DRUG INDUCE LIVER INJURY

DEFINISI

Cedera hati yang diinduksi oleh obat (DILI) mengacu pada cedera hati yang
disebabkan oleh semua jenis obat resep atau non-resep, termasuk molekul kimia kecil, agen
biologi, obat-obatan tradisional Cina (TCM), obat-obatan alami (NM), produk kesehatan
(HP) , dan suplemen makanan (DS)

EPIDEMIOLOGI

Di negara maju, kejadian DILI pada populasi umum diperkirakan turun antara 1 /
100.000 dan 20 / 100.000. Data dari Perancis dan Islandia menunjukkan bahwa kejadian
tahunan DILI masing-masing sekitar 13,9 / 100.000 dan 19,1 / 100.000. Insiden DILI saat ini
dilaporkan oleh Tiongkok terutama berasal dari rawat inap atau rawat jalan di pusat medis
yang relevan, di antaranya pasien dengan DILI akut berjumlah sekitar 20% dari pasien rawat
inap dengan cedera hati akut.

Banyak obat yang dipasarkan berpotensi menyebabkan hepatotoksisitas; jenis-jenis

obat yang umum menyebabkan DILI termasuk obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), obat
anti infeksi (termasuk obat antituberkulosis), obat anti-kanker, obat sistem saraf pusat, obat
sistem kardiovaskular, obat yang digunakan untuk gangguan metabolisme, obat hormon, obat
biologis tertentu persiapan, serta TCM-NM-HP-DS.

Obat yang berbeda dapat menyebabkan jenis cedera hati yang sama, meskipun DILI
karena obat tertentu sering memiliki presentasi klinis yang khas atau 'tanda tangan'. Obat
yang sama juga dapat menyebabkan berbagai jenis cedera hati. Untuk informasi terperinci,
silakan merujuk ke situs web HepaTox dan LiverTox.

Di negara-negara maju di Eropa dan Amerika Utara, NSAID, obat anti-infeksi, dan
suplemen herbal dan makanan (HDS) adalah penyebab umum DILI, di antaranya
acetaminophen (APAP) adalah penyebab utama ALF. DILI terkait TCM-NM-HP-DS atau
HDS telah mendapat perhatian lebih dan lebih di dunia dalam beberapa tahun terakhir. Pada
2013, sebuah studi prospektif dari Islandia menunjukkan bahwa HDS menyumbang 16% dari
penyebab DILI

FAKTOR RISIKO

 Faktor Pejamu
Faktor inang meliputi faktor genetik dan faktor non-genetik.
Faktor genetik mengacu pada korelasi antara risiko DILI dan
polimorfisme genetik atau varian yang melibatkan enzim metabolisme obat,
protein transport obat, dan sistem human leukocyte antigen (HLA). Pasien dari
berbagai ras mungkin memiliki kerentanan genetik yang bervariasi terhadap
DILI
Meskipun ada beberapa faktor risiko non-genetik (sebagai berikut),
tidak ada faktor risiko penting untuk cedera hati yang disebabkan oleh semua
obat yang dicurigai.

1. Usia: Usia lanjut mungkin merupakan faktor predisposisi penting untuk

DILI. Namun, data dari Islandia menunjukkan bahwa insiden DILI yang relatif
lebih tinggi pada populasi lansia dapat dijelaskan oleh meningkatnya jumlah
obat yang diminum.
2. Jenis Kelamin: Wanita mungkin menunjukkan kerentanan yang lebih tinggi
terhadap obat-obatan tertentu seperti minocycline dan methyldopa, dan
mereka cenderung menunjukkan karakteristik hepatitis autoimun (AIH). Juga,
cedera hati yang disebabkan oleh TCM-NM-HP-DS terlihat lebih sering pada
wanita.
3. Kehamilan: Obat-obatan yang diduga umum menyebabkan DILI selama
kehamilan termasuk methyldopa, hydralazine, dan propylthiouracil (PTU).
PTU dapat menyebabkan hepatitis fulminan pada wanita hamil, yang memiliki
tingkat kematian yang tinggi
4. Penyakit yang mendasari: Ada bukti terbatas bahwa pasien dengan penyakit
hati kronis lebih rentan mengalami DILI. Namun, begitu itu terjadi, ada risiko
yang lebih tinggi untuk munculnya gagal hati atau bahkan kematian.
Disarankan bahwa infeksi virus hepatitis B (HBV) atau virus hepatitis C
(HCV) dapat meningkatkan risiko DILI yang disebabkan oleh ARV atau obat
antituberkulosis. Infeksi human immunodeficiency virus (HIV) adalah faktor
predisposisi untuk jenis DILI tertentu, dan juga merupakan faktor penting
yang mempengaruhi kejadian dan kematian DILI pada pasien yang terinfeksi
HIV.
Masih belum diketahui apakah penyakit hati autoimun, penyakit hati
berlemak non-alkohol (NAFLD), atau obesitas dapat meningkatkan risiko
 untuk DILI, tetapi pasien dengan DILI yang mirip autoimun mungkin
memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan DILI kronis. Diabetes
adalah faktor predisposisi untuk DILI yang disebabkan oleh obat-obatan
tertentu dan secara independen terkait dengan keparahan DILI. Tumor dan
penyakit jantung juga merupakan faktor risiko yang memungkinkan terjadinya
DILI kronis. Dilaporkan bahwa pasien yang diobati dengan sistem saraf pusat
dan obat kardiovaskular lebih sering di antara kelompok dengan DILI kronis
daripada kelompok dengan DILI yang sembuh sendiri, dan perbedaannya
mungkin disebabkan oleh penggunaan obat biang kerok yang sesuai terus-
menerus.

 Faktor Farmasi
Sifat kimiawi obat, dosis, dan perjalanan pengobatan, serta interaksi di
antara obat sering dapat mempengaruhi periode laten, fenotip klinis, durasi,
dan hasil DILI. Suatu jenis obat dapat mengubah penyerapan, distribusi,
metabolisme, ekskresi, dan aksi farmakologis dari obat lain. Interaksi antar
obat merupakan faktor risiko DILI yang lebih besar, yang tidak dapat
diabaikan, misalnya, insiden DILI akan meningkat ketika beberapa obat
antituberkulosis digunakan bersamaan dengan beberapa obat lain termasuk
obat antijamur azole, metotreksat, obat antispasmodik, halotan, atau APAP.
Juga, kontaminasi bahan obat Cina tradisional selama persiapan dapat menjadi
faktor penting untuk risiko lebih besar terjadinya DILI.

 Faktor Lingkungan
Konsumsi alkohol yang berlebihan dapat meningkatkan risiko DILI
yang disebabkan oleh duloxetine, APAP, methotrexate, dan isoniazid. Dampak
merokok pada kerentanan terhadap DILI masih belum diketahui.

Tolerator, adapter, dan non-adapter untuk obat hepatotoksik

Orang yang berbeda dapat bereaksi secara berbeda ketika mereka terpapar obat
hepatotoksik potensial tertentu. Tidak ada cedera hati yang terdeteksi akan ditemukan pada
tolerator atau nonsuseptibles. Cedera hati ringan dan sementara, yang dapat pulih secara
alami bahkan ketika obat pelakunya diteruskan, dapat dideteksi sesekali dalam adaptor.
Adaptasi terhadap obat hepatotoksik telah ditemukan dalam banyak kasus, seperti untuk
pengguna isoniazid, tacrine, dan banyak obat lain. Cedera hati yang signifikan secara klinis,
yang mungkin reversibel atau ireversibel setelah penghentian obat, akan terjadi pada yang
tidak beradaptasi.

