th e engl baru dan jurnal dari obat

Mengulas artikel

Mekanisme Penyakit

Retinopati diabetik
David A. Antonetti, Ph.D., Ronald Klein, MD, MPH,
dan Thomas W. Gardner, MD

U
Dari Departemen Ophthalmology dan Ilmu Visual
dan Molekuler dan Integratif Fisiologi, University of
hampir secara eksklusif pada pengelolaan disregulasi metabolik diabetes Mel Litus
Michigan Medical School, Ann Arbor (DAA, TWG);
sampaintil
keparahan
baru-barulesi
ini,vaskular dibenarkan
pengobatan operasi laser.
untuk retinopati kontrol
diabetes metabolik intensif tetap
mengandalkan dan Departemen Ophthalmology dan Ilmu Visual,
menjadi sarana yang sangat efektif untuk mengontrol retinopati dan komplikasi diabetes Universitas Wisconsin School of Medicine dan
Kesehatan Masyarakat, Madison (RK). permintaan
lainnya pada banyak pasien. Penelitian terbaru telah mengidentifikasi peran sentral faktor
alamat cetak ulang Dr Gardner di Kellogg Eye
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) di lesi vaskular diamati pada retinopati diabetes, dan Center, 1000 Wall St, Ann Arbor, MI
agen baru yang menghalangi aksi VEGF memberikan pengobatan yang efektif untuk penyakit
ini melemahkan pada pasien untuk siapa metabolisme trol con saja tidak cukup .
48.105, atau tomwgard@umich.edu.

N Engl J Med 2012; 366: 1227-1239.

Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.

Pada artikel ini, kami menyoroti prinsip-prinsip yang mendasari kontrol metabolik dan terapi VEGF anti
dalam pengobatan retinopati diabetes. Kami juga mengeksplorasi interaksi lecular mo- dari neuron, glia,
dan sel-sel pembuluh darah di retina sebagai dasar dari unit neurovaskular dan menguji pengaruh diabetes
pada fungsi unit neurovaskular dalam rangka untuk menyoroti pendekatan terapi baru yang diperlukan
untuk mengatasi peningkatan besar dalam prevalensi di seluruh dunia diabetes.

DIABETIC RETINOPATI DI MASA LALU DAN SEKARANG

Fitur dari retinopati diabetik, seperti yang dideteksi oleh oftalmoskopi, dijelaskan dalam abad
ke-19. Mereka mulai dengan microaneurysms dan kemajuan dalam perubahan eksudatif
(kebocoran lipoprotein [eksudat keras] dan darah [perdarahan menghapuskan]) yang
menyebabkan makula edema (Gambar. 1), perubahan iskemik (infark dari lapisan saraf-serat
[kapas bintik-bintik ]), penjaminan (kelainan mikrovaskuler intraretinal) dan dilatasi venula
(manik-manik vena), dan perubahan proliferatif (pembuluh yang abnormal pada disk optik dan
retina, proliferasi fibroblast, dan perdarahan vitreous). Orang dengan retinopati nonproliferative
ringan sampai sedang mengalami gangguan sensitivitas kontras dan bidang visual yang
menyebabkan kesulitan dengan mengemudi, membaca, dan mengelola diabetes dan kegiatan
lainnya hidup sehari-hari. Ketajaman visual,

Lima puluh tahun yang lalu, proliferatif retinopati diabetes diperlakukan dengan cara ablasi itary pitu-,
tetapi frekuensi tinggi komplikasi yang berkaitan dengan hipopituitarisme, termasuk kematian, mendorong
pengembangan fotokoagulasi panretinal. Pada tahun 1968, Airlie House Simposium menyebabkan sistem
klasifikasi standar untuk nopathy reti- diabetes dan meletakkan dasar untuk Diabetic Retinopathy Study
(ClinicalTrials
. nomor gov, NCT00000160) dan Pengobatan Dini Diabetes Retinopati Studi (NCT00000151) pada
1970-an dan 1980-an, masing-masing. 1,2 Uji klinis menunjukkan

med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012 1227

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

30 tahun terakhir, dari sampai dengan 90% menjadi kurang dari

SEBUAH 50%. Wisconsin Epidemiologi Studi berbasis populasi dari
Retinopati Diabetik menunjukkan bahwa, dari 1980 sampai 2007,
diperkirakan kejadian tahunan retinopati diabetik proliferatif
menurun 77% dan gangguan penglihatan menurun 57% di antara
orang dengan diabetes tipe 1. 3 Orang dengan re- cently
NFH
didiagnosis tipe 1 atau tipe 2 diabetes memiliki risiko jauh lebih
SEBUAH rendah dari proliferasi nopathy diabetes reti-, edema makula, dan
gangguan penglihatan (Gbr. 2A), dibandingkan dengan pasien

}
dari periode lier telinganya. 4-8
edema
makula

VB
DIA The ditandai penurunan prevalensi dan insiden retinopati
PRH
dan gangguan penglihatan selama beberapa dekade terakhir
CWS
mencerminkan peningkatan agement manusia-glikemia,
tekanan darah, dan tingkat lipid. 8 Perbaikan ini dihasilkan dari
SEBUAH
pengenalan perangkat baru untuk ing diri Monitor kadar glukosa
darah dan tion Kewenangan insulin, obat baru (misalnya, statin
dan agen hipoglikemik), intervensi bedah (in- cluding
vitrectomy), seorang meningkatkan kesadaran akan kebutuhan
untuk kontrol intensif glikemia dan tekanan darah, dan
pelaksanaan cational edu dan program skrining (Gambar. 2B). 9-12
B
Manfaat kontrol intensif disajikan, bagaimanapun, dengan
CC
peningkatan 33% dalam frekuensi mia hipoglikemia dan
C peningkatan 100% dalam prevalensi kelebihan berat badan
atau obesitas di antara orang dewasa dengan diabetes.
SRF
Persentase orang dengan diabetes tipe 2 yang memenuhi
tingkat target untuk bin terglikasi hemoglo-, tekanan darah, atau
total kolesterol serum, seperti yang direkomendasikan oleh
ciation American Diabetes Asso-, meningkat sebesar 30 sampai
50% dari tahun 2000 ke

Gambar 1. Fitur klinis Retinopati Diabetik.

Sebuah fundus foto (Panel A) menunjukkan mata kiri seorang pria 57-tahun dengan 20/200
ketajaman visual, tanda-tanda hipertensi, dan retinopati diabetes proliferatif dengan edema 2006. 13 Namun, hanya 7% dari pasien memenuhi semua tiga sasaran, 14 dan
makula (wilayah edema makula ditunjukkan dengan braket). Fitur utama meliputi arteriol kulit hitam non-Hispanik dan meksiko ican Amerika menemui mereka
menyempit (AN), saraf-serat perdarahan (NFH), eksudat keras (HE), bintik-bintik kapas (CWS),
kurang umum dibandingkan kulit putih. 15
manik-manik vena (VB), dan perdarahan preretinal (PRH). Tomografi koherensi optik (Panel B)
dengan scan horizontal melalui fovea sentral (sesuai dengan garis horizontal di Panel A)
mengungkapkan penebalan ditandai dan edema makula dengan kista (C) dan cairan subretinal
(SRF). (Gambar courtesy of Richard hackel, MA, CRA)
THE DIABETES WABAH

Jumlah orang dengan diabetes di seluruh dunia diperkirakan

tumbuh menjadi 429 juta pada 2030, karena frekuensi
meningkatnya obesitas, meningkatkan rentang hidup, dan deteksi

efek dramatis fotokoagulasi retina, yang secara signifikan peningkatan penyakit. 16,17

mengurangi hilangnya penglihatan parah akibat proliferatif Di India, diperkirakan 32 juta orang memiliki bêtes dia- pada tahun
retinopati diabetes dan mac edema ular, dan menyebabkan 2000, dan kira-kira 79 juta akan terkena dampak pada tahun 2030. 18
pedoman dan program skrining untuk deteksi tepat waktu dan Jika prevalensi komplikasi tetap tidak berubah, sekitar 0,7 juta In-
pengobatan retinopati diabetes. dians akan memiliki retinopati diabetik proliferatif dan 1,8 juta akan
memiliki edema ular mac klinis yang signifikan. 18 Peningkatan
Insiden dan risiko perkembangan retinopati diabetes pengiriman ulang perawatan kesehatan
memiliki kedua menurun selama

1228 med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Mekanisme Penyakit

SEBUAH Tunanetra di Penyandang Diabetes B Manajemen Diabetes Tipe 1

35 Tahun 100
Diagnosis
90
1922-1959 darah
30

Persen Penyandang Diabetes Prevalensi

1960-1969 80
monitor glukosa
1970-1974
25
70 glukosa urin diri
1975-1980

/ hari
60 Self-monitor
20

50
insulin ≥3 ×
15
40
Tunanetra (%)

