
Gali 104:617–618.https://doi.org/10.4321/S1130-0108201200
1100017
Đorđević N, Perić I, Stanisavljević A dkk (2016) Duloxetine meningkatkan
pertahanan bergantung GSH hati pada tikus. Dalam: Čupić Ž, Anić
S (eds) Konferensi Internasional ke-13 tentang aspek fundamental
dan terapan kimia fisik. Perkumpulan Ahli Kimia Fisika Serbia,
Beograd, hal 443–446
Dragovic S, Gunness P, Ingelman-Sundberg M dkk (2013) Karakter-
terisasi sitokrom P450 manusia yang terlibat dalam
bioaktivasi clozapine. Dispos Metab Obat 41:651–658.https://
doi. org/10.1124/dmd.112.050484
Du K, Ramachandran A, Jaeschke H (2016) Stres oksidatif selama
hepatotoksisitas asetaminofen: Sumber, peran patofisiologis dan
potensi terapeutik. Redoks Biol 10:148–156.https://doi. org/
10.1016/j.redox.2016.10.001
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Duda W, Curzytek K, Kubera M dkk (2016) efek kronik ringan
stres dan imipramine pada penanda stres oksidatif dan sistem
antioksidan pada hati tikus. Neurotoks Res 30:173–184.https://
doi.org/10.1007/s12640-016-9614-8
Dumortier G, Cabaret W, Stamatiadis L dkk (2002) Toleransi hati
dari obat antipsikotik atipikal. Encephale 28:542–551
Durašević SF, Dordević J, Jasnić N dkk (2010) Pengaruh nutrisi
suplementasi min E terhadap status oksidatif hati tikus. Lengkungan
Biol Sci 62:677–681.https://doi.org/10.2298/ABS1003677D Dusi N (2019)
Cedera hati kolestatik awitan lambat selama kombinasi
pengobatan dengan klorpromazin dan olanzapine laporan kasus. J
Clin Psikofarmakol 39:175–176
Dykens JA, Jamieson JD, Marroquin LD dkk (2008) Penilaian in vitro
ment dari disfungsi mitokondria dan sitotoksisitas nefazodone,
trazodone, dan buspirone. Ilmu Toksikol 103:335–345.https://
doi.org/10.1093/toxsci/kfn056
Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y dkk (2016) Studi in vitro/vivo
terhadap mekanisme stres oksidatif yang diinduksi risperidone
dan peran protektif koenzim Q10 dan N-asetilsistein. Metode
Mekanisme Toksikol 26:520–528.https://doi.org/10.1080/15376
516.2016.1204641
El Hajj I, Sharara AI, Rockey DC (2004) Gagal hati subfulminan
berhubungan dengan quetiapin. Eur J Gastroenterol Hepatol
16:1415–1418.https://doi.org/10.1097/00042737-200412000-00029
El-Awdan SA, Abdel Jaleel GA, Saleh DO (2015) Pengurangan halop-
eridol menginduksi stres oksidatif pada tikus: Efek sukrosa vs
ekstrak biji anggur. Bull Fac Pharm Kairo Univ 53:29–35.https://doi.
org/10.1016/j.bfopcu.2015.02.004
Elbakary RH (2017) Studi histologis efek olanzapine pada
hati tikus albino jantan dewasa dengan dan tanpa Vitamin C. Mesir
J Histol 40:1–11.https://doi.org/10.21608/EJH.2017.3692 Elgebaly
HA, Mosa NM, Allach M dkk (2018) Minyak zaitun dan daun
ekstrak mencegah hepatotoksisitas yang diinduksi fluoxetine dengan
melemahkan stres oksidatif, peradangan dan apoptosis. Farmakoterapi
Biomed 98:446–453.https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.12.101
Erdogan A, Atasoy N, Akkurt H dkk (2008) Risperidone dan hati
tes fungsi pada anak-anak dan remaja: Sebuah studi prospektif
jangka pendek. Prog Neuro-Psikofarmakol Biol Psikiatri 32:849–
857.https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2007.12.032 Esposito D,
Brocvielle H, Becquemont L dkk (2005) Risperidone-
menginduksi hepatitis imunoalergi. Am J Psikiatri 162:1984.
https://doi.org/10.1176/appi.ajp.162.10.1984 Fartoux-
Heymann L, Hézode C, Zafrani ES dkk (2001) Akut fatal
hepatitis terkait dengan sertraline. J Hepatol 35:683–684.https://doi.
org/10.1016/S0168-8278(01)00159-3
Feng XM, Xiong J, Qin H dkk (2012) Fluoxetine menginduksi hati
akumulasi lipid melalui promosi lipogenesis terkait SREBP1c
dan pengurangan lipolisis pada hepatosit tikus primer. Ilmu
Saraf SSP Ada 18:974–980.https://doi.org/10.1111/cns.12014
Fernandes NF, Martin RR, Schenker S (2000) Laporan Kasus. trazo-
hepatotoksisitas yang diinduksi-selesai: laporan kasus dengan komentar
tentang hepatotoksisitas yang diinduksi obat. Am J Gastroenterol 95:532–535.
https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2000.t01-1-01780.x Fernø J, Vik-Mo AO,
Jassim G dkk (2009) Paparan clozapine akut
yakin in vivo menginduksi akumulasi lipid dan menandai
perubahan berurutan dalam ekspresi gen target SREBP, PPAR,
dan LXR di hati tikus. Psikofarmakologi 203:73–84.https://doi.