PATOGENESIS

Orang yang berbeda dapat bereaksi secara berbeda ketika mereka terpapar obat
hepatotoksik potensial tertentu. Tidak ada cedera hati yang terdeteksi akan ditemukan pada
tolerator atau nonsuseptibles. Cedera hati ringan dan sementara, yang dapat pulih secara
alami bahkan ketika obat pelakunya diteruskan, dapat dideteksi sesekali dalam adaptor.
Adaptasi terhadap obat hepatotoksik telah ditemukan dalam banyak kasus, seperti untuk
pengguna isoniazid, tacrine, dan banyak obat lain. Cedera hati yang signifikan secara klinis,
yang mungkin reversibel atau ireversibel setelah penghentian obat, akan terjadi pada yang
tidak beradaptasi.

Hepatotoksisitas obat secara langsung mengacu pada cedera langsung pada hati yang
disebabkan oleh obat yang dicerna dan / atau produk metaboliknya. Juga dikenal sebagai
DILI intrinsik (InDILI), sering tampaknya tergantung dosis dan biasanya dapat diprediksi
pada model hewan. Hepatotoksisitas obat secara langsung dapat menyebabkan mekanisme
lain dari cedera hati yang melibatkan respons imun dan inflamasi.

Mekanisme efek hepatotoksik istimewa adalah topik penelitian panas dalam beberapa
tahun terakhir. Polimorfisme genetik dapat berkontribusi terhadap disfungsi pada enzim yang
relevan dan mengangkut protein seperti enzim yang memetabolisme obat (termasuk enzim
metabolisme fase I seperti sitokrom P450 dan berbagai enzim metabolisme fase II), protein
transpor membran (termasuk protein kaset pengikat ATP B11), dan zat terlarut mengangkut
protein (termasuk anion organik yang mengangkut polipeptida 1B1) [37-40]. Selain itu,
polimorfisme HLA dapat menyebabkan tubuh manusia cenderung menghasilkan respons
imun adaptif terhadap hati sebagai respons terhadap obat-obatan [41]. Polimorfisme genetik
ini dan fitur fenotipik serta genetiknya dapat meningkatkan kerentanan inang terhadap DILI.
Obat-obatan dan metabolit reaktif yang sesuai atau kematian melalui berbagai mekanisme
molekuler dapat menyebabkan kerusakan mitokondria hepatoseluler dan menginduksi stres
oksidatif, sehingga menyebabkan cedera hepatoseluler.

Respon stres retikulum endoplasma (ERSR) juga dapat mempromosikan

perkembangan DILI. Obat-obatan dan metabolitnya dapat mengaktifkan beberapa jenis jalur
pensinyalan kematian, sehingga meningkatkan apoptosis, nekrosis, dan kematian autophagic.
Serangan imun adaptif mungkin merupakan peristiwa umum terakhir dari IDILI. Pertama,
sinyal bahaya yang dihasilkan oleh cedera sel dan kematian dapat mengaktifkan sel penyaji
antigen dan kemudian menginduksi serangan imun adaptif. Kedua, banyak metabolit obat
dapat bertindak sebagai haptens dan berikatan dengan inang protein untuk membentuk
neoantigen. Jika respons imun adaptif menargetkan protein inang dalam neoantigen, mereka
akan berkontribusi terhadap respons autoimun, dan jika mereka mengenali metabolit obat
dalam neoantigen, mereka akan berkontribusi terhadap respons imun anti-obat. Selain itu,
respons imun adaptif dapat memediasi IDILI dan juga menyebabkan cedera kekebalan
ekstrahepatik dan kemudian menghasilkan manifestasi sistemik termasuk demam dan ruam.
Respons inflamasi terutama merupakan kombinasi dari aktivasi kekebalan dan serangkaian
peristiwa seluler dan molekuler terkait. Interaksi antara peradangan dan paparan obat adalah
hipotesis penting tentang patogenesis DILI. Peradangan intrahepatik yang disebabkan oleh
faktor non-obat merupakan faktor predisposisi independen untuk DILI dan juga faktor yang
mempromosikan perkembangan DILI di sisi lain, obat-obatan dan metabolitnya juga dapat
memicu respons inflamasi intrahepatik dan meningkatkan perkembangan DILI. Akhirnya,
harus dicatat bahwa ketika memulai cedera hati, obat-obatan juga akan memicu perbaikan
jaringan restoratif (RTR). Setelah inisiasi cedera hati, jika ada kekurangan RTR, cedera akan
berkembang dengan cepat; sebaliknya, jika ada RTR yang tepat waktu dan adekuat, cedera
hati akan terbatas dan berbalik. Oleh karena itu, RTR merupakan faktor penentu penting
untuk perkembangan atau resolusi cedera hati.

PATOLOGI DILI

Dalam DILI, sel-sel target yang terluka terutama hepatosit, sel-sel epitel saluran
empedu, dan sel-sel endotel vaskular dari sinusoid hepatik dan sistem vena intrahepatik, dan
sel-sel ini dapat terluka dengan berbagai cara kompleks. Perubahan histologis DILI dapat
meniru hampir semua perubahan yang diamati pada penyakit hati lainnya. Pada beberapa
pasien dengan DILI, obat yang terlibat dan pola cedera hati relatif tetap, sedangkan pada
sebagian besar pasien dengan DILI, hanya ada laporan kasus individu tentang cedera hati
yang disebabkan oleh obat-obatan tertentu dan informasi yang terbatas tentang biopsi hati.
Perubahan histologis harus dinilai dalam kombinasi dengan manifestasi klinis pasien dan
riwayat pemberian obat. Pola dan keparahan cedera hati juga harus dijelaskan, yang sangat
penting untuk diagnosis dan prognosis yang pasti.
 Beragam pola histopatologis DILI dan beberapa rekomendasi instruksional untuk
penilaian dan deskripsi keparahan DILI telah dirangkum oleh Kleiner di tempat lain. Pola
cedera bermanfaat untuk diagnosis diferensial, karena ketika diketahui, sebagian besar obat
memiliki korelasi tertentu dengan pola cedera hati yang terbatas. Pola cedera juga dapat
menyarankan mekanisme patofisiologis; misalnya, steatosis mikrovesikular difus hepatosit
menunjukkan cedera mitokondria, dan nekrosis zonal hepatosit menunjukkan adanya
metabolit toksik atau cedera vaskular. Karena keragaman manifestasi patologis DILI, saat ini
tidak ada sistem klasifikasi keparahan yang seragam.