Mengambil
10
30
hemoglobin
terglikasi
20
<7%
5
10

0 * * 0
5
4

≥3
-1

-1

-2

-2

-3

82

86

92

96

01

7
00
10

15

20

25

30

0
-1

-1

-1

-1

-2

-2
80

84

90

94

00

05
Diabetes Durasi (yr)

19

19

19

19

20

20
Gambar 2. Peningkatan Visual Prognosis dan Diabetes Care.

Untuk durasi tertentu diabetes, orang dengan yang baru didiagnosis tipe 1 atau tipe 2 diabetes telah prevalensi lebih rendah dari gangguan penglihatan, yang
didefinisikan sebagai ketajaman visual terbaik dikoreksi dari 20/40 atau lebih buruk di mata yang lebih baik, dibandingkan dengan pasien yang menerima
diagnosis pada periode sebelumnya (Panel A). Tanda bintang menunjukkan bahwa jumlahnya terlalu sedikit untuk membangun perkiraan handal. Sejak tahun
1980, telah terjadi perubahan dalam pengelolaan diabetes, seperti yang ditunjukkan oleh proporsi orang dengan diabetes tipe 1 yang menggunakan darah
terhadap pengujian glukosa urin, yang telah terglikasi nilai-nilai hemoglobin kurang dari 7%, dan yang mengelola tiga atau lebih suntikan insulin per hari (Panel B).
(Grafik di kedua panel diadaptasi dari Klein dan Klein. 8)

duces kejadian gangguan penglihatan dalam putih di negara-negara
maju (misalnya, Denmark, Swedia, dan Amerika Serikat), tetapi
masih belum jelas apakah perubahan gaya hidup yang berkaitan
dengan urbanisasi di India dan negara-negara berkembang lainnya
akan menghasilkan glikemia yang tidak terkontrol, darah tekanan,
dan tingkat lipid dan quency fre- lebih tinggi dari retinopati diabetes
parah pada orang dengan diabetes tipe 2. Data ini menandakan
populasi besar orang yang beresiko tinggi untuk diabetes Tipe
gangguan penglihatan yang disebabkan untuk siapa proaches ap-
saat ini untuk pengobatan yang tidak memadai. Sedikit mation
informal ada pada risiko retinopati dan komplikasi diabetes lainnya
dalam mengembangkan mencoba negara-, sehingga terus surveilans Epidemiologi Studi Retinopati Diabetik. 20 Oleh karena itu, tion
epidemiologi diperlukan untuk menentukan tren, benar
mengalokasikan sumber ulang, dan mengembangkan hemat biaya
terventions in pencegahan.
Studi epidemiologi telah menunjukkan efek dari
hiperglikemia, hipertensi, dan dislipidemia
- dan, pada tingkat lebih rendah, indeks tinggi massa
tubuh, tingkat aktivitas fisik rendah, dan insulin ulang
sistance - pada kejadian dan perkembangan retinopati
diabetes dan klinis signifikan
edema makula. Diabetes Control dan Communication
komplikasi Trial (DCCT; NCT00360815) menunjukkan bahwa
kontrol metabolik intensif mengurangi cidence-dan
perkembangan retinopati diabetes. Meskipun tingkat
terglikasi-hemoglobin merupakan faktor risiko terkuat untuk
memprediksi ment mengembangkan- dan perkembangan
retinopati diabetes, terglikasi hemoglobin hanya
menyumbang 11% dari risiko retinopati di DCCT. 19 Demikian
pula, nilai-nilai untuk hemoglobin terglikasi, darah Pres- yakin,
dan kolesterol total serum bersama-sama ac- dihitung hanya
9 sampai 10% dari risiko nopathy reti- di Wisconsin
preven- dan pengobatan komplikasi diabetes harus
mencakup faktor dimodifikasi lainnya. Data dari beberapa
penelitian menunjukkan peran untuk tor lainnya, termasuk
sleep apnea, 21 penyakit hati berlemak nonalkohol, 22 dan
tingkat serum prolaktin, timah adiponec-, dan homosistein, 23-25
serta faktor netic ge-, termasuk mutasi pada gen promotor
poietin erythro-. 26 Namun, kontribusi relatif dari faktor-faktor ini
terhadap risiko nopathy reti- pada populasi tetap tidak
menentu.

med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012 1229

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Meskipun kemajuan dalam perawatan diabetes, tions ma. Penggunaan antibodi VEGF-menetralkan be- vacizumab
komplikasi bertahan karena berbagai alasan. Proliferatif dia- dan ranibizumab meningkatkan ketajaman visual dengan
retinopati betic dan komplikasi lainnya berkembang setelah 30 rata-rata satu sampai dua baris pada grafik Snellen, dengan
tahun di hingga 20% dari orang dengan bêtes dia- yang telah peningkatan tiga atau lebih baris di 25 sampai 30% dari pasien,
diobati dengan kontrol Bolic meta intensif, 27 dan kontrol metabolik dan hilangnya acu- visual yang ity menurun sepertiga. 35,39,40 Ini
yang ideal adalah ficult dif- untuk mencapai karena peningkatan KASIH improve-, yang terlihat selama periode 2 tahun setelah
risiko hipoglikemia dan rute tidak fisiologis administrasi Sulin in. sekitar 10 suntikan intraokular, secara signifikan lebih baik
Hanya 17% dari orang di DCCT yang diikuti dalam Epidemiologi daripada hasil laser memperlakukan ment saja. The VEGF

Diabetes Intervensi dan studi Komplikasi (NCT00360893) aptamer, pegaptanib, im- membuktikan ketajaman visual sekitar

memiliki tingkat terglikasi-hemoglobin kurang dari 7% pada satu baris. 41

kunjungan terakhir mereka. 27 Di negara berkembang, sumber

daya yang dibutuhkan untuk menerapkan kontrol diabetes yang
baik umumnya tidak tersedia. Oleh karena itu, penekanan yang
lebih besar harus ditempatkan pada pencegahan komplikasi,
yang akan membutuhkan pemahaman yang lebih baik dari
mekanisme yang diabetes mempengaruhi retina dan sarana
ditingkatkan mendeteksi retinopati.
UJI KLINIS DARI RETINOPATI
TERAPI
pengiriman intravitreal berkelanjutan f luocinolone menghasilkan
kemungkinan yang sama untuk mendapatkan tiga atau lebih baris
ketajaman tetapi dengan peningkatan 60% dalam risiko glaukoma dan
peningkatan 33% dalam kebutuhan untuk operasi katarak. 42 Teknologi
implan yang sama memberikan dosis yang lebih rendah dari
luocinolone f tidak meningkatkan risiko katarak atau glaukoma. 43 cocorticoids
Glu- seperti fluocinolone mengurangi peradangan retina dan dapat
mengembalikan integritas penghalang darah-retina dengan
meningkatkan ekspresi protein ketat-junction. 44,45 Perawatan ini awal
untuk diabetes retinopathy ref lek keuntungan dalam pemahaman kita
tentang bagaimana diabetes merusak visi dan menetapkan panggung
untuk kemajuan lebih lanjut dalam ment mengelola- gangguan ini.

Besar, uji acak telah menunjukkan cocok bene- terapi

sistemik dan okular untuk pencegahan atau pengobatan
retinopati diabetik (Tabel 1) dan telah mengungkapkan
bahwa metabolisme trol con, sistem renin-angiotensin,
Peroksisom reseptor proliferator-diaktifkan α ( PPAR- α), dan
VEGF berkontribusi patofisiologi manusia. tably No-,
renin-angiotensin inhibitor sistem re- Duce kejadian dan
risiko perkembangan retinopati diabetes pada orang
dengan tipe 1 bêtes dia- dan sekarang terapi standar. 12,29,32,33
The PPAR- α agonis, fenofibrate, mengurangi risiko
pengembangan hingga 40% di antara pasien dengan retinopati
nonproliferative, seperti yang ditunjukkan dalam Intervensi
Fenofibrate dan Event Menurunkan di Diabetes (FIELD; Current
Controlled Trials nomor, ISRCTN64783481) 37 dan Aksi untuk
Mengontrol Risiko Kardiovaskular di Diabetes (ACCORD;
THE neurovaskular UNIT
wawasan baru ke dalam fisiologi retina menunjukkan bahwa
disfungsi retina berhubungan dengan diabetes dapat dilihat
sebagai perubahan di unit vaskular neuro retina. Unit
neurovaskular mengacu pada hubungan fisik dan biokimia
antara rons neutrofil, glia, dan pembuluh darah khusus dan
saling ketergantungan penutupan jaringan ini di pusat sistem
vous ner- (Gambar. 3). Hubungan intim ini glia dengan neuron
memungkinkan untuk homeostasis energi dan regulasi
neurotransmitter. Selanjutnya, glial sel, pericyte, dan interaksi
saraf mempromosikan pembentukan darah-otak dan
darah-retina hambatan, yang mengontrol fluks cairan dan
darah-metabolit ditanggung ke dalam parenkim saraf. 46,47