org/10.1007/s00213-008-1370-x
Filipović D, Mandić LM, Kanazir D, Pajović SB (2010) Akut dan/atau
model stres kronis memodulasi ekspresi protein CuZnSOD dan
MnSOD di hati tikus. Biokimia Sel Mol 338:167–174.https://doi.org/
10.1007/s11010-009-0350-8
Fischer V, Haar J, Greiner L dkk (1991) Kemungkinan peran radikal bebas
pembentukan agranulositosis yang diinduksi clozapine (clozaril). Mol
Farmakol 40:846–853
785
Foureau DM, Walling TL, Maddukuri V dkk (2014) Komparatif
analisis leukosit infiltrasi hati portal pada cedera hati akut akibat
obat, autoimun idiopatik, dan hepatitis virus. Klinik Exp Imunol
180:40–51.https://doi.org/10.1111/cei.12558 Friedenberg FK,
Rothstein KD (1996) Hepatitis sekunder akibat fluoxetine
perlakuan. Am J Psikiatri 153:580.https://doi.org/10.1176/
ajp.153.4.580a
Friedrich ME, Akimova E, Huf W dkk (2016) Hati yang diinduksi obat
cedera selama pengobatan antidepresan: hasil AMSP,
program pengawasan obat. Int J Neuropsikofarmakol
19:1–9.https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv126
Fromenty B, Freneaux E, Labbe G dkk (1989) Tianeptine, yang baru
antidepresan trisiklik yang dimetabolisme oleh β-oksidasi
rantai samping heptanoatnya, menghambat oksidasi
mitokondria asam lemak rantai sedang dan pendek pada
tikus. Biokimia Farmakol 38:3743–3751.https://doi.org/
10.1016/0006- 2952(89)90580-7
Fuller CM, Yassinger S, Donlon P dkk (1977) Haloperidol diinduksi
penyakit hati. J Barat Med 127:515–518
Furge LL, Guengerich FP (2006) Enzim sitokrom P450 dalam
metabolisme obat dan toksikologi kimia: pengantar. Biokimia
Mol Biol Pendidikan 34:66–74.https://doi.org/10.1002/
bmb.2006.49403402066
Gabriel R, Wojtanowicz T, Farokhpay R, Bota R (2019) Transam- akut
initis setelah hari-hari awal memulai haloperidol. Sakit Jiwa 11:33–
35.https://doi.org/10.4081/mi.2019.8113
Grady MM, Stahl SM (2012) Panduan praktis peresepan MAOI:
menghilangkan prasangka mitos dan menghilangkan hambatan. Spektrum SSP
17:2–10. https://doi.org/10.1017/S109285291200003X
Gruben N, Shiri-Sverdlov R, Koonen DPY, Hofker MH (2014) Non-
penyakit hati berlemak alkoholik: Pendorong utama resistensi insulin
atau penghubung yang berbahaya? Biochim Biophys Acta Mol Dasar
Dis 1842:2329–2343.https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.08.004
Grzeskowiak LE, Gilbert AL, Sørensen TIA dkk (2013) Prenatal
paparan inhibitor reuptake serotonin selektif dan kelebihan berat
badan pada masa kanak-kanak pada usia 7 tahun. Ann Epidemiol
23:681–687. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2013.08.005
Gupta S, Pandey R, Katyal R dkk (2005) Kadar lipid peroksida dan
status antioksidan pada penyakit hati alkoholik. Biokimia J Clin
India 20:67–71.https://doi.org/10.1007/BF02893045 Han D,
Hanawa N, Saberi B, Kaplowitz N (2006) Mekanisme
cedera hati. AKU AKU AKU. Peran status redoks glutathione pada
cedera hati. Am J Physiol Gastrointest Fisiol Hati 291:1–7.https://doi.
org/10.1152/ajpgi.00001.2006
Hanje AJ, Pell LJ, Votolato NA dkk (2006) Laporan kasus: fulmi-
bukan kegagalan hati yang melibatkan duloxetine hidroklorida.
Klinik Gastroenterol Hepatol 4:912–917.https://doi.org/10.1016/j.
cgh.2006.04.018
Heeringa M, Beurskens R, Schouten W, Verduijn MM (1999) Tinggi
kadar plasma clozapine setelah penggunaan fluvoxamine secara bersamaan.
Sains Dunia Farmasi 21:243–244.https://doi.org/10.1023/A:10087 48110692
Helmchen C, Boerner RJ, Meyendorf R, Hegerl U (1996) Pembalikan-
hepatotoksisitas paroxetine yang mungkin terjadi pada pasien
dengan depresi berat. Farmakopsikiatri 29:223–226.https://doi.
org/10.1055/s-2007-979576
Hemeryck A, Belpaire FM (2002) Penghambatan reuptake serotonin selektif
tor dan interaksi obat-obat yang dimediasi sitokrom P-450:
pembaruan. Metab Obat Curr 3:13–37.https://doi.org/
10.2174/13892 00023338017
Hendouei N, Farnia S, Mohseni F dkk (2018) Perubahan oksida-
penanda stres aktif dan korelasinya dengan temuan klinis pada
pasien skizofrenia yang mengonsumsi perphenazine, clozapine,
dan risperidone. Farmakoterapi Biomed 103:965–972.https://doi.
org/10.1016/j.biopha.2018.04.109
13
786
Herrera B, Fernández M, Álvarez AM dkk (2001) Aktivasi cas-
pases terjadi di bagian hilir dari produksi spesies oksigen radikal,
penurunan regulasi Bcl-xL, dan pelepasan sitokrom c awal pada
apoptosis yang diinduksi oleh transformasi faktor pertumbuhan β pada
hepatosit janin tikus. Hepatologi 34:548–556.https://doi.org/10.1053/
jhep.2001.27447
Holtmann M, Kopf D, Mayer M dkk (2003) terkait Risperidone
steatohepatitis dan penambahan berat badan yang berlebihan. Farmakopsikiatri
36:206–207
Horst DA, Grace ND, LeCompte PM (1980) Kolestasis berkepanjangan
dan fibrosis hati progresif setelah terapi imipramine.