Jenis dan manifestasi klinis DILI

Jenis klinis

InDILI dan IDILI

Berdasarkan patogenesis, DILI diklasifikasikan menjadi InDILI dan IDILI. InDILI

biasanya dapat diprediksi, berkorelasi erat dengan dosis obat, dengan periode latensi pendek.
Dosis yang diperlukan untuk menyebabkan cedera hati dapat bervariasi di antara pasien,
tetapi hampir semua pasien akan mengalami cedera hati pada dosis yang cukup. InDILI
sangat jarang sekarang, dan hanya obat-obatan dengan manfaat yang jelas melebihi risiko
yang dapat disetujui untuk pemasaran. Tidak seperti InDILI, IDILI tidak dapat diprediksi,
secara klinis umum, memiliki manifestasi klinis yang beragam, dan umumnya tidak akan
menyebabkan cedera hati pada sebagian besar individu bahkan pada dosis tinggi. Tanggung
jawab IDILI umumnya tidak terdeteksi dalam percobaan hewan. Berbagai jenis obat dapat
menyebabkan IDILI.

IDILI selanjutnya dapat diklasifikasikan menjadi IDILI yang dimediasi kekebalan dan
IDILI yang bermeditasi secara genetik. IDILI yang dimediasi kekebalan memiliki dua jenis
manifestasi, yaitu hipersensibilitas dan cedera autoimun yang diinduksi oleh obat. Yang
pertama biasanya terjadi dengan cepat (pada 1-6 minggu setelah pemberian obat), secara
klinis bermanifestasi sebagai demam, ruam, peningkatan eosinofil, dan dapat dengan cepat
menyebabkan cedera hati jika obat diberikan kembali. Yang terakhir terjadi secara perlahan,
dan biasanya tanpa demam, ruam atau peningkatan eosinofil. Karakter autoantibodi dari
penyakit hati autoimun termasuk AIH atau primary biliary cholangitis (PBC) dan primary
sclerosing cholangitis (PSC) mungkin ada. IDILI yang bermeditasi secara genetis biasanya
tidak memiliki karakteristik respons imun. Ini biasanya tidak terjadi sampai berminggu-
minggu atau berbulan-bulan pada pengobatan ([1 tahun tidak biasa) dan mungkin tidak
dengan cepat menyebabkan cedera hati ketika obat diberikan kembali.

DILI akut dan DILI kronis

Berdasarkan perjalanan penyakit, DILI diklasifikasikan menjadi DILI akut dan DILI
kronis. Pedoman ini mengadopsi definisi DILI kronis berikut: dalam waktu 6 bulan setelah
DILI terjadi, serum ALT, AST, ALP, atau TBil masih tetap abnormal, atau ada bukti
radiografi dan histologis untuk hipertensi portal atau cedera hati kronis. Secara klinis, akun
DILI akut untuk sebagian besar pasien DILI, di antaranya 6 20% dapat berkembang menjadi
DILI kronis. Terlihat dalam 3 bulan setelah timbulnya DILI akut, sekitar 42% pasien masih
menjalani tes biokimia hati abnormal, dan 1 tahun kemudian, sekitar 17% pasien masih
memiliki indeks biokimia hati abnormal. DILI kolestatik cenderung berkembang menjadi
DILI kronis.

DILI hepatoseluler, DILI kolestatik, DILI campuran, dan cedera hati vaskular yang
diinduksi obat

Berdasarkan jenis sel target yang cedera, DILI diklasifikasikan menjadi cedera
hepatoseluler, cedera kolestatik, cedera campuran hepatoselular-kolestatik, dan cedera hati
vaskular. Kriteria untuk menilai ketiga jenis DILI, yang sebelumnya ditetapkan dan
kemudian direvisi oleh Dewan Organisasi Internasional Ilmu Kedokteran (CIOMS), adalah:
(1) cedera hepatoseluler, ALT C3 ULN dan R C 5; (2) cedera kolestatik, ALP C2 ULN dan R
B 2; (3) cedera campuran kolestatik hepatoseluler, ALT C3 ULN, ALP C2 ULN dan 2 \ R \ 5.
Jika ALT dan ALP tidak mencapai kriteria yang disebutkan di atas, kondisi pasien disebut ‘‘
kelainan uji biokimia hati ’. R = (ALT aktual / ALT ULN) / (ALP aktual / ALP ULN).
Menghitung nilai R pada waktu yang berbeda selama perawatan membantu untuk menilai
lebih akurat tipe klinis dan evolusi DILI. Baru-baru ini, sebuah ‘‘ nilai R baru (nilai NR)
’diusulkan, yang berbeda dari R, di mana nilai ALT atau AST yang lebih tinggi diambil
untuk perhitungan. DILI kolestatik menyumbang sekitar 30% dari total kasus DILI, tetapi
persentase ini mungkin meremehkan kejadian sebenarnya.

Cedera hati vaskular relatif jarang terjadi dengan patogenesis yang tidak diketahui, di
mana sel-sel target dapat menjadi sel endotel dari sinus hepatik, venula hepatik, serta vena
hepatika dan vena portal, dan tipe klinisnya meliputi sindrom obstruksi sinusoidal (SOS) /
penyakit veno-oklusif hati (VOD) [86, 87], peliosis hepatis (PH), sindrom Budd-Chiari
(BCS), hipertensi portal idiopatik (IPH) yang diinduksi oleh portal sclerosis, dan vena, serta
hiperplasia nodular regeneratif (NRH) ) hati. Obat-obatan yang menyebabkan cedera hati
vaskular termasuk obat-obatan herbal yang mengandung alkaloid pirolidizidin, obat
kemoterapi tertentu, hormon anabolik, kontrasepsi, agen imunosupresif, dan obat ARV, sel
endotel vaskular yang ditargetkan yang berbeda atau tumpang tindih. Sebagai contoh, SOS /
VOD dikaitkan dengan cedera pada endotel dari sinus hati dan venula hati terminal. Secara
klinis, ini terutama disebabkan oleh radioterapi dan dosis besar herbal yang mengandung
alkaloid pirolididin seperti gynura segetum. Dalam dekade terakhir, Cina telah melaporkan
lebih dari 100 kasus SOS / VOD yang disebabkan oleh gynura segetum dan alkaloid lainnya.
Perlu dicatat bahwa cedera vaskular juga dapat disebabkan oleh infeksi dan gangguan
kekebalan tubuh.

Tumor hati jinak dan ganas terkait DILI

Telah disarankan bahwa obat-obatan tertentu dapat dikaitkan dengan berbagai tumor
hati jinak dan ganas, misalnya, hiperplasia nodular fokal (mungkin terkait dengan
penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang), adenoma hepatoselular (mungkin terkait
dengan penggunaan steroid seks jangka panjang seperti androgen, steroid kontrasepsi, atau
danazo), karsinoma hepatoseluler (mungkin terkait dengan steroid seks, arsenik, atau
thorotrast), kolangiokarsinoma (mungkin terkait dengan steroid atau thorotrast seks), dan
angiosarcoma (mungkin terkait dengan steroid seks, arsenik, torotrast, atau vinil khlorida).
Saat ini, korelasi-korelasi ini terutama menarik minat epidemiologis.