NCT00000620) studi. 36,38 Apakah NISM-mekanisme tindakan

yang mendasari efek pencegahan ini fenofibrate terkait dengan
tindakan penurun lipid masih belum jelas. Penelitian ACCORD
tidak menunjukkan efek dari kontrol tekanan darah intensif pada
perkembangan retinopati tapi memang menunjukkan manfaat
dari kontrol glikemik intensif dalam mencegah perkembangan
retinopati.
perawatan mata khusus yang bermanfaat di tients pa-
yang visinya terancam oleh ede- makula
kondisi neurodegeneratif seperti stroke, penyakit Al zheimer
ini, amyotrophic lateral sclerosis, dan penyakit Parkinson
mengubah unit neurovaskular, dengan perubahan fungsi saraf
dan metabolisme rotransmitter neutrofil dan hilangnya
penghalang darah-otak. 48-50 Jika unit neurovaskular yang
Serupa dengan terlibat dalam diabetes, pendekatan terapi
maka baru menangani baik disfungsi vaskular dan degenerasi
saraf mungkin diperlukan. Meja 2

1230 med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Tabel 1. Mayor Clinical Trials farmakologis di Retinopati diabetik. *

Tahap Retinopati Diabetik

Percobaan obat Primer End Point di baseline Ukuran Effect komentar

insulin intensif pada diabetes tipe 1 (DCCT; Pembangunan atau perkembangan DR Tidak ada atau ringan sampai sedang NPDR Mengurangi kejadian dengan 76% dan Meyakinkan menunjukkan manfaat dan risiko dari
NCT00360815) 9,28 risiko pengembangan sebesar 54% kontrol metabolik yang intensif pada diabetes
tipe 1

Lisinopril pada diabetes tipe 2 (EUCLID) 29 Perkembangan DR Tidak ada atau ringan sampai sedang NPDR Mengurangi risiko PDR oleh 50% penelitian pertama yang menunjukkan efek RAS
penghambatan pada DR

Metabolik (sulfonilurea atau insulin) dan Pembangunan atau perkembangan DR Tidak ada atau ringan sampai sedang NPDR Metabolik dan tekanan darah Meyakinkan menunjukkan manfaat dan
kontrol tekanan darah (inhibitor ACE atau kontrol mengurangi risiko insiden DR, keterbatasan kontrol metabolik dan
beta-blocker) pada diabetes tipe 2 (UKPDS) 30,31 mengurangi kebutuhan untuk laser gery sur- oleh tekanan darah pada diabetes tipe 2
sepertiga

Enalapril dan losartan pada diabetes tipe 1 Kemajuan atau perkembangan DR Tidak ada atau ringan sampai sedang NPDR Mengurangi risiko perkembangan Menunjukkan manfaat dari RAS penghambatan pada
(Rass; NCT00143949) 12 65% diabetes tipe 1

Candesartan dalam pencegahan dan perkembangan Pengembangan dan perkembangan DR Mencegah: tidak ada DR Lindungi: ringan Mengurangi kejadian sebesar 18% tetapi tidak Menunjukkan bahwa candesartan mengurangi
Mekanisme Penyakit

DR pada diabetes tipe 1 (DIRECT-1; sampai NPDR cukup parah berpengaruh pada risiko perkembangan kejadian DR tetapi tidak berpengaruh pada risiko
NCT00252720) 32,33
pengembangan diabetes tipe 1 di

med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012

Candesartan dalam perkembangan dari DR tipe 2 Perkembangan NPDR ringan sampai sedang Ringan sampai sedang NPDR Tidak ada pengurangan perkembangan tetapi Menunjukkan bahwa candesartan dapat
diabetes (DIRECT-2; NCT00252694) 34 regresi lebih memperbaiki NPDR ada

The New England Journal of Medicine

Ranibizumab pada diabetes tipe 1 dan tipe 2 edema makula diabetes Ringan sampai sedang NPDR Peningkatan ketajaman visual oleh 9 huruf, Menunjukkan bahwa VEGF penghambatan
(DRCR; NCT00445003) 35 peningkatan ≥3 baris dalam 30% dari pasien meningkatkan ketajaman visual

Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.

Fenofibrate ditambah simvastatin tipe 2 diabe- Perkembangan DR atau mengembangkan- Ringan sampai sedang NPDR Mengurangi risiko pengembangan sebesar Menunjukkan efek aditif dari brate fenofi-
tes (ACCORD-Eye; NCT00542178) 36 ment PDR 40% ditambah simvastatin

Fenofibrate pada diabetes tipe 2 (FIELD; Perkembangan DR Ringan sampai sedang NPDR Mengurangi risiko pengembangan dan edema Menunjukkan bahwa fenofibrate mengurangi
ISRCTN647833481) 37 makula oleh sepertiga kebutuhan untuk perawatan laser

* ACCORD menunjukkan Aksi ke Control Risk Kardiovaskular di Diabetes, ACE angiotensin-converting enzyme, DCCT Diabetes Control dan Komplikasi Trial, LANGSUNG Trials Diabetic Retinopathy Candesartan, DR diabetes

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
retinopati, DRCR Diabetic Retinopathy Clinical Research, EUCLID Eurodiab Controlled Trial of lisinopril di Diabetes Insulin-Dependent , FIELD Fenofibrate Intervensi dan Event Menurunkan di Diabetes, NPDR nonproliferative
retinopati diabetes, PDR proliferatif retinopati diabetes, sistem renin-angiotensin RAS, Rass renin-angiotensin sistem Studi, UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study, dan VEGF faktor pertumbuhan endotel vaskular.

1231
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Gambar 3. The Neurovaskular Unit Retina.

Dalam kondisi normal, sel-sel endotel pembuluh darah dan pericytes,
astrosit, sel Müller, dan neuron yang erat terhubung untuk membentuk
penghalang retina darah-untuk mengontrol aliran nutrisi ke retina saraf
affording keseimbangan energi, untuk menjaga lingkungan ionik yang tepat
untuk sinyal saraf , untuk mengatur transmisi sinaptik, dan untuk
memberikan tanggapan beradaptasi dengan lingkungan untuk
memungkinkan visi.

acteristics ke unit neurovaskular. Dalam retina memiliki

tempat tidur kapiler di-sel ganglion dan lapisan nuklir
dalam. Unit neurovaskular in cludes astrosit dan sel
Müller, dan amakrin dan ganglion neuron berada di dekat
segmen mikrovaskuler yang memberikan oksigen dan
nutrisi. Kopling dekat unit neurovaskular ditunjukkan oleh
autoregulasi aliran retina pembuluh darah darah dengan
kadar metabolit lokal (tingkat laktat dan tekanan parsial
oksigen dan karbon dioksida) dan sel glial. 51 The reti- luar
na terdiri dari neuron fotoreseptor dan sel Müller, yang
metabolik digabungkan untuk mendukung generasi
impuls elektrokimia di respons terhadap rangsangan
dengan cahaya, dengan nutrisi dan oksigen berdifusi dari
pembuluh koroidal melalui lapisan-sel epitel berpigmen.