Gastroenterologi 79:550–554.https://doi.org/10.1016/0016-
5085(80)90383-2
Hrycay EG, Bandiera SM (2015) Keterlibatan sitokrom P450 dalam
pembentukan spesies oksigen reaktif dan kanker. Adv Farmakol
74:35–84.https://doi.org/10.1016/bs.apha.2015.03.003 Hummer M,
Kurz M, Kurzthaler I dkk (1997) Hepatotoksisitas
clozapine. J Clin Psikofarmakol 17:314–317.https://doi. org/
10.1097/00004714-199708000-00012
Ikeda M, Yoshikawa H (2003) Turunan protein pemicu apoptosis
dari hepatosit secara selektif menginduksi apoptosis pada
limfosit. Imunologi 108:116–122.https://doi.org/10.104 6/
j.1365-2567.2003.01542.x
Ilan Y, Samuel D, Reynes M, Tur-Kaspa R (1996) Asosiasi gagal hati
dikaitkan dengan terapi imipramine. Farmakopsikiatri 29:79–80.
https://doi.org/10.1055/s-2007-979549
Ilgin S, Burukoglu D, Baysal M dkk (2018) Penilaian hepato-
efek toksik quetiapine pada dosis berulang pada tikus. Anadolu
Univ J Sci Technol C Life Sci Bioteknologi 7:196–206.https://doi.
org/10.18036/aubtdc.349864
Inkielewicz-Stêpniak I (2011) Dampak fluoxetine pada kerusakan hati
pada tikus. Laporan Farmakol 63:441–447.https://doi.org/10.1016/
S1734-1140(11)70510-2
Isaacson RH, Beier JI, Kh N dkk (2020) ScienceDirect Olanzapine-
menyebabkan cedera hati pada tikus: kejengkelan dengan diet tinggi lemak
dan perlindungan dengan sulforaphane. J Nutr Biokimia 81:108399.https://
doi.org/10.1016/j.jnutbio.2020.108399
Jadallah K, Limauro D, Colatrella A (2003) Hepatoseluler akut-
cedera hati kolestatik setelah terapi olanzapine. Ann Magang Med
138:357–358.https://doi.org/10.7326/0003-4819-138-4-20030
2180-00024
Jaeschke H, Tadashi H (2006) Peran neutrofil pada inflamasi akut-
cedera hati yang parah. Hati Int 26:912–919.https://doi.org/10.111
1/j.1478-3231.2006.01327.x
Javaid JI (1994) Farmakokinetik klinis dari semut ipsy-
pilihan. J Clin Farmakol 34:286–295.https://doi. org/
10.1002/j.1552-4604.1994.tb01995.x
Jerrell JM (2010) Efek samping terkait neuroendokrin terkait
diobati dengan pengobatan antidepresan pada anak-anak dan
remaja. Ilmu Saraf SSP Ada 16:83–90.https://doi.org/10.111 1/
j.1755-5949.2009.00106.x
Jiang T, Zhang Y, Bai M dkk (2019) Peningkatan regulasi asam lemak hati
transporter dan penghambatan/penurunan regulasi OCTN2 hati
berkontribusi terhadap steatosis hati yang diinduksi olanzapine.
Toksikol Lett 316:183–193.https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2019.08.013
Kampa JM, Sahin M, Slopianka M dkk (2020) Spektrometri massa
pencitraan menunjukkan peningkatan regulasi lipid dan perubahan asam empedu
yang menunjukkan steatosis yang diinduksi amitriptyline pada model tikus. Toksikol
Lett 325:43–50.https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2020.02.007 Kolios G, Valatas V,
Kouroumalis E (2006) Peran sel Kupffer dalam
patogenesis penyakit hati. Dunia J Gastroenterol 12:7413–
7420.https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i46.7413 Kornischka J,
Cordes J (2016) Hepatitis akut akibat obat selama
monoterapi aripiprazole: laporan kasus. J Pharmacovigil 04:2–4.
https://doi.org/10.4172/2329-6887.1000201
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Krebs S, Dormann H, Muth-Selbach U dkk (2001) Risperidone-
menginduksi hepatitis kolestatik. Eur J Gastroenterol Hepatol
13:67–69.https://doi.org/10.1097/00042737-200101000-00013
Kreuz S, Fischle W (2016) Sinyal stres oksidatif ke kromatin
dalam kesehatan dan penyakit. Epigenomik 8:843–862.https://doi. org/
10.2217/epi-2016-0002
Kumra S, Herion D, Jacobsen LK dkk (1997) Studi kasus: Risperidone-
menginduksi hepatotoksisitas pada pasien anak. J Am Acad
Psikiatri Remaja Anak 36:701–705.https://doi.org/10.1097/00004
583-199705000-00022
Lai J, Ma S, Wang Y dkk (2020) Faktor yang berhubungan dengan kesehatan mental
hasil di antara petugas kesehatan yang terpapar penyakit virus
corona 2019. JAMA Netw buka 3:e203976.https://doi.org/10.1001/
jamanetworkopen.2020.3976
Larrey D, Amouyal G, Pessayre D dkk (1988) yang diinduksi Amitriptyline
kolestasis berkepanjangan. Gastroenterologi 94:200–203
Lauressergues E, Staels B, Valeille K dkk (2010) Obat antipsikotik
tindakan pada lipogenesis dan kolesterologenesis terkait SREBP pada
hepatosit tikus primer. Farmakol Lengkungan Naunyn Schmiedeberg
381:427–439.https://doi.org/10.1007/s00210-010-0499-4 Lauressergues
E, Martin F, Helleboid A dkk (2011) Kegemukan
yang diinduksi oleh paparan risperidone kronis berkorelasi
dengan ekspresi berlebih dari gen SREBP-1c dan FAS pada hati
tikus. Farmakol Lengkungan Naunyn Schmiedeberg 383:423–436.
https://doi.org/10.1007/s00210-010-0597-3
Lauressergues E, Bert E, Duriez P dkk (2012) Apakah endoplasma
stres retikulum berpartisipasi dalam disregulasi metabolik hati
yang diinduksi APD? Neurofarmakologi 62:784–796.https://doi.