Manifestasi klinis DILI

Manifestasi klinis DILI akut biasanya tidak spesifik. Periode laten DILI akut sangat
bervariasi antar individu, yang mungkin sesingkat 1 hingga beberapa hari atau selama
beberapa bulan. Sebagian besar pasien dengan DILI akut mungkin tidak memiliki gejala yang
signifikan dan hanya hadir dengan berbagai peningkatan dalam tingkat indeks biokimia hati
termasuk ALT serum, AST, ALP, dan GGT serum. Beberapa pasien dengan DILI akut
mungkin memiliki gejala seperti kelelahan, nafsu makan menurun, keengganan pada
makanan berminyak, hati lunak, dan ketidaknyamanan epigastrik. Mereka yang memiliki
kolestasis yang signifikan mungkin memiliki penyakit kuning, feses berwarna terang, dan
pruritus. Beberapa pasien mungkin memiliki manifestasi alergi termasuk demam, ruam,
peningkatan eosinofil, dan bahkan nyeri pada persendian, yang dapat disertai dengan
manifestasi lain dari kerusakan organ ekstrahepatik. Beberapa pasien dapat berkembang
menjadi ALF atau gagal hati subakut (SALF).

Secara klinis, DILI kronis dapat bermanifestasi sebagai hepatitis kronis, fibrosis hati,
sirosis kompensasi dan dekompensasi, DILI seperti AIH, kolestasis intrahepatik kronik,
sindrom saluran empedu yang hilang (VBDS), dan sebagainya. Beberapa pasien mungkin
juga mengalami SOS / VOD atau tumor hati. SOS / VOD dapat muncul secara akut dengan
asites, ikterus, dan hepatomegali.

Pemeriksaan laboratorium, pencitraan, dan patologis

Tes laboratorium

Sebagian besar pasien DILI tidak memiliki perubahan signifikan dalam tes darah rutin
dibandingkan dengan nilai awal. Pasien dengan reaksi alergi dan idiosinkratik mungkin hadir
dengan peningkatan persentase eosinofil (> 5%). Perhatian harus diberikan pada dampak
penyakit yang mendasari indeks hematologi pasien.

Saat ini, perubahan serum ALT, ALP, GGT, dan TBil adalah indeks laboratorium
utama untuk menilai apakah ada cedera hati dan tingkat keparahan DILI. Peningkatan kadar
ALT serum mungkin lebih disukai daripada AST dalam diagnosis DILI, karena memiliki
sensitivitas dan spesifisitas yang lebih tinggi daripada AST dalam mendeteksi cedera hati.
Level ALT serum mungkin lebih dari 100 ULN pada beberapa pasien dengan DILI. Namun,
harus dicatat bahwa beberapa pasien dengan DILI mungkin tidak hadir dengan tingkat ALT
yang meningkat secara signifikan. Sebagai contoh, meskipun peningkatan tinggi dalam ALT
serum ditemukan pada beberapa pasien yang diobati dengan tacrine, banyak pasien lain yang
menggunakan tacrine hanya menunjukkan sedikit peningkatan kadar ALT dan tidak
mengalami cedera hati yang lebih parah. Di sisi lain, bentuk-bentuk yang jarang dari cedera
hati, seperti efek seperti sindrom Reye yang disebabkan oleh aspirin dapat menyebabkan
cedera hati yang parah tanpa peningkatan ALT atau AST serum yang tinggi.
 Berkenaan dengan peningkatan serum ALP, sumber peningkatan ALP non-hati harus
dikesampingkan baik pada anak-anak pada periode pertumbuhan dan perkembangan dan
pasien dengan penyakit tulang. Sensitivitas dan spesifisitas serum GGT dapat berguna dalam
membedakan asal ALP hati karena relatif spesifik untuk hati dan meningkat pada cedera
kolestatik.

Peningkatan TBil serum, penurunan kadar albumin dan disfungsi pembekuan darah
menunjukkan cedera hati yang parah. Namun, penyakit ginjal, peradangan sistemik, dan
malnutrisi, yang dapat menyebabkan penurunan kadar albumin, dan penyakit hematologi,
yang dapat menyebabkan disfungsi pembekuan darah, harus disingkirkan. Biasanya,
peningkatan rasio normalisasi internasional (INR) dan penurunan aktivitas protrombin (PTA)
berfungsi sebagai indeks rasional disfungsi pembekuan darah.

Pemeriksaan pencitraan

Pada pasien dengan DILI akut, hati biasanya tidak memiliki perubahan signifikan
pada pencitraan atau hanya hepatomegali ringan. Pasien dengan ALF yang diinduksi obat
mungkin mengalami penurunan volume hati ketika penyakitnya berkembang. Pasien dengan
DILI kronis biasanya tidak memiliki saluran empedu intra- dan ekstra-hepatik yang melebar
secara signifikan, tetapi beberapa mungkin mengalami perubahan yang konsisten dengan
sirosis, termasuk splenomegali dan diameter internal vena porta yang membesar.
Pemeriksaan pencitraan sering membantu untuk mendiagnosis SOS / VOD, pemindaian CT
scan polos mungkin menunjukkan hati bengkak, dan pemindaian CT yang ditingkatkan
selama fase vena porta dapat menunjukkan perubahan yang tidak merata atau merata pada
gambar hati, vena hepatik kabur, dan asites [86]. Pemeriksaan pencitraan rutin termasuk
ultrasound, CT, atau pemindaian MRI, serta retrograde cholangiopancreatography sangat
berguna untuk membedakan DILI kolestatik dari penyebab obstruksi bilier seperti disebabkan
oleh batu empedu atau keganasan pankreas.

Novel biomarker dari DILI

Biomarker yang diinginkan untuk DILI harus membantu untuk mendeteksi DILI
subklinis, meningkatkan diagnosis klinis DILI, mengidentifikasi keparahan DILI,
membedakan DILI adaptif dari DILI progresif untuk memprediksi prognosis DILI. Namun,
dalam praktik klinis saat ini, tidak ada indeks yang umum digunakan seperti ALT, ALP, TBil,
dan INR menunjukkan spesifisitas untuk diagnosis DILI, meskipun mereka dapat membantu
menilai keparahan DILI dan dalam beberapa kasus, prognosisnya. Dalam beberapa tahun
terakhir, beberapa jenis baru biomarker serologis, biokimia, dan histologis terkait DILI telah
dilaporkan, termasuk fragmen sitokeratin-18 yang terkait dengan apoptosis (CK-18Fr) [92],
ligan Fas dan Fas yang dapat larut (sFas / sFasL), reseptor TNF-a dan TNF terlarut (sTNF-a /
sTNFR), dan apoptosis terkait TNF yang larut yang menginduksi ligan (sTRAIL) CK18
(CK-18FL) yang berhubungan dengan nekrosis sel penuh, protein kelompok mobilitas tinggi
B1 (HMGB1), dan MicroRNA (terutama miR-122) biomarker mitokondria spesifik
autoantibodi yang bersirkulasi menargetkan enzim yang memetabolisme obat seperti CYPs
biomarker yang mencerminkan kolestasis serta biomarker genetik yang mencerminkan
kerentanan terhadap DILI, seperti polimorfisme genetik HLA, enzim yang memetabolisme
obat, dan protein pengangkut obat. Namun, penanda tersebut memiliki spesifisitas yang buruk
untuk diagnosis DILI, dan nilai mereka untuk penggunaan klinis masih perlu diverifikasi
secara luas. Saat ini, hanya ditemukan bahwa tambahan protein APAP adalah biomarker
spesifik dari DILI yang dimediasi oleh APAP, dan tambahan protein pirol tampaknya
merupakan biomarker penting dari SOS / VOD yang disebabkan oleh gynura segetum.