VASCULAR KEBOCORAN dan angiogenesis

retinopati diabetes melibatkan oklusi dan usia leak- pembuluh

retina, menyebabkan makula edema pada fase
nonproliferative dan angiogenesis dan jumbai kapal sangat
permeabel dalam fase proliferasi. Makula edema (pada 25%
dari orang dengan diabetes) tetap fitur ical clin- yang paling
dekat hubungannya dengan kehilangan penglihatan, dengan
penebalan fovea sentral jelas pada tomografi koherensi optik
dan fluoresce- kebocoran terlihat pada pengujian angiografi.
Durasi penebalan foveal pusat dan gree de- kebocoran
fluorescein adalah faktor utama dalam akuntansi untuk
mengurangi ketajaman visual. 52,53 The efektivitas obat
pengobatan dengan agen anti-VEGF ra- nibizumab dan
bevacizumab menunjukkan bahwa VEGF kontribusi terhadap
patogenesis mac diabetes ular edema dan mencerminkan
penelitian translasi yang sukses.

penghapusan bersyarat dari VEGF gen dari sel Müller

daftar perubahan di unit neurovaskular di retinopati betic
dia-.
Arsitektur retina menganugerahkan char- unik
mengungkapkan pentingnya sel glial untuk produksi VEGF
dalam model retinopa- Mu oksigen yang diinduksi
angiogenesis, dan ini menemukan derscores un-
konsekuensi komunikasi cular glial-vas- diubah. 54,55 Mekanisme

1232 med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Mekanisme Penyakit

VEGF-diinduksi permeabilitas pembuluh darah melibatkan
tivation ac- protein klasik kinase C isoform, khususnya protein
kinase C beta. 56,57 Baru-baru ini, para occludin protein yang
ketat-junction diidentifikasi sebagai target protein kinase C beta,
yang mengarah ke endositosis ubiquitin-dimediasi komponen
ketat-junction dan peningkatan ty permeabili- vaskular 58,59 dan
menyediakan mekanisme molekuler untuk pengaturan sifat-sifat
penghalang darah-retina dalam menanggapi VEGF. Studi pada
hewan dan laporan klinis awal menunjukkan bahwa menghambat pemeliharaan penghalang retina darah-.
protein kinase C beta dengan ruboxistaurin mengurangi edema
makula diabetes. Dalam analisis gabungan dari data dari dua uji
klinis dari ruboxistaurin lisan, proporsi pasien dengan
berkelanjutan kehilangan penglihatan moderat lebih kecil pada
kelompok pasien yang menerima ruboxistaurin dibandingkan
pada kelompok plasebo (6,1% vs 10,2%) 60,61; Namun,
Administrasi Makanan dan Obat diminta untuk melihat ad-
ditional fase konfirmasi 3 hasil percobaan klinis sebelum
menyetujui obat untuk penggunaan klinis.
target potensial lainnya dari naling VEGF-reseptor sig- meliputi
penghambatan larut tyrosine kinase Src untuk mengatur
permeabilitas pembuluh darah. Menggunakan inhibitor-molekul kecil
dari Src pada hewan dengan
src- gen penghapusan, Scheppke dan rekan 62 menemukan bahwa
persyaratan untuk aktivasi Src di VEGF diinduksi permeabilitas
pembuluh darah retina. Meskipun tidak ada data dari uji klinis yang
tersedia belum, topi- cal aplikasi untuk kornea dari Src dan VEGF
inhibitor reseptor ganda dicegah VEGF-diinduksi permeabilitas
pembuluh darah pada hewan. 62
Jalur sinyal juga berkontribusi terhadap vascu- permeabilitas lar
di retinopati diabetes. analisis spektrometri massa cairan vitreous
pada pasien dengan retinopati proliferatif diperbolehkan Gao dan
rekan 63 untuk mengidentifikasi plasma kallikrein sistematis tem yang bersamaan dengan perkembangan lesi cular microvas- dan
mengarah ke aktivasi bradikinin-reseptor. Kallikrein inhibitor
mencegah retina meability vaskular per- pada hewan pengerat
diabetes, dan kallikrein injec- tion bertindak sinergis dengan diabetes gangguan metabolisme glutamat (utama neurotransmit- ter), 73 serta
untuk meningkatkan kebocoran pembuluh darah retina. 64 menggoda hilangnya aktivitas sinaptik dan drites den-, 74,75 apoptosis
pro ekstraseluler lainnya, seperti urokinase plasminogen activator 65
dan matriks metalloproteases 2 dan 9, juga dapat berkontribusi
pada degradasi protein yang ketat-junction dan permeabilitas
pembuluh darah retina. 66
kerusakan pembuluh darah dan angiogenesis. 67 Geraldes et al. 68
baru-baru ini menemukan bahwa hiperglikemia menginduksi
ekspresi protein kinase C delta, yang up mengatur
Src-homologi 2 domain yang mengandung fosfatase tirosin 1.
fosfatase tirosin ini menghambat PDGF sinyal melalui jalur
survival Akt, yang menyebabkan kematian sel pericyte dan
kelainan vaskular . Temuan ini menggarisbawahi komunikasi
sel ke sel yang diperlukan untuk prop- er fungsi retina dan
Retina angiogenesis (neovaskularisasi) sekutu usu-
muncul pada disk optik dan di persimpangan pembuluh retina
nonperfused dan pembuluh perfusi yang bocor, dengan
pertumbuhan ke permukaan terior pos- dari vitreous. Diobati
cularization neovas- mengarah ke kontraksi vitreous,
perdarahan vitreous, dan ablasi retina tractional. Rasio
peningkatan faktor proangiogenic (VEGF dan erythropoietin)
faktor antiangiogenic (faktor babi-ment-epitel yang
diturunkan) mempromosikan cularization neovas-, 69-71 dan
rasio menurun setelah perawatan laser. Namun, VEGF
penghambatan dan regresi neovaskularisasi aktif associ-
diciptakan dengan peningkatan ekspresi faktor pertumbuhan
jaringan connective- di vitreous, yang con- upeti untuk fibrosis
vitreoretinal. 72
disfungsi saraf
Selain kelainan pembuluh darah, retina sensoris neuro diubah
pada diabetes. Retina sensoris neuro menghasilkan visi tetapi
transparan dan sebagian besar tidak terdeteksi oleh standar
aminasi mantan klinis, sehingga perannya dalam retinopati
diabetes telah sulit untuk menentukan pada manusia. Namun,
neuron yang paling retina dan sel glial yang diubah
secara progresif terganggu dengan memburuknya retinopati.
Perubahan ini meliputi cacat biokimia, seperti kontrol
neuron terutama di sel ganglion dan lapisan nuklir dalam, 76 dan
vation mengaktivasi sel mikroglia yang mungkin melindungi
ner retina in dari cedera dan berkontribusi pada respon
flammatory in. 77

Penghalang darah-retina membutuhkan fungsi cyte peri yang

tepat, dan hilangnya pericytes dapat berkontribusi untuk Dalam model eksperimental diabetes, insulin signaling
permeabilitas pembuluh darah (Gambar. 4). Pericyte drop out reseptor terganggu pada retina seperti di jaringan perifer, 74-81 dan
adalah fitur retinopati diabetes, dan Ge- ablasi netic dari hormon tindakan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak juga kembali
pdgf (PDGF) β menyebabkan hilangnya pericyte dan fenotipe yang teknya. 68,82 Dengan demikian, seperti hilangnya PDGF signal ing
menyerupai retinopati diabetik, dengan meningkatnya kontribusi untuk pericyte kerugian, 68 hilangnya neutrofil

med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012 1233

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

sinyal rotrophic yang mendukung kelangsungan hidup sel dan
sel sel interaksi pada sinapsis mungkin contrib- diajak ke fitur
patologis retinopati. Selanjutnya, perubahan aliran darah retina dan diabetes meningkatkan pelepasan retina mediator
dan vasoreactivity dalam menanggapi oksigen dapat
menunjukkan gangguan autoregulasi dan kontrol gangguan
integritas pembuluh darah oleh retina saraf. 51 retinopati
diabetes meliputi aktivitas listrik berkurang 83
dan perubahan dari serabut saraf. 74,75 Bersama dengan
sensasi kornea-saraf berkurang dan gangguan persarafan
otonom pupil, diubah tion func- saraf sensorik retina
menunjukkan bahwa diabetes menyebabkan denervasi dari
beberapa input sensorik untuk mata. Dengan demikian,
meskipun struktur Ronal neutrofil retina berbeda dari sistem
sensorik perifer, retinopati diabetes menyerupai diabetes
neuropati sensorik perifer.
INFLAMASI PADA RETINOPATI DIABETIC
Konsep unit neurovaskular meluas ke kehadiran
mikroglia diaktifkan di reti- diabetes
nopathy. inflamasi sistemik adalah respon intrinsik untuk
overfeeding, obesitas, dan diabetes, 84
flammatory in (interleukin-1 β, tumor faktor crosis ne- α [ TNF α],
adhesi antar mol ecule [ICAM] 1, dan angiotensin II) 85 dan
aktivasi sel mikroglial 77 di retinopati awal. sis Leukosta-
terjadi pada tikus diabetes dan tikus, dan penghapusan gen
untuk ICAM protein adhesi atau leukosit yang mengikat
mitranya, CD18, ameliorates kostasis leu- dan permeabilitas. 34
Vascular ity permeabil-, leukostasis, CD18 dan ekspresi
ICAM, dan aktivasi faktor kB nuklir dinormalisasi dengan
pengobatan dengan aspirin dosis tinggi, cyclooxygen- ase-2
inhibitor, meloxicam, atau TNF larut α
reseptor-Fc hybrid, seperti etanercept. 86 Temuan ini
menunjukkan bahwa TNF α dan cyclooxygen- ase-2
berkontribusi retinopati diabetes, mungkin dengan
mencegah kerusakan sel endotel dari adher- leukosit ing. 34 Selain
itu, baru ditemukan inhibitor protein kinase C mencegah
atipikal