org/10.1016/j.neuropharm.2011.08.048
Levine B, Jenkins AJ, Queen M dkk (1996) Distribusi venlafaxine
dalam tiga kasus postmortem. J Racun Anal 20:502–505.https://
doi.org/10.1093/jat/20.6.502
Li Y, Couch L, Higuchi M dkk (2012) Disfungsi mitokondria
diinduksi oleh sertraline, agen antidepresan. Ilmu Toksikol
127:582–591.https://doi.org/10.1093/toxsci/kfs100
Li S, Tan HY, Wang N dkk (2015) Peran stres oksidatif dan
antioksidan pada penyakit hati. Int J Mol Sci 16:26087–26124.
https://doi.org/10.3390/ijms161125942
Li Y, Su R, Xu S dkk (2017) Artesunate mencegah tikus dari clo-
steatosis hati yang diinduksi zapine dan peningkatan trigliserida
plasma. Perawatan Neuropsikiatri 13:2477–2487.https://doi. org/
10.2147/NDT.S145069
Licata A, Minissale MG, Calvaruso V, Craxì A (2017) DILI dan epide-
miologi. Eur Rev Med Farmakol Sci 21:112–121
Lin CH, Lane HY (2019) Identifikasi dini dan intervensi
skizofrenia: Wawasan dari hipotesis disfungsi glutamat
dan stres oksidatif. Psikiatri Depan 10:1–9.https://doi. org/
10.3389/fpsyt.2019.00093
Liu Z, Cui C, Xu P dkk (2017) Kurkumin mengaktifkan jalur AMPK
dan mengatur metabolisme lipid pada tikus setelah paparan clozapine
yang berkepanjangan. Ilmu Saraf Depan.https://doi.org/10.3389/fnins .
2017.00558
Liu X, Zhao X, Deng C dkk (2019) Simvastatin meningkatkan olanzapine-
menginduksi dislipidemia pada tikus melalui penghambatan jalur
pensinyalan mTOR hati. Acta Farmakol Dosa 40:1049–1057.https://
doi.org/10.1038/s41401-019-0212-1
López-Torresa E, Süvegesa Á, Peñas-Lledó EM dkk (2014) Hati
kelainan enzim selama pengobatan antipsikotik: Laporan
kasus hepatotoksisitas terkait risperidone. Metabol Obat
Interaksi Obat 29:123–126.https://doi.org/10.1515/
dmdi-2013-0064
Lui SY, Tso S, Lam M, Cheung EFC (2009) Kemungkinan olanzapine-
menginduksi hepatotoksisitas pada pasien muda Cina. Medis Hong
Kong J 15:394–396
Luppino F, de Wit L, Bouvy P dkk (2010) Kegemukan, obesitas, dan
depresi. Psikiatri Jenderal Agung 67:220–229
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Ma KL, Ruan XZ, Powis SH dkk (2008) Pemeriksaan stres inflamasi
mengurangi akumulasi lipid dalam sel hati dan hati berlemak tikus
knockout apolipoprotein E. Hepatologi 48:770–781.https://doi.org/
10.1002/hep.22423
MacAllister SL, Young C, Guzdek A dkk (2013) Sito-molekul
mekanisme toksik klorpromazin pada hepatosit tikus terisolasi.
Bisakah J Physiol Pharmacol 91:56–63.https://doi.org/10.1139/
cjpp-2012-0223
Mahmoud GS, El-deek HEM (2019) Melatonin memodulasi inflamasi-
mediator tory dan meningkatkan steatosis hati yang diinduksi
olanzapine pada model tikus skizofrenia. Int J Physiol Pathophysiol
Pharmacol 11:64–75
Marchesini G, Petta S, Dalle Grave R (2016) Diet, penurunan berat badan, dan
kesehatan hati pada penyakit hati berlemak nonalkohol:
Patofisiologi, bukti, dan praktik. Hepatologi 63:2032–2043.https://
doi. org/10.1002/hep.28392
Martignoni M, Groothuis GMM, De KR (2006) Perbedaan spesies
antara tikus, tikus, anjing, monyet, dan metabolisme obat,
penghambatan, dan induksi yang dimediasi CYP manusia.
Pendapat Ahli Obat Metab Toxicol 2:875–894.https://doi.org/
10.1517/17425 255.2.6.875
Matsuzaka T, Shimano H (2011) Mekanisme molekuler terlibat
pada steatosis hati dan resistensi insulin. J Investigasi Diabetes
2:170–175.https://doi.org/10.1111/j.2040-1124.2011.00111.x Mauri
MC, Fiorentini A, Paletta S, Altamura AC (2014) Farmakok-
etika antidepresan pada pasien dengan gangguan hati.
Farmakokin Klinik 53:1069–1081.https://doi.org/10.1007/
s40262-014-0187-5
Mauri MC, Paletta S, Di Pace C dkk (2018) Farmakokinetik klinis
ics antipsikotik atipikal: pembaruan. Farmakokin Klinik
57:1493–1528.https://doi.org/10.1007/s40262-018-0664-3
Mazza M, De Lorenzo R, Conte C dkk (2020) Kecemasan dan depresi
sion pada penyintas COVID-19: Peran prediktor inflamasi dan
klinis. Kekebalan Perilaku Otak 89:594–600.https://doi. org/
10.1016/j.bbi.2020.07.037
McNamara RK, Magrisso IJ, Hofacer R dkk (2012) Lemak Omega-3
defisiensi asam menambah steatosis hati yang diinduksi risperidone
pada tikus: hubungan positif dengan desaturase stearoyl-CoA.
Farmakol Res 66:283–291.https://doi.org/10.1016/j.phrs.2012.06.010
Meltzer HY (2013) Update obat antipsikotik tipikal dan atipikal.