Pemeriksaan histopatologis

Ketika serangkaian investigasi klinis dan tes laboratorium masih belum dapat
menghasilkan diagnosis DILI yang meyakinkan, biopsi hati mungkin berguna untuk
diagnosis dan penilaian tingkat keparahan cedera hati.

Diagnosis dan diagnosis banding

Saat ini, diagnosis DILI adalah salah satu pengecualian. Pertama, adanya cedera hati
harus dikonfirmasi. Kedua, cedera hati yang disebabkan oleh penghinaan lain harus
dikecualikan. Akhirnya, penilaian kausalitas harus dilakukan dengan menghubungkan cedera
dan karakteristiknya dengan obat spesifik yang telah diminum pasien.

Poin-poin penting untuk diagnosis DILI

 Sangat penting untuk melacak secara komprehensif dan hati-hati riwayat dugaan
penggunaan obat dan mengecualikan penyebab lain dari kerusakan hati untuk menegakkan
diagnosis DILI, karena waktu awal DILI sangat bervariasi, dan ada kekurangan biomarker
spesifik untuk DILI. DILI yang terjadi pada pasien dengan penyakit hati yang sudah ada
sebelumnya cenderung salah dibaca sebagai suar atau kejengkelan dari penyakit hati yang
sudah ada sebelumnya. Dilaporkan bahwa lebih dari 6% pasien DILI memiliki riwayat
penyakit hati masa lalu, dan sekitar 1% dari pasien tersebut mungkin mengalami DILI.
Misalnya, ketika pasien dengan infeksi HBV atau HCV diperumit oleh penyakit radang usus
(IBD) menerima terapi imunosupresan, mereka cenderung berkembang menjadi cedera hati,
tetapi sulit untuk mengidentifikasi apakah cedera hati disebabkan oleh aktivasi virus hepatitis.
, atau cedera hati autoimun yang mempersulit IBD, atau itu adalah DILI yang disebabkan
oleh obat penekan kekebalan, atau bahkan tiga kondisi yang terjadi secara bersamaan.
Dengan demikian, ketika ada beberapa kemungkinan penyebab kerusakan hati, hal ini sangat
penting, tetapi biasanya sulit untuk mengidentifikasi penyebab pasti dari kerusakan hati.
Diyakini bahwa insiden dan keparahan DILI yang terjadi pada pasien dengan penyakit hati
yang mendasarinya mungkin telah diremehkan.

  Cedera hati self-limiting terkait obat terjadi pada banyak pasien (yaitu, adaptor) [104],
dan pemulihan lengkap diharapkan, sehingga mungkin tidak perlu untuk menghentikan obat
jika penting untuk mengendalikan penyakit primer dan sama efektifnya terapi alternatif tidak
tersedia. Untuk menghindari penarikan obat yang tidak perlu, Konsorsium Kejadian Kejadian
Serang Internasional (iSAEC) merekomendasikan pada tahun 2011 kriteria biokimia yang
dimodifikasi untuk identifikasi DILI mencapai salah satu dari item berikut :

 (1) ALT C5 ULN

(2) ALP C2 ULN terutama pada pasien dengan peningkatan 50 -nucleotidase atau GGT, dan
tanpa peningkatan ALP terkait penyakit tulang

(3) ALT C3 ULN dan TBil C2 ULN.

Biopsi hati harus dipertimbangkan jika salah satu dari hal-hal berikut dipenuhi: (1)
diagnosis DILI tetap tidak pasti setelah tes laboratorium yang sesuai belum mengidentifikasi
etiologi, dan terutama ketika AIH tidak dapat dikesampingkan; (2) meskipun obat-obatan
hepatotoksik yang dicurigai dihentikan, kadar indeks biokimia hati terus memburuk atau
tanda-tanda lain dari fungsi hati yang memburuk muncul; (3) tingkat indeks biokimia hati
tidak turun hingga B50% dari nilai puncak setelah penghentian obat yang dicurigai selama 1-
3 bulan; (4) diduga adanya DILI kronis atau penyakit hati kronis lain yang menyertainya; (5)
lama penggunaan obat-obatan tertentu yang berisiko menyebabkan fibrosis hati, mis.,
Metotreksat.

Metode penilaian kausalitas

Alat yang paling umum digunakan untuk diagnosis DILI adalah metode penilaian
kausalitas Roussel Uclaf (RUCAM), di mana bentuk aslinya dapat tanggal kembali ke tahun
1989 dan disebut sebagai Dewan untuk Organisasi Internasional Ilmu Kedokteran (CIOMS)
skala. Itu telah ditetapkan sebagai metode penilaian kausalitas kuantitatif spesifik-hati pada
tahun 1993, dan telah diperbarui baru-baru ini oleh Danan et al. Meskipun kemudian ada
beberapa metode penilaian lainnya, praktik ini telah membuktikan bahwa RUCAM tetap
menjadi alat yang paling rasional, komprehensif, dan nyaman dengan tingkat diagnosis akurat
yang relatif lebih tinggi untuk DILI. RUCAM memiliki keuntungan sebagai berikut: (1)
Tidak terpengaruh oleh usia, jenis kelamin, atau ras; (2) parameter yang dipilih
komprehensif, relatif rasional, dan objektif, dan sistem analisis semi kuantitatif berdasarkan
pertanyaan spesifik dapat dipahami dan diterapkan bahkan oleh dokter non-hepatologi; (3)
Metode ini membedakan standar penilaian untuk berbagai jenis DILI. Kerugian RUCAM
meliputi: beberapa standar penilaian secara samar-samar didefinisikan, parameter dan
bobotnya perlu ditingkatkan, dan instruksi untuk menyelesaikan setiap item dalam tabel
RUCAM harus lebih rinci dan jelas. Selain itu, presentasi klinis yang khas, atau tanda tangan,
untuk DILI karena obat tertentu tidak dipertimbangkan. Pengalaman dari alat penilaian
kausalitas yang dilaporkan lainnya terbatas, seperti metode Maria & Victorino, sistem
penilaian Naranjo, tes stimulasi limfosit obat (DLST) sebagai suplemen untuk RUCAM dari
Jepang, dan metode yang disederhanakan sebelumnya dari Cina. Di AS, DILIN mengusulkan
prosedur pendapat pakar terstruktur (SEOP), tetapi ada perbedaan antara hasil SEOP dan
RUCAM. SEOP mungkin lebih unggul dalam situasi tertentu; Namun, ia memiliki proses
yang rumit dan membutuhkan tiga ahli hepatologis, sehingga tidak praktis untuk praktik
klinis sehari-hari.