Meja 2. Perubahan vaskular, glial, neuron, dan sel mikroglia di Retina yang berkaitan dengan Retinopati Diabetik. *

cedera jaringan

Nonproliferative diabetic retinopathy

Microaneurysms (kapal outpouching dan kebocoran) Lipid

eksudat Microhemorrhages

bintik kapas terkait dengan kerusakan saraf-serat

Basement-membran tortuosities vena penebalan dan manik-manik

fibrotik retinopati diabetik proliferatif

Angiogenesis (pertumbuhan pembuluh ke dalam retina dan vitreous) perdarahan

Tractional ablasi retina yang disebabkan oleh proliferasi edema makula vitreoretinopathy

b-gelombang berosilasi potensial diubah pada electroretinogram Penurunan

ketajaman visual

kejadian vaskular

Permeabilitas mikrovaskuler: diubah ketat-junction dan adherens-junction ekspresi dan pasca-translasi modifikasi peristiwa hipoksia Focal

Produksi GF dan sitokin terkait, termasuk endotel vaskular GF, GF platelet diturunkan, fibroblast GF dasar, GF jaringan ikat,
erythropoietin, dan angiotensin II Kehilangan

faktor pigmen-epitel yang diturunkan

Perubahan Protease: matriks metaloproteinase, protease serin (urokinase), kallikrein, dan bradikinin pericyte dan

apoptosis sel endotel cacat Receptor-sinyal

1234 med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 Mekanisme Penyakit

Meja 2. (Lanjutan.)

peristiwa metabolisme dan disregulasi glial

Generasi radikal bebas

disfungsi mitokondria dan aktivitas NADPH-oksidase

Generasi nitrat oksida

oksidasi Peroxynitration

Protein Lipid peroksidasi

metabolisme diubah glutamin sintetase dan bercabang-rantai aminotransferase diubah profil lipid

dengan penurunan n-3 asam lemak sintesis Proteolisis Protein polyunsaturated

disfungsi saraf

pembengkakan saraf

Diubah ekspresi protein sinaptik

apoptosis neuron sel ganglion dan sel amacrine

Peradangan

Perubahan morfologi mikroglia dan aktivasi leukostasis: ekspresi adhesi

antar produksi molekul sitokin oleh glia (mikroglia atau leukosit patuh)

tumor necrosis factor α

Interleukin-1 β, 6, dan 8

kemokin ligan 2

* GF menunjukkan faktor pertumbuhan.

TNF α imbas permeabilitas pembuluh darah retina 87 dan VEGF-induced

permeabilitas (menurut sebuah penelitian yang diterbitkan un-),
memberikan target yang luas untuk kontrol tential po- edema.
Interleukin-1 β dan TNF α
tingkat meningkat dalam vitreous pasien dengan retinopati
diabetik proliferatif. 88,89 Cedera retina progresif dapat
mengganggu penghalang darah-retina dan menyebabkan
migrasi makrofag ke dalam retina rosensory neutrofil atau
meningkat kepatuhan terhadap culature vas-, serta akumulasi
mediator inflamasi dan angiogenik dalam rongga vitreous.
Secara kolektif, data menunjukkan bahwa tion inflamma-
kontribusi untuk pengembangan dan sion progres- retinopati.
pengobatan antiinflamasi dengan glukokortikoid intravitreal dan
terapi anti-VEGF mengurangi keparahan keseluruhan retinopati
coba untuk mengevaluasi mekanisme patofisiologis dan terapi.
dan edema makula dan mengembalikan penghalang darah-retina. 35,46
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk de- terapi velop yang
mengendalikan peradangan pada retinopati betic dia-.
TANTANGAN MASA DEPAN DAN
PELUANG
Kenaikan di seluruh dunia besar pada diabetes memberikan
penting untuk mencegah retinopati dan komplikasi lain
sebelum tahap lanjutan kemudahan dis-. hasil yang lebih baik
dari pengobatan untuk kanker telah dihasilkan dari kemajuan
dalam titik akhir klinis-sidang yang mencerminkan patofisiologi
kemudahan dis-, seperti biomarker molekul tumor ac- tivity dan
positron emisi tomografi-scan- ning. Demikian juga, titik akhir
baru ref lecting fitur patofisiologi dan fenotip penuh retinopati
diabetes diperlukan untuk sensitif, titative quan-, dan penilaian
prediksi tingkat keparahan retinopati. lesi vaskular berubah
perlahan-lahan, dan pementasan fotografi saja tidak dapat
memfasilitasi jangka pendek (<1 tahun) bukti-of-konsep uji

ukuran standar sekarang menjadi supplement-

med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012 1235

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat
ed dengan indeks sensitif fungsi retina dan struktur untuk
menentukan sifat awal nopathy reti-. Flavoprotein
spektrofotometri mengungkapkan cacat dalam metabolisme
mitokondria, 90 mengurangi respon electroretinographic
sarankan berkurang transmisi sinyal seluler dan memprediksi
lesi mikrovaskuler subse- Quent 91 dan tanggapan terhadap
1236 med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
Gambar 4. Gangguan neurovaskular Unit Retina oleh
Diabetes.
Panel A menunjukkan unit neurovaskular di retina. Pericytes dan
sel glial, termasuk astrosit, mempromosikan pembentukan
penghalang darah-retina di pembuluh darah, membantu untuk
menciptakan lingkungan untuk fungsi saraf yang tepat. proses
mikroglial memantau lingkungan retina. Panel B menunjukkan
bagaimana yang normal komunikasi seluler diubah pada diabetes,
dengan VEGF tinggi dari sel-sel glial, dikombinasikan dengan
peningkatan sitokin inflamasi, sebagian dari mikroglia diaktifkan
dan leukosit patuh (tidak ditampilkan), dan hilangnya hormon pdgf
(PDGF) sinyal di pericytes, berkontribusi terhadap kerusakan
sawar darah-retina dan, dalam beberapa kasus, untuk
angiogenesis. Memblokir VEGF signaling telah memberikan pilihan
terapi baru untuk meningkatkan pengobatan pasien dengan
retinopati diabetik dan mengembalikan unit neurovaskular.
meningkatkan kontrol metabolik, 92 dan cacat halus dalam
fungsi visual terdeteksi oleh kontras sensi- tivity dan visual
bidang cacat. 93,94 Optical coher- ence tomography mendeteksi
penipisan lapisan nal dan sinaptik neuro retinopati ringan. 95,96
Metabolisme dan kontrol tekanan darah telah kembali
teknya insiden diabetes retinopati dan visi gangguan dan
tetap dasar untuk mengendalikan retinopati dan komplikasi
lain dari diabetes. Namun, pendekatan ini tidak ame-
tunanetra liorate dan mungkin memiliki efek samping. Selain
itu, hambatan ekonomi sering mencegah agar pelaksanaan
pendekatan ini antara pasien yang miskin dan underinsured.
Penelitian penyebab molekul retinopati diabetes
mengungkapkan perubahan yang mempengaruhi semua sel
dalam retina, termasuk di mikro pembuluh darah, glia,
neuron, dan mikroglia. Perubahan-perubahan dalam retina,
yang dapat dilihat sebagai gangguan dari unit neurovaskular,
berkontribusi patofisiologi retinopati diabetes. administrasi
traocular In- inhibitor VEGF dan glukokortikoid telah
meluncurkan era biologi- Cally pengobatan farmakologis
berdasarkan yang com- merupakan pelengkap pendekatan
bedah untuk es stag- maju retinopati. kemajuan lebih lanjut
memerlukan pemahaman tentang bagaimana perubahan
metabolik pada diabetes mengganggu unit neurovaskular,
serta upaya difokuskan untuk mengembangkan percobaan
klinis titik akhir dan biomarker. Peningkatan diharapkan
retinopati diabetes karena meningkatnya kejadian diabetes
tipe 2 membutuhkan penghapusan sosio
 Mekanisme Penyakit

hambatan ekonomi sehingga kemajuan penelitian dapat diterjemahkan ke
dalam efektif, perawatan dapat diakses untuk semua orang dengan
diabetes.
Dr. Antonetti laporan menerima biaya konsultasi dari Apogee Bioteknologi
dan Alcon dan merupakan co-penemu dari protein kinase C zeta inhibitor, yang
Penn State University memegang hak paten; Dr Klein, biaya konsultasi dari
AstraZeneca, Novartis,
Eli Lilly, Merck, Sanofi Aventis, GlaxoSmithKline, Pfizer, teknologi Genen-, Takeda,
Comentis, dan Allegan; dan Dr. Gardner, biaya ing konsultan yang dari Genentech,
GlaxoSmithKline, Apogee Biotechnol- ogy, dan Merck dan pembayaran untuk
pengembangan presentasi pendidikan dari Clarus, dan ia memegang paten
mengenai pengiriman obat periokular untuk retinopati diabetes. Tidak ada po- conf
lict tential lain yang menarik relevan dengan artikel ini dilaporkan.
Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks
penuh artikel ini di NEJM.org.

