ii

BAB I
PENDAHULUAN
Gagal hati kronis merupakan dasar dari sirosis dan menyebabkan manifestasi klinis
seperti asites atau ensefalopati hepatik, yang disebabkan oleh penurunan fungsi hati secara
progresif menjadi hati kronis dekompensasi fungsi. Gagal hati kronis adalah akhir dari
stadium penyakit hati, dengan kriteria diagnosis laboratorium primer aktivitas protrombin
<40%. Penyakit imun bawaan dan sitokin memainkan peran utama dalam perkembangan
gagal hati akut, dan gangguan mikrosirkulasidan hipertensi portal adalah gambaran umum
dari hati kronispenyakit.

Meskipun gagal hati kronis berkembang lebih lambat dibandingkan gagal hati akut,
mereka tetap menjadi ancaman utama bagi kesehatan manusia, dan pasien pada akhirnya
mungkin memerlukan transplantasi hati.Vitamin K adalah kofaktor penting bagi hati untuk
mensintesis faktor II, VII, VII, X, tetapi efektivitas vitamin K1 telah terbukti kontroversial
dalam pengobatan gagal hati. China 2012 dan Guidelines for the Diagnosis and Treatment of
Liver Failure (2018), AASLD “Acute Hepatic Failure Treatment” (2011), dan EASL
Clinical Practice Guidelines On The Management Of Acute (Fulminant) Liver Failure (2017)
telah menyebutkan penggunaan vitamin K, tetapi kelebihan dan kekurangannya dalam
pengobatan gagal hati dan disfungsi koagulasi tidak jelas. Selain itu, tinjauan sistematis
cochrane menunjukkan bahwa “Sampai uji klinis acak dilakukan untuk menilai trade-off
antara manfaat dan kerugian, kami tidak dapat merekomendasikan atau membantah
penggunaan vitamin K untuk perdarahan gastrointestinal bagian atas pada penderitapenyakit
hati." Saat ini, belum ada penelitian yang meneliti efek vitamin K1 pada risiko kematian dan
fungsi koagulasi pada pasien dengan gagal hati kronis. Penelitian ini bertujuan untuk
mengeksplorasi efek vitamin K1 pada kematian dan internasiona lrasio normalisasi (INR)
pada pasien dengan gagal hati

1
 BAB II
METODE
2.1. Desain, Sampel dan Kriteria Partisipan
Studi kohort retrospektif ini dilakukan di Departemen Hepatologi, Rumah Sakit
Afiliasi Pertama di Universitas Changchun Pengobatan Cina. Rekam medis elektronik
penderita gagal hati kronis dikumpulkan dari Desember 2013 hingga Agustus 2017, dan 80
pasien dilakukan skrining. Setiap pasien ditindaklanjuti selama 48 minggu. Pasien rawat inap
karena gagal hati kronis yang menerima pengobatan rutin dimasukkan dalam penelitian ini.
Pasien yang tidak diikuti dan waktu kematiannya tidak jelas, yang menerima vitamin K1
selama <3 hari, dan disfungsi kardiopulmoner berat atau tumor ganas dieksklusikan. Para
pasien dikategorikan menjadi kelompok vitamin K1 (n = 43) dan kontrol (n = 14)
berdasarkan apakah mereka telah menerima injeksi intramuskular vitamin K1 berdasarkan
pengobatan rutin. Pengobatan rutin didasarkan pada Guidelines for the Diagnosis and
Treatment of Liver Failure di China 2012, dan penggunaan vitamin K1 juga didasarkan pada
pedoman “rekomendasi rutin vitamin K 5-10mg” dan injeksi intramuskular harian 10mg.
Proses seleksi seperti ditunjukkan pada gambar berikut :

2.2.

Partisipan dan Keterlibatan Publik

Studi ini disetujui oleh Komite Etik Rumah Sakit yang Berafiliasi dengan Changchun
University of Chinese Mediine. Penjelasan dan persetujuan diperoleh dari semua partisipan
dan keluarganya terkait penggunaan data mereka untuk tujuan penelitian. Uji coba dilakukan

2
menurut pedoman yang ditetapkan dalam Deklarasi Helsinki dan dipantau untuk mengikuti
pedoman praktik klinis yang baik.