Pengalaman dari alat penilaian kausalitas yang dilaporkan lainnya terbatas, seperti metode
Maria & Victorino, sistem penilaian Naranjo, tes stimulasi limfosit obat (DLST) sebagai
suplemen untuk RUCAM dari Jepang, dan metode yang disederhanakan sebelumnya dari
Cina. Di AS, DILIN mengusulkan prosedur pendapat pakar terstruktur (SEOP), tetapi ada
perbedaan antara hasil SEOP dan RUCAM. SEOP mungkin lebih unggul dalam situasi
tertentu; Namun, ia memiliki proses yang rumit dan membutuhkan tiga ahli hepatologis,
sehingga tidak praktis untuk praktik klinis sehari-hari. Pedoman merekomendasikan
penggunaan RUCAM

untuk membuat penilaian komprehensif dari kausalitas antara obat dan cedera hati, dan data
berikut perlu dikumpulkan secara rinci: (1) riwayat pemberian obat, terutama interval dari
inisiasi obat hingga timbulnya cedera hati; (2) lamanya penyakit dan fitur dinamis kelainan
biokimia; (3) faktor risiko pasien; (4) perawatan obat bersamaan lainnya; (5) pengecualian
atau berat faktor nonfarmasi terkait dengan kerusakan hati, dan pengecualian faktor non-hati
yang dapat mengubah kimia hati. Untuk penyebab lain cedera hati tidak termasuk, kecuali
AIH, PBC, PSC, hepatitis B kronis (CHB), dan hepatitis C kronis (CHC), yang telah terdaftar
dalam Tabel Skala RUCAM, penyakit dengan insiden lebih rendah seperti hepatitis akut
Kolangitis terkait E dan IgG4 juga harus dikeluarkan di Cina; (6) informasi sebelumnya
tentang hepatotoksisitas obat yang dicurigai; (7) reaksi terhadap tantangan ulang obat yang
diduga tidak diinginkan. Secara khusus ditekankan bahwa rechallenge yang dimaksudkan
harus dilarang untuk menghindari risiko tinggi cedera hati yang parah. Untuk kasus yang
sulit, biopsi hati dapat dipertimbangkan.

Untuk RUCAM, hubungan sebab akibat antara obat yang dicurigai dan cedera hati
diklasifikasikan menjadi lima kelas sesuai dengan hasil skor: (1) poin C9 yang sangat
mungkin; (2) kemungkinan 6-8 poin; (3) kemungkinan 3-5 poin; (4) tidak mungkin 1-2 poin;
(5) tidak termasuk poin B0. Untuk SEOP, kausalitas antara obat yang dicurigai dan cedera
hati diklasifikasikan menjadi enam kelas sesuai dengan hasil penilaian: (1) pasti:
kemungkinan terukur [95%, keraguan yang masuk akal pada diagnosis dapat dikecualikan;
(2) sangat mungkin: kemungkinan terukur 75-95%, bukti DILI jelas atau meyakinkan tetapi
tidak yakin; (3) kemungkinan: kemungkinan terukur 50-74%, bukti cenderung mendukung
keberadaan kausalitas; (4) mungkin: kemungkinan terukur 25 49%, bukti tidak cukup untuk
mencapai hubungan sebab akibat yang meyakinkan, tetapi diagnosis DILI tidak dapat
sepenuhnya dikecualikan; (5) tidak mungkin: kemungkinan terukur \ 25%, bukti saat ini
menunjukkan bahwa kausalitas tidak mungkin; (6) informasi yang tidak memadai: penilaian
yang valid tidak dapat dilakukan karena kurangnya bukti kunci.

Nilai keparahan DILI

 Sampai saat ini, keparahan DILI akut secara tradisional diklasifikasikan menjadi lima
Kelas, dan telah direvisi lebih lanjut dalam studi prospektif DILIN. Tetapi ambang batas INR
dan TBil untuk penilaian tingkat keparahan DILI tidak pasti, terutama untuk penilaian ALF.
Oleh karena itu, dalam pedoman CSH ini, tingkat keparahan DILI lebih lanjut dimodifikasi
untuk tetap sesuai dengan definisi ALF

• Tingkat 0 (tidak ada cedera hati): Pasien mentolerir terapi obat dan tidak memiliki reaksi
hepatotoksik.

• Tingkat 1 (cedera hati ringan): Peningkatan kadar ALT dan / atau ALP serum, TBil \ 2,5
ULN (2,5 mg / dL atau 42,75 lmol / L), INR \ 1,5. Sebagian besar pasien menunjukkan
kemampuan beradaptasi terhadap cedera hati. Pasien dapat datang dengan atau tanpa gejala
seperti kelelahan, asthenia, mual, anoreksia, nyeri perut kanan atas, penyakit kuning, pruritus,
ruam, atau penurunan berat badan.

• Tingkat 2 (cedera hati sedang): ALT dan / atau ALP serum meningkat, dengan TBil C2.5
ULN atau INR C1.5. Gejala-gejala yang disebutkan di atas dapat memburuk.

• Kelas 3 (cedera hati parah): ALT serum meningkat dan / atau ALP, TBil C5 ULN (5 mg /
dL atau 85,5 lmol / L) dengan atau tanpa INR C1,5. Gejalanya semakin parah, yang
menunjukkan perlunya rawat inap atau penundaan tinggal di rumah sakit, tetapi tidak ada
bukti ensefalopati hati.

• Tingkat 4 (ALF): Bukti kelainan koagulasi ditunjukkan oleh INR C1.5 [115, 116] atau
PTA \ 40% [115], tanda-tanda ensefalopati hati, dan TBil C10 ULN (10 mg / dL atau 171
lmol / L ) atau peningkatan harian C1.0 mg / dL (17.1 lmol / L) [115] dalam 26 minggu
setelah dimulainya DILI. Pasien mungkin memiliki asites dan disfungsi terkait DILI dari
organ lain. Jika ada bukti penyakit hati kronis yang mendasarinya, terutama sirosis hati,
diagnosis gagal hati akut-kronis (ACLF) ditetapkan.

• Tingkat 5 (mematikan): Kematian karena DILI, atau perlu menerima transplantasi hati
untuk bertahan hidup.

DIAGNOSIS

Algoritma diagnostik
Algoritma diagnostik untuk DILI ditunjukkan pada Gambar. 1. Format standar untuk
diagnosis DILI

Diagnosis lengkap DILI harus mencakup obat penyebab yang diidentifikasi, tipe
klinis, apakah perjalanannya akut atau kronis, hasil penilaian RUCAM, dan tingkat
keparahan.

Contoh diagnosis adalah sebagai berikut:

• Cedera hati yang diinduksi obat karena isoniazid, tipe hepatoselular, akut, skor RUCAM 9
poin (sangat mungkin), Tingkat Keparahan 3.

• Cedera hati yang diinduksi obat karena augmentin, tipe kolestatik, kronis, skor RUCAM 7
poin (sangat mungkin), Tingkat Keparahan 2.