REFERENSI

1. pengobatan fotokoagulasi dari prolif- diabetic
retinopathy erative: port ulang kedua Diabetic
Retinopathy Study menemukan-ings. Ophthalmology
1978; 85: 82-105.
2. Fotokoagulasi untuk diabetes edema lar macu-:
Awal Pengobatan Diabetes Reti- nopathy nomor
laporan Studi 1. Arch Ophthalmol 1985; 103:
1796-806.
3. Klein R, Lee KE, Gangnon RE, Klein BE. 25 tahun
kejadian ment impair- visual dalam tipe 1 diabetes
mellitus: yang Wis- consin Epidemiologi Studi
Retinopati Diabetik. Ophthalmology 2010; 117:
63-70.
4. Hovind P, Tarnow L, Rossing K, et al. Penurunan
kejadian mikroangiopati diabetes parah pada diabetes
tipe 1. bêtes Dia- Perawatan 2003; 26: 1258-1264.
5. Nordwall M, Bojestig M, Arnqvist HJ, Ludvigsson J. 2000 dan proyeksi dampak 2030. Diabetes Care
Penurunan kejadian se- vere retinopati dan bertahan
penurunan nefropati dalam tion popula- tidak dipilih
dari diabetes tipe 1 - Linkoping Diabetes Komplikasi
Study. Diabetolo- gia 2004; 47: 1266-1272.
6. Kempen JH, O'Colmain BJ, Leske MC, et al.
Prevalensi Mu retinopa- diabetes di kalangan orang
dewasa di Amerika Serikat. Arch Ophthalmol 2004;
122: 552-63.
7. Sloan FA, Belsky D, Ruiz D Jr, Lee P. Perubahan
kejadian penyakit diabetes mellitus- terkait mata
antara US putra tua per-, 1994-2005. Arch
Ophthalmol 2008; 126: 1548-1553.
8. Klein R, Klein BE. Apakah individu dengan diabetes
melihat yang lebih baik? A-jangka panjang perspektif
epidemiologi. Diabetes 2010; 59: 1853-1860.
9. Diabetes Control dan tions komplikasi Percobaan
Research Group. Efek pengobatan intensif diabetes
pada velopment de- dan perkembangan komplikasi
jangka panjang pada diabetes mellitus tergantung
insulin. N Engl J Med 1993; 329: 977-
86.
10. UK Calon Diabetes Study (UKP- DS) Group.
Intensif glukosa darah trol con dengan sulfonilurea
atau insulin com- dikupas dengan pengobatan
konvensional dan risiko komplikasi pada pasien
dengan diabetes tipe 2 (UKPDS 33). Lancet 1998;
352: 837-53. [Ralat, Lancet 1999; 354:. 602]
11. Idem. kontrol ketat tekanan darah dan risiko
komplikasi cular makrovaskuler dan microvas- pada
diabetes tipe 2: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-13.
12. Mauer M, Zinman B, Gardiner R, et al. efek ginjal
dan retina dari enalapril dan losartan pada diabetes
tipe 1. N Engl J Med 2009; 361: 40-51.
13. Mann DM, Woodward M, Ye F, Krou- sel-Wood M,
Muntner P. Tren penggunaan kation medi- antara US orang
dewasa dengan diabetes mellitus: kontrol glikemik dengan
mengorbankan mengendalikan faktor risiko kardiovaskular.
Arch Intern Med 2009; 169: 1718-1720.
14. Saydah SH, Fradkin J, Cowie CC. kontrol yang buruk dari
faktor risiko untuk penyakit vaskular antara orang dewasa
dengan diabetes yang sebelumnya didiagnosis. JAMA 2004;
291: 335-42.
15. Suh DC, Kim CM, Choi IS, Plauschi- nat CA, Barone
JA. Tren dalam darah Pres- yakin pengendalian dan
pengobatan antara diabetes tipe 2 dengan hipertensi
penyerta di Amerika Serikat: 1988-2004. J Hypertens
2009; 27: 1908-1916.
16. Liar S, Roglic G, Hijau A, Sicree R, Raja H.
prevalensi global diabetes: perkiraan untuk tahun
2004; 27: 1047-1053.
17. Al-Rubeaan K. diabetes tipe 2 melli- zona merah
tus. Int J Diabetes Mellitus 2010; 2 (1): 1-2.
18. Rema M, Premkumar S, Anitha B, Deepa R,
Pradeepa R, Mohan V. Prevalensi retinopati diabetes
di India perkotaan: Chennai Kota Desa Epidemiology
Study (obat) studi mata, I. Invest Ophthalmol Vis Sci
2005; 46: 2328- 33.
19. Hirsch IB, Brownlee M. luar dia- moglobin A1c -
kebutuhan untuk penanda tambahan risiko
komplikasi mikrovaskuler diabetes. JAMA 2010; 303:
2291-2.
20. Klein R. Epidemiologi retinopati diabetes. Dalam:
Duh E, ed. Diabetes nopathy reti-. Totowa, NJ:
Humana, 2008: 67-
107.
21. Barat SD, Groves DC, Lipinski HJ, et al.
Prevalensi retinopati pada pria dengan diabetes tipe
2 dan apnea tidur obstruktif. Diabet Med 2010; 27:
423-30.
22. Targher G, Bertolini L, Chonchol M, et al.
penyakit hati berlemak non-alkohol secara
independen terkait dengan peningkatan prevalensi
penyakit ginjal kronis dan retinopati di pasien
diabetes tipe 1. Diabetologia 2010; 53: 1341-8.
23. Arnold E, Rivera JC, Thebault S, et al. Tingginya
kadar prolaktin serum melindungi terhadap retinopati
diabetes dengan meningkatkan vasoinhibins mata.
Diabetes 2010; 59: 3192-7.
24. Zietz B, Buechler C, Kobuch K, neutrofil meier M,
Scholmerich J, Schaff ler A. tingkat rum Ketahanan
adiponektin berhubungan dengan retinopati diabetik
dan dengan mutasi gen adiponektin di tients pa-
Kaukasia dengan diabetes melitus tipe 2. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 2008; 116: 532-6.
25. Nguyen TT, Alibrahim E, Islam FM, et al.
lammatory Inf, hemostatik, dan biomarker baru lainnya
untuk Mu retinopa- diabetes: studi multi-etnis dari
Rosis atheroscle-. Perawatan Diabetes 2009; 32:
1704-9.
26. Tong Z, Yang Z, Patel S, et al. Promot- er
polimorfisme gen erythropoietin dalam diabetes mata
dan ginjal komplikasi yang parah. Proc Natl Acad Sci
USA 2008; 105: 6998-7003.
27. Nathan DM, Zinman B, Cleary PA, et al. Modern
klinis dari tipe 1 diabetes mellitus setelah durasi 30
tahun: Diabetes Control and Complications Trial /
Epidemiologi Diabetes Intervensi tions dan
Komplikasi dan Pittsburgh Epidemiologi pengalaman
Komplikasi Diabetes (1983-2005). Arch Intern Med
2009; 169: 1307-1316.
28. Perkembangan retinopati dengan bersayap in
dibandingkan pengobatan konvensional di Diabetes
Control dan Komplikasi Trial. Ophthalmology 1995;
102: 647-61.
29. Chaturvedi N, Sjolie AK, Stephenson JM, et al.
Pengaruh lisinopril pada sion progres- retinopati di
ple peo- normotensif dengan diabetes tipe 1. Lancet
1998; 351: 28-31.
30. Stratton IM, Kohner EM, Aldington SJ, et al. UKPDS
50: faktor risiko untuk dence SEWAKTU dan
perkembangan retinopati pada diabetes tipe II lebih dari
6 tahun dari sis diagno-. Diabetologia 2001; 44: 156-63.
31. Matthews DR, Stratton IM, Aldington SJ, Holman RR,
Kohner EM. Risiko gression pro retinopati dan kehilangan
penglihatan yang terkait dengan kontrol tekanan darah
yang ketat di tipe 2 diabetes mellitus: UKPDS 69. Arch
Ophthalmol 2004; 122: 1631-1640.
32. Chaturvedi N, Porta M, Klein R, et al. Pengaruh
candesartan pada pencegahan (DIRECT-Mencegah
1) dan perkembangan (DIRECT-Lindungi 1)
retinopati pada diabetes tipe 1: acak,
plasebo-terkontrol. Lancet 2008; 372: 1394-402.
33. Sjølie AK, Klein R, Porta M, et al. fect-upaya dari
candesartan pada perkembangan dan gression kembali
dari retinopati pada diabetes tipe 2 (DIRECT-Lindungi 2):
tempat-trial bo-terkontrol acak. Lancet 2008; 372: 1385-
93.
34. Joussen AM, Poulaki V, Qin W, et al. Retina
endotel vaskular pertumbuhan tor tor menginduksi
adhesi antar mole- cule-1 dan endotel oksida nitrat
syn ekspresi thase dan memulai awal diabetes
adhesi leukosit retina in vivo. Am J Pathol 2002; 160:
501-9.
35. Diabetic Retinopathy Clinical pencarian Jaringan Re-. Acak
percobaan dilakukan adalah evaluasi