Annu Rev Med 64:393–406.https://doi.org/10.1146/
annurevmed-050911-161504
Mercader J, Sabater AG, Le Gonidec S dkk (2019) Fenel- oral
pengobatan zine mengurangi gangguan metabolisme pada tikus yang
diberi diet tinggi lemak. J Pharmacol Exp Ada 371:555–566.https://doi.
org/10.1124/jpet.119.259895
Mijovic A (2020) Agranulositosis yang diinduksi Clozapine. Ann Hematol
99:2477–2482.https://doi.org/10.1007/s00277-020-04215-y
Milkiewicz P, Chilton AP, Hubscher SG, Elias E (2003) Antidepres-
kolestasis yang diinduksi sant: redistribusi hepatoseluler dari
protein resisten multidrug (MRP2). Usus 52:300–303.https://doi.
org/10.1136/gut.52.2.300
Mishra A, Keshari AK, Singh AK dkk (2016) Berbasis stres oksidatif
hepatotoksisitas duloxetine pada tikus wistar. Int J Pharm Pharm
Sci 8:28–32.https://doi.org/10.22159/ijpps.2016v8i11.8857
Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA (2005) Perawatan-
ments untuk skizofrenia: tinjauan kritis farmakologi dan
mekanisme kerja obat antipsikotik. Psikiatri Mol 10:79–104.
https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001556 Moradpolr D, Altorfer J,
Flury R dkk (1994) yang diinduksi Klorpromazin
sindrom saluran empedu yang hilang yang menyebabkan sirosis bilier.
Hepatologi 20:1437–1441.https://doi.org/10.1002/hep.1840200610
Morgan MJ, Liu Z (2011) Crosstalk spesies oksigen reaktif dan
pensinyalan NF-κB. Resolusi Sel 21:103–115.https://doi.org/10.1038/
cr.2010.178
787
Morlán-Coarasa MJ, Arias-Loste MT, Ortiz-García de la Foz V dkk
(2016) Insiden penyakit hati berlemak non-alkohol dan
disfungsi metabolik pada skizofrenia episode pertama dan
gangguan psikotik terkait: studi intervensi acak prospektif
selama 3 tahun. Psikofarmakologi 233:3947–3952.https://doi.
org/10.1007/s00213-016-4422-7
Mosedale M, Watkins PB (2017) Kemajuan dalam pemahaman mekanistik-
ing yang akan menginformasikan manajemen risiko. Clin Pharmacol
Ada 101:469–480.https://doi.org/10.1002/cpt.564
Moskovitz R, DeVane C, Harris R, Stewart R (1982) Hepatitis toksik
dan terapi imipramine dosis harian tunggal. J Clin Psikiatri
43:165–166
Mullish BH, Kabir MS, Thursz MR, Dhar A (2014) Artikel ulasan:
depresi dan penggunaan antidepresan pada pasien dengan
penyakit hati kronis atau transplantasi hati. Farmasi Makanan Ada
40:880–892.https://doi.org/10.1111/apt.12925
Mullock BM, Hall DE, Shaw LJ, Hinton RH (1983) Respon imun
untuk klorpromazin pada tikus. Biokimia Farmakol 32:2733–2738.
https://doi.org/10.1016/0006-2952(83)90084-9
Munzer A, Sack U, Mergl R dkk (2013) Dampak antidepresan pada
produksi sitokin pasien depresi in vitro. Racun (Basel)
5:2227–2240.https://doi.org/10.3390/toxins5112227
Mutairi FA, Dwivedi G, Al Ameel T (2012) Gagal hati fulminan
dalam kaitannya dengan quetiapine: laporan kasus. Perwakilan Kasus J Med
6:1. https://doi.org/10.1186/1752-1947-6-418
Navarro V, Senior J (2006) Hepatotoksisitas Terkait Obat. N Engl J Med
354:731–739.https://doi.org/10.1056/NEJMra052270
Neumann H, Csepregi A, Evert M, Malfertheiner P (2008) Obat-
penyakit hati yang diinduksi terkait dengan citalopram. J Clin
Psikofarmakol 28:240–260
Ölander M, Wiśniewski JR, Artursson P (2020) Tipe sel terselesaikan
analisis proteomik hati manusia. Hati Int 40:1770–1780.
https://doi.org/10.1111/liv.14452
Onakpoya IJ, Heneghan CJ, Aronson JK (2016) Pasca pemasaran dengan-
penarikan 462 produk obat karena reaksi obat yang
merugikan: tinjauan sistematis literatur dunia. BMC Med
14:1–11.https://doi.org/10.1186/s12916-016-0553-2 Ouanes S,
Damak R, Hajri M dkk (2015) Cyto- yang diinduksi Haloperidol
Hepatitis litik. Psikiatri Eropa 30:1597
Ozcanli T, Erdogan A, Ozdemir S dkk (2006) Enzim hati yang parah
peningkatan setelah tiga tahun pengobatan olanzapine: laporan
kasus dan tinjauan hepatotoksisitas terkait olanzapine. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psikiatri 30:1163–1166.https://doi.
org/10.1016/j.pnpbp.2006.03.014
Özden H, Bildirici K, Üstüner D dkk (2005) Pemeriksaan histopatologis
tion hati tikus setelah aplikasi eksperimental fluoxetine. Türk
Ekopatol Derg 11:9–15
Padurariu M, Ciobica A, Dobrin I, Stefanescu C (2010) Evaluasi
aktivitas enzim antioksidan dan peroksidasi lipid pada pasien
skizofrenia yang diobati dengan antipsikotik tipikal dan atipikal.