 
 Untuk pasien yang memiliki onset cedera hati untuk pertama kalinya, dengan riwayat
pemberian obat yang jelas dan fitur autoimun yang ditandai, pengobatan dengan
glukokortikoid dapat dipertimbangkan setelah penarikan obat yang dicurigai jika kimia hati
tidak membaik. Setelah pasien pulih dari cedera hati, dosis glukokortikoid harus dikurangi
secara bertahap sampai penarikan. Jika tidak ada tanda-tanda kekambuhan pada tahap tindak
lanjut, kemungkinan untuk diagnosis DILI meningkat. Kalau tidak, diagnosis AIH klasik
harus dipertimbangkan

Rekomendasi 1–5:

1. Saat ini, diagnosis klinis DILI tetap menjadi salah satu pengecualian dan harus
dilakukan pada analisis komprehensif dari riwayat pemberian obat yang terperinci,
gambaran klinis, perubahan dinamis dalam tes biokimia hati, respons terhadap obat
yang tidak diinginkan yang dapat ditantang kembali jika berlaku, dan pengecualian
penyebab lain kerusakan hati. Jika perlu, pemeriksaan histologis biopsi hati dapat
membantu diagnosis (1B)
2. RUCAM direkomendasikan untuk berfungsi sebagai sistem skor semi-kuantitatif
untuk evaluasi kausalitas antara obat yang dicurigai. > 9 poin menunjukkan bahwa
korelasi antara obat yang dicurigai dan cedera hati adalah 'sangat mungkin', 6-8 poin
menunjukkan 'kemungkinan', 3–5 poin menunjukkan 'mungkin', 1– 2 poin berarti ''
tidak mungkin '', dan poin B0 berarti '' dikecualikan '' (1B)
3. Diagnosis lengkap DILI harus mencakup nama obat yang terlibat, tipe klinis,
perjalanan akut atau kronis, skor RUCAM, dan tingkat keparahan (1B)
4. Seringkali sulit untuk membedakan hepatitis autoimun (AIH) dan DILI (AI-DILI)
yang menyerupai AIH. Seseorang harus dengan hati-hati mengumpulkan riwayat
pemberian obat, menganalisis indeks autoimun, mengamati respons dinamis terhadap
penghentian obat dan pengobatan steroid (jika diberikan) serta kursus setelah
penarikan agen imunosupresif, dan jika perlu, melakukan pemeriksaan histologis dari
obat tersebut. hati untuk diferensiasi lebih lanjut (2C)
5. Untuk pasien dengan penyakit hati yang mendasarinya atau berbagai penyebab cedera
hati, pemantauan cedera hati yang lebih sering harus dilakukan ketika obat dengan
potensi hepatotoksisitas digunakan. Penting untuk membedakan penyebaran alami
dari penyakit yang mendasari dari DILI, yang penting untuk perawatan yang benar
(1B)

PENATALAKSANAAN

Prinsip-prinsip untuk perawatan DILI adalah:

(1) segera hentikan penggunaan obat-obatan yang dicurigai sebagai pelakunya jika obat-
obatan tersebut tidak penting untuk pengendalian penyakit yang mendasarinya, dan hindari
menggunakan obat-obatan yang dicurigai atau obat-obatan serupa lagi.
(2) menimbang keseimbangan antara risiko perkembangan penyakit yang mendasari setelah
penarikan obat dan risiko perburukan cedera hati yang disebabkan oleh pemberian terus
menerus dari obat yang berpotensi terlibat

(3) mengobati DILI dengan agen antiinflamasi dan hepatoprotektif (AIHPA) yang sesuai
sesuai dengan pola klinis DILI

(4) transplantasi hati darurat harus dipertimbangkan untuk pasien dengan ALF / SALF.

Saat ini, tidak ada bukti yang mendukung bahwa aplikasi bersama dua atau lebih jenis
AIHPA akan meningkatkan kemanjuran terapeutik untuk DILI. Oleh karena itu, saat ini
pedoman ini tidak merekomendasikan kombinasi dua atau lebih jenis AIHPA untuk
mengobati DILI. Juga, sampai saat ini tidak ada bukti yang mendukung nilai dan perlunya
penggunaan profilaksis AIHPA untuk mengurangi risiko DILI dalam konteks klinis yang
berpotensi meningkatkan risiko DILI, seperti selama anti tuberkulosis atau terapi anti tumor.

Namun, dalam konteks klinis ini, terutama dalam tiga bulan pertama terapi anti-TB,
sangat penting untuk melakukan pemantauan yang ditingkatkan dari tes biokimia terkait hati
untuk mendeteksi cedera hati lebih awal dan memberikan intervensi rasional.

Penarikan Obat

Penarikan obat yang diduga melukai hati tepat waktu adalah strategi perawatan yang
paling penting untuk DILI. Dalam kebanyakan kasus, obat-obatan pelakunya harus ditarik
segera setelah mereka diidentifikasi, dan sekitar 95% pasien dapat mencapai perbaikan
spontan; sebagian besar akan pulih sepenuhnya setelah penghentian obat, tetapi beberapa
pasien dapat mengembangkan DILI kronis, dan beberapa kasus dapat berkembang menjadi
ALF / SALF. Dilaporkan bahwa perjalanan pemulihan rata-rata adalah sekitar (3,3 ± 3,1)
minggu untuk pasien dengan pola cedera hepatoseluler, dan (6,6 ± 4,2) minggu untuk pasien
dengan pola cedera kolestatik.

Karena kemampuan adaptasi individu terhadap hepatotoksisitas obat adalah umum

pada populasi, diyakini bahwa peningkatan ALT atau AST serum, yang \ 3 ULN tanpa gejala
tidak selalu merupakan indikasi untuk penarikan obat segera. Tetapi terutama, risiko
mengarah ke ALF / SALF akan meningkat dengan penggunaan terus-menerus dari obat-
obatan hepatoxic ketika TBil dan / atau INR telah meningkat secara nyata.
 Pada tahun 2009, US FDA merumuskan beberapa prinsip untuk penghentian obat
terkait dengan DILI dalam uji klinis obat. Penarikan obat-obatan hepatoxic harus
dipertimbangkan jika terjadi kelainan berikut: (1) serum ALT atau AST >8 ULN. (2) ALT
atau AST > ULN, yang berlangsung selama 2 minggu (3) ALT atau AST >3 ULN, dan TBil
>2 ULN atau INR. (4) ALT atau AST [3 ULN, yang disertai dengan kelelahan, mual,
muntah yang berangsur-angsur, nyeri atau nyeri tekan perut kanan atas, demam, ruam, dan /
atau eosinofiliam (eosinofil >5%). Prinsip-prinsip tersebut dibuat untuk subyek yang terdaftar
dalam uji klinis obat dan masih perlu divalidasi lebih lanjut dalam studi prospektif. Oleh
karena itu, prinsip-prinsip ini hanya dapat bertindak sebagai referensi untuk praktik klinis
rutin.

Untuk InDILI, untuk menyeimbangkan risiko antara terjadinya cedera hati dan
berlebihan penyakit yang mendasarinya, dosis obat hepatoxic harus dikurangi jika obat itu
penting, dan tidak ada agen alternatif untuk mengobati penyakit yang mendasarinya.