2.3. Diagnosis Gagal Hati Kronis, Penyakit Hati Kolestatis dan Kriteria Penilaian
Asites
Kriteria diagnostik untuk gagal hati kronis didasarkan pada Guidelines for the
Diagnosis and Treatment of Liver Failure: “Gagal hati kronis didasarkan pada sirosis hati.
Terdapat penurunan fungsi hati yang lambat dan dekompensasi, yang mana menunjukkan
hal-hal berikut: peningkatan serum TBIL, seringkali <10 di bagian atasbatas normal (ULN);
albumin (ALB) berkurang secara signifikan; secara signifikan menurunkan jumlah trombosit,
aktivitas protrombin <40% (atau INR> 1,5), dan tidak termasuk penyebab lain; memiliki
refraktoriasites atau hipertensi portal; dan memiliki ensefalopati”

Kriteria diagnostik untuk penyakit hati kolestatik, menurut European Society of Liver
Diseases (EASL) Cholestatic Liver Disease Treatment Clinical Practice Guidelines Expert
Diagnostic Working Group 2009, merekomendasikan “ALP> 1.5x ULN, dan gamma-
glutamyl transpeptidase (GGT) melebihi 3x ULN” untuk mendiagnosis penyakit liver
kolestatik.

Kriteria evaluasi Ascites mengacu pada Guidelines for Diagnosis and Treatment of
Cirrhosis Ascites and Related Complications, yaitu sebagai berikut: kelas 1, kedalaman <3
cm; kelas2, kedalaman 3 sampai 10cm; dan kelas 3, kedalaman> 10 cm.

2.4. Pengumpulan Data dan Analisis Statistik

Titik akhir kematian ditindaklanjuti selama 48 minggu. Alasan untuk pasien yang sulit
difollow up termasuk penolakan keluarga pasien untuk bekerja sama dan pasien tidak dapat
dihubungi melalui telepon. Informasi demografis (usia dan jenis kelamin) dan lainnya
didapatkan dari rekam medis, seperti etiologi (alkohol,hepatitis B, hepatitis C, sirosis bilier
primer (PBC), penyebab tidak diketahui), riwayat sirosis, kanker hati, ensefalopati
hepatik,perdarahan gastrointestinal, sindrom hepatorenal, penyakit hati kolestatis, infus
plasma, hari dan dosis pengobatan vitamin K1,tingkat fungsi hati awal (aspartic acid
transaminase [AST],alanine aminotransferase [ALT], ALP, GGT, ALB), nilai awal INR, dan
nilai tercatat INR 3 sampai 5 hari, serta Child – Turcotte–Skor Pugh, dikumpulkan.

3
 Data dianalisis dengan IBM SPSS Statistics 22.0. P <0,05 dianggap signifikan secara
statistik. Variabel kategorik dinyatakan sebagai angka atau persentase dan dianalisis dengan
uji X2. Variabel kontinu dianalisis dengan sampel independen uji Mann-Whitney U dan
dijelaskan sebagairata-rata ± SD. Analisis efek kematian univariat awal dilakukan dengan
menggunakan model Cox Proportional Haards diikuti dengan analisis multivariat. Kurva
kelangsungan hidup diplot dengan Metode Kaplan – Meier.

BAB III
HASIL
Sebanyak 57 pasien yang memenuhi kriteria inklusidianalisis. Karakteristik pasien
disajikan pada Tabel 1. Proporsi pasien laki-laki lebih tinggi dibandingkan perempuan
dengan perbandingan 3: 1. Tiga pasien pada kelompok vitamin K1 didiagnosis dengan
penyakit hati kolestatis. Usia, jenis kelamin,etiologi, riwayat sirosis, derajat asites,
komplikasi, TBIL, ALB, AST, ALT, ALP, dan plasma tidak secara signifikan menggunakan
uji chi-square atau
sampel independen
Uji Mann –
Whitney U ( P >
0,05). Di antara
variabel yang
dianalisis, tingkat
GGT berbeda
secara signifikan
antara 2 kelompok
(P =0,003).
Vitamin K1
digunakan selama
3 sampai 39 hari
dengan rata-rata
16,3 ± 7,85 hari.

Pada
kelompok vitamin K1, 20 pasien (46,51%) meninggal, sedangkan 11 (78,57%) pasien

4
meninggal pada kelompok kontrol. Penyebab utama kematian adalah gagal hati dan
komplikasi. Pada analisis Kaplan-Meier, waktu kelangsungan hidup secara signifikan lebih
lama pada kelompok vitamin K1 dibandingkan pada kelompok kontrol (P = 0,006) (Gbr. 2).
Median waktu kematian pada kelompok kontrol adalah 7 minggu (kepercayaan 95%interval,
CI [0,000–22,584]), sedangkan setengah dari kelompok vitamin K1 melebihi rata-rata;
karenanya, waktu rata-rata sampai mati tidak bisa ditentukan.