Ilmu Saraf Lett 479:317–320.https://doi.org/10.1016/j.neule
t.2010.05.088
Pajović SB, Saicić ZS (2008) Modulasi aktivitas enzim antioksidan
ikatan dengan hormon steroid seksual. Physiol Res 57:801–811 Pan SJ,
Tan YL, Yao SW dkk (2018) Fluoxetine menginduksi metabolisme lipid
kelainan olisme dengan bekerja pada hati pada pasien dan tikus
dengan depresi. Acta Farmakol Dosa 39:1463–1472.https://doi.
org/10.1038/aps.2017.207
Park YM, Lee BH, Lee HJ, Kang SG (2010) Penyakit kuning kolestatik
diinduksi oleh duloxetine pada pasien dengan gangguan depresi
mayor. Investigasi Psikiatri 7:228–230.https://doi.org/10.4306/
pi.2010.7.3.228
Park BK, Laverty H, Srivastava A dkk (2011) Bioaktivasi obat dan
pembentukan aduk protein dalam patogenesis obat yang diinduksi
13
788
toksisitas. Interaksi Kimia Biol 192:30–36.https://doi.org/10.1016/j.
cbi.2010.09.011
Paulis MG, Hafez EM, El-Tahawy NF, Aly MKM (2018) Toksikologi
penilaian venlafaxine: studi toksisitas akut dan subkronik pada
tikus. Int J Toksikol 37:327–334.https://doi.org/10.1177/10915
81818777470
Pawelczyk T, Pawelczyk A, Rabe-Jablonska J (2014) Kasus klinis
diskusi peningkatan trigliserida dan aminotransferase yang diinduksi
olanzapine tanpa penambahan berat badan atau hiperglikemia
menjadi normal setelah beralih ke aripiprazole. J Psikiater Pr 20:301–
307.https://doi.org/10.1097/01.pra.0000452568.92449.3f
Persky S, Reinus JF (2003) Hepatotoksisitas sertraline: laporan kasus
dan tinjauan literatur tentang hepatotoksisitas inhibitor
reuptake serotonin selektif. Gali Dis Sci 48:939–944.https://
doi. org/10.1023/A:1023007831047
Pessayre D, Fromenty B, Berson A dkk (2012) Peran sentral mitos-
kondria pada cedera hati akibat obat. Metab Obat Wahyu 44:34–
87.https://doi.org/10.3109/03602532.2011.604086
Phillips BB, Digmann RR, Beck MG (2006) Hepatitis berhubungan dengan
venlafaxine dosis rendah untuk gejala vasomotor
pascamenopause. Ann Apoteker 40:323–327.https://doi.org/
10.1345/ aph.1G339
Pillinger T, McCutcheon RA, Vano L dkk (2020) Efek komparatif
dari 18 antipsikotik pada fungsi metabolik pada pasien
skizofrenia, prediktor disregulasi metabolik, dan
hubungannya dengan psikopatologi: tinjauan sistematis dan
metaanalisis jaringan. Psikiatri Lancet 7:64–77.https://doi.org/
10.1016/ S2215-0366(19)30416-X
Pohl LR, Kenna JG, Satoh H dkk (1989) Neoantigen terkait dengan
hepatitis halotan. Metab Obat Wahyu 20:203–217.https://doi. org/
10.3109/03602538909103537
Pompili M, Tittoto P, Mascianà R dkk (2008) Asosiasi hepatitis akut
diatasi dengan penggunaan paroxetine. Magang Med Med 3:275–277.
https://doi.org/10.1007/s11739-008-0111-9
Preskorn S, Werder S (2006) Obat-obatan antidepresan yang merugikan
interaksi: apakah relevan secara klinis? Neuropsikofarmakologi
31:1605–1612.https://doi.org/10.1038/sj.npp.1301070 Raeder MB,
Fernø J, Vik-Mo AO, Steen VM (2006) aktivasi SREBP
oleh obat antipsikotik dan antidepresan dalam sel hati manusia yang
dikultur: relevansinya dengan efek samping metabolik? Biokimia Sel
Mol 289:167–173.https://doi.org/10.1007/s11010-006-9160-4 Raschi E,
de Ponti F (2015) Cedera hati akibat obat dan herbal: pro-
kemajuan, tantangan saat ini dan sinyal-sinyal yang muncul mengenai risiko
pasca-pemasaran. Dunia J Hepatol 7:1761–1771.https://doi.org/10.4254/wjh.
v7.i13.1761
Baca AE, Harrison CV, Sherlock S (1961) Klorpromazin kronis
penyakit kuning. Apakah J Med 31:249–258.https://doi.org/10.1016/0002-
9343(61)90113-9
Ren L, Sun D, Zhou X dkk (2019a) Pengobatan kronis dengan modi-
fied Longdan Xiegan Tang melemahkan hati berlemak yang diinduksi
olanzapine pada tikus dengan mengatur lipogenesis de novo hepatik
dan ekspresi gen terkait oksidasi beta asam lemak yang dimediasi oleh
SREBP-1c, PPAR-alpha dan AMPK-alpha. J Etnofarmakol 232:176–187.
https://doi.org/10.1016/j.jep.2018.12.034 Ren L, Zhou X, Huang X dkk
(2019b) Pensinyalan IRS/PI3K/Akt
jalur memediasi resistensi insulin hati yang diinduksi olanzapine pada
tikus jantan. Sains Kehidupan 217:229–236.https://doi.org/10.1016/j.
lfs.2018.12.015
Rettman KS, McClintock C (2001) Hepatotoksisitas setelah pengobatan jangka pendek
terapi Zodon. Ann Apoteker 35:1559–1561.https://doi.