Farmakoterapi

N-Acetylcysteine (NAC) dapat mengurangi berbagai radikal bebas, dan semakin dini
digunakan, semakin baik efektivitas klinisnya. Untuk pasien dewasa, NAC harus diberikan
dengan dosis 50-150 mg / (kg hari) selama minimal 3 hari; laju infus intravena harus
dikontrol secara ketat untuk menghindari beberapa efek samping yang parah. Saat ini di Cina,
NAC direkomendasikan untuk mengobati pasien dengan tahap awal ALF berdasarkan terapi
terintegrasi, tetapi layak untuk penyelidikan di masa depan untuk efek terapi NAC pada
pasien dengan DILI sedang atau berat. Di AS, NAC adalah satu-satunya penangkal yang
disetujui pada tahun 2004 oleh FDA untuk mengobati DILI yang disebabkan oleh APAP, dan
selain dari DILI yang diinduksi oleh APAP, NAC hanya direkomendasikan untuk digunakan
pada pasien dengan ALF yang terkait dengan agen non-APAP. Seperti ditunjukkan dalam
studi prospektif terkontrol oleh kelompok riset ALF Amerika, yang dilakukan di 24 pusat
medis selama 8 tahun pada 173 pasien dengan ALF yang disebabkan oleh agen non-APAP,
NAC dapat meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pasien yang berada pada tahap awal.
ALF terkait DILI dan belum menjalani transplantasi hati. Pada tahun 2011, Asosiasi Amerika
untuk Studi Penyakit Hati (AASLD) menerbitkan pedoman tentang ALF, yang
merekomendasikan penggunaan NAC untuk pengobatan ALF yang disebabkan oleh obat-
obatan dan jamur payung. Pada tahun 2014, ACG menerbitkan pedoman untuk diagnosis
klinis dan pengobatan IDILI, yang merekomendasikan penggunaan NAC untuk pengobatan
pasien dengan ALF dini.

Namun, uji coba pengobatan acak terkontrol pada anak-anak dengan ALF yang
disebabkan oleh agen non-APAP tidak mendukung peran terapi untuk NAC. Oleh karena itu,
NAC tidak direkomendasikan untuk mengobati anak-anak ALF yang disebabkan oleh agen
non-APAP, terutama pasien anak-anak kurang dari 2 tahun.

Saat ini, belum ada penelitian terkontrol acak pada efek terapi glukokortikoid pada
DILI, meskipun kadang-kadang digunakan sebagai pengobatan untuk DILI yang sangat
parah. Mempertimbangkan beberapa efek samping dari glukokortikoid, mereka harus
digunakan dengan hati-hati. Secara teoritis dan empiris, glukokortikoid dapat diberikan
kepada pasien dengan tanda-tanda hipersensitivitas atau autoimunitas yang nyata, tetapi tanpa
peningkatan yang luar biasa atau bahkan kejengkelan indikator biokimia setelah penarikan
obat hepatoksik.

 Berdasarkan temuan bahwa magnesium isoglycyrrhizinate dapat mengurangi kadar

ALT serum pada pasien dengan DILI dalam uji coba terkontrol secara acak, magnesium
isoglycyrrhizinate baru-baru ini telah disetujui oleh Badan Pengawasan Obat dan Makanan
Cina (CFDA) untuk mengobati DILI akut, termasuk pola cedera hepatoseluler akut dan
cedera hati campuran dengan ALT serum yang meningkat secara signifikan. Secara empiris,
untuk pengobatan cedera hepatoseluler yang diinduksi oleh obat ringan atau sedang, bicyclol,
dan asam glycyrrhizic dapat dipertimbangkan untuk mengobati pasien dengan peradangan
hati yang parah, dan silymarin dapat dipilih untuk mengobati mereka yang mengalami
peradangan hati ringan. Dilaporkan bahwa asam ursodeoksikolat (UDCA) dan S-adenosyl
metionin (SAMe) memiliki efek terapeutik pada pasien dengan DILI kolestatik. Efek terapi
pasti dari obat ini masih harus dikonfirmasi oleh studi prospektif acak dan terkontrol.

Untuk SOS / VOD, penggunaan awal antikoagulan seperti heparin dengan berat
molekul rendah mungkin memiliki beberapa efek terapi. Untuk DILI dalam kehamilan,
kecuali penarikan obat hepatoxic, perhatian juga harus diberikan pada peningkatan hasil
kehamilan, pencegahan kelahiran prematur, dan pemantauan cermat janin untuk
menghentikan kehamilan pada waktu yang tepat.

Transplantasi Hati
 Transplantasi hati harus dipertimbangkan untuk pasien dengan ALF / SALF yang
datang dengan ensefalopati hepatik dan gangguan koagulasi berat, serta sirosis dekompensasi.

Rekomendasi 6–12:

6. Prinsip umum pertama untuk pengobatan DILI adalah penghentian segera obat yang
dicurigai sebagai hepatoxic. Untuk DILI secara intrinsik, obat hepatoksik harus segera
dihentikan, atau dosisnya harus dikurangi ketika pengobatan tidak diinginkan dan DILI
ringan (1A)

7. Untuk menghindari risiko kejengkelan atau kekambuhan penyakit-penyakit mendasar yang

diobati dengan obat-obatan yang dicurigai sebagai obat hepatoxic, penggunaan obat
hepatoxic adalah bijaksana, tetapi mungkin diperlukan ketika salah satu dari hal berikut
terjadi: (1) serum ALT atau AST [8] ED; (2) ALT atau AST <5 ED, yang berlangsung
selama 2 minggu; (3) ALT atau AST [3 ULN, dengan <2 ULN atau INR <1,5 TBil; (4) ALT
atau AST <3 ED, yang disertai dengan kelelahan yang memburuk secara bertahap, gejala
saluran pencernaan, dan / atau peningkatan persentase eosinofil (<5%) (1B).

8. Untuk ALF dan SALF yang diinduksi obat dini pada pasien dewasa, pengobatan dengan
N-asetilsistein (NAC) sedini mungkin direkomendasikan. Menurut keparahan DILI, NAC
dapat diberikan pada 50-150 mg / kg / hari selama setidaknya 3 hari (1A). Saat ini NAC tidak
direkomendasikan untuk pengobatan ALF dan SALF yang diinduksi obat pada pasien anak-
anak (2B)

9. Perawatan DILI dengan glukokortikoid harus dipertimbangkan secara hati-hati; yaitu,

manfaat potensial dan kemungkinan risiko glukokortikoid harus sepenuhnya ditimbang.
Glukokortikoid adalah rasional untuk terapi DILI yang dimediasi imun, dan DILI seperti AIH
(AL-DILI) dengan fitur autoimun dan biasanya menghasilkan respons yang baik, dengan
kekambuhan yang jarang dari cedera hati setelah penarikan glukokortikoid (1B)

10. Magnesium isoglycyrrhizinate dapat digunakan untuk mengobati DILI hepatoseluler akut
atau campuran dengan ALT yang meningkat secara signifikan (1A)

11. Di antara pasien dengan DILI hepatoseluler ringan dan campuran dan DILI campuran,
pasien dengan peradangan parah di hati dapat diobati dengan bikyclol dan asam glikrrhizat
(diammonium glycyrrhizinate, kapsul berlapis enterik atau senyawa glikrrhizin), dan pasien
dengan peradangan ringan dapat diobati dengan silymarin. Pasien dengan DILI kolestatik
dapat diobati dengan asam ursodeoksikolat (UDCA) atau S-adenosil metionin (SAMe),
meskipun bukti manfaat yang konklusif kurang (2B)

12. Tidak dianjurkan untuk menggabungkan dua atau lebih jenis agen antiinflamasi dan
hepatoprotektif untuk mengobati cedera hati, atau menggunakan obat ini secara profilaksis
untuk mengurangi risiko dan kejadian DILI (2B) Transplantasi hati harus dipertimbangkan
untuk pasien dengan penyakit mematikan. ALF / SALF yang diinduksi obat dan sirosis
dekompensasi (1B)