med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012 1237

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat
Ating ranibizumab ditambah cepat atau de- laser yang ferred
atau triamsinolon ditambah laser yang cepat untuk diabetes
makula edema. Oph- thalmology 2010; 117 (6):
1064.e35-1077.e35.
36. The ACCORD Study Group dan ACCORD Eye
Study Group. Efek terapi cal medi- pada
perkembangan retinopati pada diabetes tipe 2. N
Engl J Med 2010; 363: 233-44. [Ralat, N Engl J Med
2011; 364: 190].
37. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al.
Pengaruh fenofibrate pada kebutuhan untuk perawatan
laser untuk retinopati diabetik (studi FIELD): uji coba
terkontrol secara acak. Lancet 2007; 370: 1687-1697.
38. Wright AD, Dodson PM. agement manusia-medis
retinopati diabetik: brate fenofi- dan studi ACCORD
Eye. Eye (Lond) 2011; 25: 843-9.
39. Nguyen QD, Shah SM, Khwaja AA, et al. hasil
dua tahun dari Ranibizum- ab untuk Edema makula
di Diabetes studi (READ-2). Ophthalmology 2010;
117: 2146-51.
40. Michaelides M, Kaines A, Hamilton RD, et al.
Sebuah percobaan prospektif acak dari bevacizumab
intravitreal atau laser ther- apy dalam pengelolaan lar
edema (studi BOLT) macu- diabetes 12 bulan Data:
Laporan 2. Ophthalmology 2010; 117 (6):
1078.e2-1086.e2.
41. Sultan MB, Zhou D, Loftus J, Dombi
T, Ice KS. Sebuah fase 2/3, multicenter, RAN domized,
double-bertopeng, 2 tahun percobaan pegaptanib
natrium untuk pengobatan diabetes makula edema.
Ophthalmology 2011; 118: 1107-1118.
42. Pearson PA, Comstock TL, Ip M, et al.
Fluocinolone acetonide intravitreal tanaman im-
untuk diabetes makula edema: multicenter 3 tahun,
acak, terkontrol ical clin-. Ophthalmology 2011; 118:
1580-
7.
43. Campochiaro PA, Brown DM, Pearson
A, et al. manfaat jangka panjang dari pengiriman f
luocinolone acetonide sisipan vitreous sustained- untuk
edema makula diabetes. Oph- thalmology 2011; 118 (4):
626.e2-635.e2.
44. Antonetti DA, Wolpert EB, DeMaio L, Harjaj NS,
Scaduto RC Jr. Hidrokortison menurun retina endotel
air sel dan zat terlarut f lux bertepatan dengan konten Chem 2009; 284: 21.036-46.
peningkatan dan penurunan fosforilasi occludin. J
Neurochem 2002; 80: 667-77.
45. Felinski EA, Cox AE, Phillips BE, An tonetti DA.
Glukokortikoid menginduksi aktivasi trans- gen
persimpangan ketat occludin dan claudin-5 di sel
endotel retina melalui novel cis-elemen. Exp Res Eye
2008; 86: 867-78.
46. Su EJ, Fredriksson L, Schielke GP, Er iksson U,
Lawrence DA. Tissue plasmino- gen
aktivator-dimediasi PDGF signaling dan kopling
neurovaskular di stroke. J Thromb Haemost 2009; 7:
Suppl 1: 155-8.
47. Hawkins BT, Davis TP. The darah-otak Unit
penghalang / neurovaskular dalam kesehatan dan
penyakit. Pharmacol Rev 2005; 57: 173-
85.
1238 med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
48. Zlokovic BV. Penghalang darah-otak dalam
kesehatan dan gangguan neurodegenerative kronis.
Neuron 2008; 57: 178-201.
49. Nag S, Kapadia A, Stewart DJ. Ulasan:
patogenesis molekul darah-otak bar-breakdown rier di ekstraseluler karbonat medi- ates hemoragik retina
cedera otak akut. Neutrofil ropathol Appl Neurobiol
2011; 37: 3-23.
50. del Zoppo GJ. The neurovaskular unit
pengaturan stroke. J Intern Med 2010; 267: 156-71.
51. Pournaras CJ, Rungger-Brändle E, Riva CE, Hardarson
SH, Stefansson E. Regulasi yang tion dari retina darah f
rendah dalam kesehatan dan penyakit. Prog Retin Eye Res
2008; 27: 284-
330.
52. Retinopati diabetik klinis Re- pencarian Network.
Hubungan antara tomografi koherensi
optik-mengukur ketebalan retina pusat dan
ketajaman visual di diabetes makula edema.
Ophthalmol- ogy 2007; 114: 525-36.
53. Gardner TW, Larsen M, Girach A, Zhi
X. makula diabetes edema dan kehilangan penglihatan:
hubungan ke lokasi, keparahan dan durasi. Acta
Ophthalmol 2009; 87: 709-
13.
54. Bai Y, Ma JX, Guo J, et al. Müller sel- berasal
VEGF adalah kontributor yang signifikan untuk
neovaskularisasi retina. J Pathol 2009; 219: 446-54.
55. Wang J, Xu X, Elliott MH, Zhu M, Le YZ. Müller sel yang
diturunkan VEGF adalah penting untuk diabetes yang
diinduksi retina tion lamma- inf dan kebocoran pembuluh
darah. Diabetes 2010; 59: 2297-305.
56. Ishii H, Jirousek MR, Koya D, et al. Ameliorasi
dari disfungsi vaskular pada tikus diabetes oleh PKC
beta tor inhibitor oral. Sains 1996; 272: 728-31.
57. Harhaj NS, Felinski EA, Wolpert EB, Sundstrom
JM, Gardner TW, Antonetti DA. aktivasi VEGF
protein kinase C merangsang occludin fosforilasi dan
memberikan kontribusi untuk endotel permeabilitas.
Berinvestasi Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 5106-
15.
58. Murakami T, Felinski EA, Antonetti DA. Occludin
fosforilasi dan uitination ubiq- mengatur ketat ing
persimpangan traffick- dan vaskular pertumbuhan
endotel-faktor tor-diinduksi permeabilitas. J Biol
59. Murakami T, Frey T, Lin C, Antonetti DA. Protein
kinase C β memfosforilasi occludin mengatur
persimpangan ketat traffick- ing di endotel vaskular
pertumbuhan factor-diinduksi permeabilitas in vivo.
Diabetes (in press).
60. PKC-DRS2 Grup. Pengaruh ruboxistaurin pada
hilangnya penglihatan pada pasien dengan retinopati
diabetik. Ophthalmolo- gy 2006; 113: 2221-30.
61. Pengaruh ruboxistaurin pada pasien dengan edema
makula diabetes: sults tiga puluh bulan kembali dari
PKC-DMES clini- cal sidang acak. Arch Ophthalmol
2007; 125: 318-
24.
62. Scheppke L, Aguilar E, Gariano RF, et al. Retina
permeabilitas pembuluh darah suppres-
sion oleh aplikasi topikal dari sebuah novel VEGFR2 /
Src kinase inhibitor pada tikus dan kelinci. J Clin Invest
2008; 118: 2337-46.
63. Gao BB, Clermont A, Rook S, et al. anhidrase
dan otak vas- cular permeabilitas melalui aktivasi
prekallikrein. Nat Med 2007; 13: 181-8.
64. Clermont A, Chilcote TJ, Kita T, et al. kallikrein
Plasma menengahi disfungsi lar vascu- retina dan
menginduksi Ening tebal-retina pada tikus diabetes.
Diabetes 2011; 60: 1590-8.
65. Yang J, Duh EJ, Caldwell RB, Behza- dian MA.
Antipermeability fungsi PEDF melibatkan blokade
MAP Ki nase / GSK / beta-catenin jalur dan ekspresi
uPAR. Berinvestasi Ophthalmol Vis Sci 2010; 51:
3273-80.
66. Navaratna D, McGuire PG, Menicucci
G, Das A. proteolitik degradasi VE- cadherin
mengubah penghalang darah-retina pada diabetes.
Diabetes 2007; 56: 2380-7.
67. Enge M, Bjarnegård M, Gerhardt H, et al.
Endotelium khusus platelet-derived growth factor-B
ablasi meniru retinopati diabetik. EMBO J 2002; 21:
4307-16.
68. Geraldes P, Hiraoka-Yamamoto J, Matsumoto M,
et al. Aktivasi PKC- delta dan SHP-1 oleh hiperglikemia
menyebabkan apoptosis sel pembuluh darah dan
nopathy reti- diabetes. Nat Med 2009; 15: 1298-306.
69. Adamis AP, Miller JW, Bernal MT, et al.
Peningkatan kadar faktor pertumbuhan endotel
vaskular dalam vitreous mata dengan retinopati
diabetik proliferatif. Am J Ophthalmol 1994; 118:
445-50.
70. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Faktor
pertumbuhan endotel vaskular di oc- ular f LUID pasien
dengan nopathy reti- diabetes dan gangguan retina
lainnya. N Engl J Med 1994; 331: 1480-7.
71. Watanabe D, Suzuma K, Matsui S, et al.
Erythropoietin sebagai faktor angiogenik retina di
proliferatif Mu retinopa- diabetes. N Engl J Med 2005;
353: 782-92.
72. Kuiper EJ, Van Nieuwenhoven FA, de Smet MD,
et al. Saklar angio-fibrotik VEGF dan CTGF di
proliferatif retinopati betic dia-. PLoS One 2008; 3 (7):
e2675.
73. Gowda K, Zinnanti WJ, LaNoue KF. The inf
luence diabetes pada metabolisme glutamat di retina.
J Neurochem 2011; 117: 309-20.
74. VanGuilder HD, Brucklacher AR, Pa- tel K, et al.
Diabetes downregulates protein sinaptik sebelum dan
mengurangi basal syn apsin 1 fosforilasi di retina
tikus. Eur J Neurosci 2008; 28: 1-11.
75. Gastinger MJ, Kunselman AR, anak Con- EE,
Bronson SK, Barber AJ. Dendrit renovasi dan
kelainan lain di dalam sel ganglion retina tikus
diabetes Ins2 Akita. Berinvestasi Ophthalmol Vis Sci
2008; 49: 2635-42.
76. Barber AJ, Lieth E, Khin SA, Antonetti DA,
Buchanan AG, Gardner TW. apoptosis saraf di retina
selama experimen-
 Mekanisme Penyakit