org/10.1345/aph.10406
Rogers JP, Chesney E, Oliver D dkk (2020) Psikiatri dan neuropsi-
presentasi chiatric terkait dengan infeksi virus corona yang parah:
tinjauan sistematis dan meta-analisis dengan perbandingan
13
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
terhadap pandemi COVID-19. Psikiatri Lancet.https://doi. org/
10.1016/S2215-0366(20)30203-0
Rozenblit-Susan S, Chapnik N, Froy O (2016) Efek metabolik
fluvoxamine di jaringan perifer tikus. Endokrinol Sel Mol
424:12–22.https://doi.org/10.1016/j.mce.2016.01.009 Sahini N,
Selvaraj S, Borlak J (2014) Profil transkrip genom utuh-
Penggunaan steatosis yang diinduksi obat pada tikus mengungkapkan tanda
gen yang memprediksi hasil. PLoS SATU 9:1–26.https://doi.org/10.1371/
jurnal.pone.0114085
Shanks N, Greek R, Greek J (2009) Merupakan model hewan yang bersifat prediktif
untuk manusia? Etika Philos. Hum Med 20:1–20.https://doi.
org/10.1186/1747-5341-4-2
Shastry CS, Shafeeque AA, Ashwathnarayana BJ (2013) Pengaruh komunikasi
kombinasi aripiprazole dengan karbamazepin dan fluvoxamine
pada fungsi hati pada hewan percobaan. Farmakol J India 45:121–
125.https://doi.org/10.4103/0253-7613.108280 Shen T, Liu Y,
Shang J dkk (2019) Insiden dan etiologi obat-
menyebabkan cedera hati di Tiongkok Daratan. Gastroenterologi
156:2230-2241.e11.https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.02.002
Shpaner A, Li W, Ankoma-Sey V, Botero RC (2008) Akibat Narkoba
cedera hati: Hepatotoksisitas quetiapine ditinjau kembali. Eur J
Gastroenterol Hepatol 20:1106–1109.https://doi.org/10.1097/
MEG.0b013e3282f8e3a0
Slim M, Medina-Caliz I, Gonzalez-Jimenez A dkk (2016) Hepatik
keamanan antipsikotik atipikal: bukti saat ini dan arah masa
depan. Saf Narkoba 39:925–943.https://doi.org/10.1007/s4026
4-016-0436-7
Soliman HM, Wagih HM, Algaidi SA, Hafiz AH (2013) Histologis
evaluasi peran obat antipsikotik atipikal dalam menginduksi penyakit
hati berlemak non-alkohol pada tikus albino jantan dewasa (studi
mikroskopis cahaya dan elektron). Folia Biol 59:174–180 Solomons K,
Gooch S, Wong A (2005) Toksisitas dengan seroto- selektif
inhibitor reuptake nin. Am J Psikiatri 162:1225.https://doi. org/
10.1176/appi.ajp.162.6.1225
Souza MEJ, Polizello ACM, Uyemura SA dkk (1994) Pengaruh fluoks-
etine pada mitokondria hati tikus. Biokimia Farmakol 48:535–541.
https://doi.org/10.1016/0006-2952(94)90283-6 Spindelegger CJ,
Papageorgiou K, Grohmann R dkk (2014) Kardio-
reaksi merugikan vaskular selama pengobatan antidepresan: Laporan
pengawasan obat di negara-negara berbahasa Jerman antara tahun
1993 dan 2010. Int J Neuropsychopharmacol 18:1–9.https://doi. org/
10.1093/ijnp/pyu080
Stadlmann S, Portmann S, Tschopp S, Terracciano LM (2012) Ven-
laporan kasus hepatitis kolestatik yang diinduksi lafaxine dan tinjauan
literatur. Apakah J Surg Pathol 36:1724–1728
Stadtman ER, Levine RL (2000) Oksidasi Protein. Ann NY Acad Sci
899:191–208.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2000.tb061 87.x
Stefan M, Kiss B, Gutleb A, Loghin F (2020) Modifikasi metabolisme redoks
ulasi sebagai mekanisme toksisitas SSRI dan efek farmakologis.
Lengkungan Toksikol 94:1417–1441.https://doi.org/10.1007/
s00204-020-02721-6
Suen C, Boyapati R, Simpson I, Dev A (2013) Cedera hati akut
sekunder terhadap sertraline. Kasus BMJ.https://doi.org/10.1136/
bcr-2013-201022
Tabak F, Gunduz F, Tahan V dkk (2009) Sertraline hepatotoksik-
ity: laporan suatu kasus dan tinjauan literatur. Gali Dis Sci
54:1589–1591.https://doi.org/10.1007/s10620-008-0524-3 Takács
A, Thomas N, Pantelis C (2019) Tantangan ulang Clozapine dalam a
pasien dengan hepatitis yang diinduksi clozapine. Psikiatri
Australia 27:535.https://doi.org/10.1177/1039856219848824
Telles-Correia D, Barbosa A, Cortez-Pinto H dkk (2017) Psikotropika
obat-obatan dan penyakit hati: tinjauan kritis terhadap farmakokinetik
dan toksisitas hati. Farmakol Gastrointest Dunia J Ada 8:26.https://
doi.org/10.4292/wjgpt.v8.i1.26
Arsip Toksikologi (2021) 95:767–789
Todorović N, Tomanović N, Gass P, Filipović D (2016) Olanzapine
modulasi stres oksidatif hati dan peradangan pada tikus yang
terisolasi secara sosial. Eur J Pharm Sci 81:94–102.https://doi. org/
10.1016/j.ejps.2015.10.010
Urichuk L, Prior TI, Dursun S, Baker G (2008) Metabolisme atipikal
antipsikotik cal: keterlibatan enzim sitokrom p450 dan
relevansinya dengan interaksi obat-obat. Metab Obat Curr
9:410–418
Van Harten J (1995) Tinjauan farmakokinetik fluvoxam-
di dalam. Farmakokin Klinik 29:1–9.https://doi.org/10.2165/00003
088-199500291-00003
Voican CS, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G (2014) Antidepres-
cedera hati yang disebabkan oleh sant: ulasan untuk dokter. Am J
Psikiatri 171:404–415.https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.13050709
Vuppalanchi R, Hayashi PH, Chalasani N dkk (2010) Duloxetine
hepatotoksisitas: serangkaian kasus dari jaringan cedera hati
akibat obat. Farmasi Makanan Ada 32:1174–1183.https://doi.org /
10.1111/j.1365-2036.2010.04449.x
Wang P, Si T (2013) Penggunaan antipsikotik dalam pengobatan depresi
gangguan yang parah. Psikiatri Agung Shanghai 25:134–140.https://
doi.org/10.3969/j.issn.1002-0829.2013.03.002
Wang W, Bai M, Jiang T dkk (2019) Pengurangan yang diinduksi Clozapine
Reabsorpsi L-karnitin melalui penghambatan / penurunan regulasi karnitin
ginjal / transporter kation organik 2 berkontribusi terhadap gangguan
metabolisme lipid hati pada tikus. Aplikasi Toksikol Pharmacol 363:47–56.