tal dan diabetes manusia: onset awal dan efek
insulin. J Clin Invest 1998; 102: 783-91.
77. Zeng HY, Hijau WR, Tso MO. aktivasi lial Microg-
pada manusia Athy retinop- diabetes. Arch
Ophthalmol 2008; 126: 227-32.
78. Reiter CEN, Wu X, Sandirasegarane L, et al.
Diabetes mengurangi basal retina reseptor insulin
signaling: reversal dengan sistematis insulin Temic dan
lokal. Diabetes 2006; 55: 1148-1156.
79. Kondo T, Kahn CR. Diubah sinyal insulin dalam
jaringan retina di negara-negara diabetes. J Biol Chem
2004; 279: 37.997-8.006.
80. Rajala RV, Wiskur B, Tanito M, Calle- gan M,
Rajala A. Diabetes mengurangi fosforilasi auto reseptor
insulin retina dan meningkatkan protein-tirosin aktivitas
phospha- tase-1B. Berinvestasi Ophthalmol Vis Sci
2009; 50: 1033-1040.
81. Fort PE, Losiewicz MK, Reiter CEN, et al.
Diferensial peran hiperglikemia dan hypoinsulinemia
pada diabetes yang diinduksi kematian sel retina:
bukti perlawanan Sulin retina in. PLoS One 2011; 6
(10): e26498.
82. Seki M, Tanaka T, Nawa H, et al. volvement In-
faktor neurotropik yang diturunkan dari otak pada awal
neuropati retina diabetes tozotocin-diinduksi strep- pada
tikus: thera- potensi peutic faktor neurotropik yang
diturunkan dari otak untuk sel dopaminergik amacrine.
Diabetes 2004; 53: 2412-9.
83. Bearse MA Jr, Han Y, Schneck ME, Barez S,
Jacobsen C, Adams AJ. Lokal
berosilasi potensial ikatan abnormali- multifokal pada
diabetes dan awal diabetes Mu retinopa-. Berinvestasi
Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 3259-65.
84. Hotamisligil GS. Peradangan dan gangguan
metabolisme. Nature 2006; 444: 860-
7.
85. Wilkinson-Berka JL, Tan G, Jaworski
K, Miller AG. Identifikasi sistem aldosteron retina dan
fects-upaya protektif reseptor mineralokortikoid
tagonism an- patologi vaskuler retina. CIRC Res
2009; 104: 124-33.
86. Joussen AM, Poulaki V, Mitsiades N, et al.
Nonsteroid obat lammatory anti-inf mencegah awal
retinopati diabetes melalui penekanan TNF-alpha.
FASEB J 2002; 16: 438-40.
87. Aveleira CA, Lin CM, Abcouwer SF, Ambrosio AF, 92: 1656-1660.
Antonetti DA. sinyal TNF-alpha melalui PKCzeta /
NF-kappaB untuk mengubah kompleks
persimpangan ketat dan di- lipatan sel endotel retina
permeabil- ity. Diabetes 2010; 59: 2872-82.
88. Schram MT, Chaturvedi N, Schalkwijk CG, Fuller
JH, Stehouwer CD. Tanda peradangan adalah
cross-sectional associ- diciptakan dengan komplikasi
mikrovaskuler dan penyakit kardiovaskular pada
diabetes tipe 1
- yang EURODIAB Calon tions komplikasi Study.
Diabetologia 2005; 48: 370-8.
89. Demircan N, Safran BG, Soylu M, Oz- bisa AA,
Sizmaz S. Penentuan vitre- ous interleukin-1 (IL-1)
dan tumor faktor ne- crosis (TNF) tingkat di
proliferatif
retinopati diabetik. Eye (Lond) 2006; 20: 1366-9.
90. Bidang MG, Elner VM, Puro DG, et al. Cepat,
deteksi noninvasif dari diabetes Tipe stres metabolik
retina yang disebabkan. Arch Ophthalmol 2008; 126:
934-8.
91. Harrison WW, Bearse MA Jr, Schneck ME, et al.
Prediksi, dengan lokasi retina, dari timbulnya edema
diabetes pada pasien dengan retinopati diabetik
nonproliferative. Berinvestasi Ophthalmol Vis Sci 2011;
52: 6825-31.
92. Holfort SK, Norgaard K, Jackson GR, et al. fungsi
retina dalam kaitannya dengan im- terbukti kontrol
glikemik dalam tes tipe 1 diabe-. Diabetologia 2011; 54:
1853-1861.
93. Parravano M, Oddone F, Mineo D, et al. Peran
Humphrey pengujian Matrix dalam diagnosis awal
retinopati dalam tipe 1 bêtes dia-. Br J Ophthalmol 2008;
94. Jackson JR, Scott IU, Quillen DA WL, Hershey
ME, Gardner TW. disfungsi visual yang retina batin
adalah penanda sensitif retinopati diabetik
nonproliferative. Br J Ophthalmol 2011 Desember 15
(Epub depan cetak).
95. van Dijk HW, Kok PH, Garvin M, et al. hilangnya
selektif lapisan retina batin tebal-ness di pasien
diabetes tipe 1 dengan min retinopati diabetik imal.
Berinvestasi Ophthal- mol Vis Sci 2009; 50: 3404-9.
96. van Dijk HW, Verbraak FD, Kok PH, et al. Penurunan
ketebalan lapisan sel ganglion retina pada pasien dengan
diabetes tipe 1. Berinvestasi Ophthalmol Vis Sci 2010; 51:
3660-5.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.

NEJM 200 th ulang tahun dan media sosial

Ikuti NEJMTeam di Twitter dan klik “Like” pada New England Journal of Medicine
Halaman di Facebook untuk link ke terbaru artikel, cerita, dan multimedia yang tersedia
di website Anniversary ke-200 NEJM, http://NEJM200.NEJM.org.
Tweet menggabungkan hashtag # NEJM200 juga muncul
di Twitter makan di website ulang tahun.

med j n engl 366; 13 nejm.org march 29, 2012 1239

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di UNIVERSITY OF ILLINOIS pada 10 Mei 2012. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak lain menggunakan tanpa izin.
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.