https://doi.org/10.1016/j.taap.2018.11.007
WHO (2017) Depresi dan Gangguan Mental Umum Lainnya: Global
Perkiraan Kesehatan. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2017.
Lisensi: CC BY-NC-SA 3.0 IGO
WHO (2020) Kesehatan mental & COVID-19.https://www.who.int/teams
/kesehatan-mental-dan-penggunaan zat/covid-19. Diakses 10 November
2020
Wong-Ekkabut J, Xu Z, Triampo W dkk (2007) Pengaruh peroksi- lipid
pengetahuan tentang sifat-sifat lapisan ganda lipid: studi
dinamika molekul. Biofisis J 93:4225–4236.https://doi.org/10.1529/
bioph ysj.107.112565
Woolbright BL, Jaeschke H (2018) Mekanisme Peradangan Hati
Cedera dan Hepatotoksisitas Akibat Obat. Rep Farmakol Curr
4:346–357.https://doi.org/10.1007/s40495-018-0147-0 Wright
TM, Vandenberg AM (2007) Risperidone- dan quetiapine-
kolestasis yang diinduksi. Ann Apoteker 41:1518–1523.https://
doi.org/10.1345/aph.1K145
Wrighton SA, Ring BJ (1999) Memprediksi interaksi obat dan farmasi
variabilitas makokinetik dengan metode in vitro: Pengalaman
olanzapine. Metab Obat Wahyu 31:15–28.https://doi.org/10.1081/
DMR-100101905
Wu Chou AI, Lu ML, Shen WW (2014) Hepatotoksisitas disebabkan oleh
clozapine: Laporan kasus dan tinjauan literatur. Neuropsikiatri Dis
Treat 10:1585–1587.https://doi.org/10.2147/NDT.S67654
789
Xiong J, Yang H, Wu L dkk (2014) Fluoxetine menekan aktivitas AMP
jalur pensinyalan protein kinase yang diaktifkan untuk meningkatkan
akumulasi lipid hepatik pada hepatosit tikus primer. Biol Sel Biokimia
Int J 54:236–244.https://doi.org/10.1016/j.biocel.2014.07.019 Xu Y,
Wang C, Klabnik JJ, Donnell JMO (2014) Terapi baru
target dalam depresi dan kecemasan: antioksidan sebagai pengobatan
kandidat. Neurofarmakol saat ini.https://doi.org/10.2174/15701
59X11666131120231448
Yajima D, Motani H, Hayakawa M dkk (2009) Hubungan
antara kerusakan membran sel dan peroksidasi lipid dalam
kondisi hipoksia-reoksigenasi: analisis mekanisme menggunakan
antioksidan dan inhibitor transpor elektron. Fungsi Biokimia Sel
27:338–343.https://doi.org/10.1002/cbf.1578 Yang Q, Yang F, Tang
X dkk (2015) gangguan yang diinduksi klorpromazin
pembentukan asam empedu dan asam lemak bebas pada cedera hati
kolestatik dicegah dengan senyawa herbal Cina Yin-Chen-Hao-Tang.
Komplemen BMC Alternatif Med 15:1–12.https://doi.org/10.1186/
s12906-015-0627-2
Ye H, Nelson L, Gómez Del Moral M dkk (2018) Membedah
patofisiologi molekuler cedera hati akibat obat. Dunia J
Gastroenterol 24:1373–1385.https://doi.org/10.3748/wjg.v24.
i13.1373
Yilmaz A, Elbey B, Yazgan ÜC dkk (2016) Efek perlindungan dari
asam caffeic phenethyl ester pada hepatotoksisitas yang diinduksi
fluoxetine: sebuah studi eksperimental. Biomed Res Int.https://doi. org/
10.1155/2016/1247191
Yu K, Geng X, Chen M dkk (2014) Dosis harian tinggi dan menjadi sub-
Tingkat enzim sitokrom P450 adalah dua prediktor penting
kerusakan hati akibat obat. Dispos Metab Obat 42:744–750.
https://doi.org/10.1124/dmd.113.056267
Yuan W, Williams B (2012) Gagal hati akut yang melibatkan duloxetine
hidroklorida. J Neuropsikiatri Clin Neurosci 24:48–49.https://
doi.org/10.1176/appi.neuropsik.11040083
Zanger UM, Schwab M (2013) Enzim sitokrom P450 dalam obat
metabolisme: Regulasi ekspresi gen, aktivitas enzim, dan
dampak variasi genetik. Farmakol Ada 138:103–141. https://
doi.org/10.1016/j.pharmthera.2012.12.007 Zlatković J,
Todorović N, Tomanović N dkk (2014) Administrasi kronis
trasi fluoxetine atau clozapine menginduksi stres oksidatif pada hati
tikus: sebuah studi histopatologis. Eur J Pharm Sci 59:20–30.https://
doi.org/10.1016/j.ejps.2014.04.010
Catatan PenerbitSpringer Nature tetap netral sehubungan dengan klaim
yurisdiksi dalam peta yang dipublikasikan dan afiliasi kelembagaan.
13