Nilai INR sebelum pengobatan dari kelompok vitamin K1 diukur pada penggunaan
pertama vitamin K1, sedangkan pada kelompok kontrol adalah hasil tes pertama setelah
masuk. Nilai INR dari kedua kelompok diukur 3 sampai 5 hari setelah pengobatan, dan
analisis komparatif dilakukan. Pasien dengan nilai INR yang hilang sebelum atau setelah
pengobatan dikeluarkan [kelompok vitamin K1 (n = 27) dan kelompok kontrol (n = 6)]. Hasil
menunjukkan bahwa vitamin K1 mengurangi tingkat INR [ P <0,05 (95%CI 0.000–0.002)],
sedangkan tidak ada perubahan signifikan pada nilai INR kelompok kontrol [ P = 0,26 (95%
CI 0,25-0,27)]. Tidak ditemukan perbedaan nilai INR di antara kedua kelompok [ P = 0,97
(95% CI 0,91–1,0)] ( Tabel 2) . Mengingat beberapa sampel nilai INR sangat bervariasi,
untuk menghindari bias, 1 kasus (INR 3,59-0,96) dikeluarkan dari kelompok vitamin K1, dan
1 kasus (INR 3,57-6,35) dikeluarkan dari kelompok kontrol.

Analisis univariat menggunakan model proporsional Cox hazard menunjukkan

penurunan yang signifikan dalam risiko kematian pada kelompok vitamin K1 (HR 0,37, P =
0,009). Risiko kematian secara signifikan lebih tinggi pada pria dibandingkan wanita (HR
2,97, P =0,005). Usia, ALB, TBIl, dan ALP dikaitkan dengan risiko kematian (HR 1.044, P =

5
0.008; HR 0.854, P = 0.002; HR 1.004, P =0,004; HR 1,004, P = 0,003). Dalam analisis
multivariat menggunakan model proporsional Cox hazard, vitamin K1 mengurangi risiko
kematian (HR 0,314, P = 0,032), dan risiko kematian pada pria secara signifikan lebih tinggi
(HR 3.102, P = 0.013). Apalagi usia, ALB, TBIL, dan ALP, dan risiko kematian
menunjukkan korelasi (HR 1,04,P = 0,023; HR 0,865, P = 0,02; HR 1,005, P = 0,011, HR
1,003,P = 0,032).

BAB IV
DISKUSI
Pada gagal hati, kerusakan ekstensif pada hepatosit menyebabkan sintesis faktor
prokoagulan dan antikoagulan yang tidak memadai, gangguan pada sistem fibrinolitik,
sintesis trombopoietin yang tidak mencukupi,dan kerusakan imun terhadap trombosit,
sehingga memperburuk disfungsi koagulasi. Vitamin K sangat penting untuk sintesis faktor
koagulasi II, VII, IX, dan X, dan sering dikaitkan dengan defisiensi vitamin K pada pasien
dengan gagal hati. Suplementasi vitamin K diyakini dapat meningkatkan fungsi koagulasi
pasien gagal hati ke beberapa tingkat. Namun penggunaan vitamin K dalam pengobatan gagal
hati telah menjadi kontroversi. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Liver Failure
China 2012 menunjukkan bahwa pasien dengan gagal hati sering mengalami kekurangan
vitamin K; sehingga dianjurkan untuk menggunakan vitamin K (5–10 mg). Selain itu,

6
Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Liver Failure China 2018 menyebutkan
bahwa dalam kasus perdarahan, “Vitamin K1 (5–10mg) dapat digunakan dalam waktu
singkat bila terdapat kekurangan vitamin K1”. Terakhir, AASLD Acute Hepatic Failure
Treatment 2011 tentang pengobatan koagulopati menyarankan bahwa pada pasien dengan
Acute Liver Failure (ALF) yang kekurangan vitamin K, dianjurkan untuk rutin memberikan
vitamin K dengan dosis 5 hingga 10mg melalui injeksi subkutan. EASL Management of
Acute (Explosive) Hepatic Failure in Children’s menyatakan bahwa ALF pada anak-anak
adalah sindrom multisistem, yang didefinisikan sebagai penyebab koagulopati yang
dimanifestasikan dengan waktu protrombin (PT)> 15atau INR> 1,5, dan tidak dapat dikoreksi
oleh vitamin K secara klinis; atau PT> 20 atau INR> 2.0 dengan atau tanpa HE.

Dalam studi sebelumnya, selama observasi perubahan farmakokinetik vitamin K1 oral

dan intraven apada 49 pasien dengan gagal hati, hanya 13 pasien (27%) yang mengalami
penurunan kadar K1 serum atau peningkatan PIVKA-2 (des-gammacarboxyprothrombin).
Meskipun terdapat defisiensi vitamin K subklinis, vitamin K oral tidak diperlukan, tetapi bisa
diperbaiki dengan satu kali injeksi intravena vitamin K. Namun, penelitian tidak mengukur
indikator fungsi pembekuan. Dengan tidak adanya bukti klinis, pedoman nasional pada gagal
hati tentang kapan dan bagaimana menerapkan vitamin K1 tidak memiliki pendapat yang
sepenuhnya positif. Studi pada penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan vitamin K1
pada penderita gagal hati kronis dapat menurunkan risiko kematian; ini adalah penemuan
baru penemuan serupa sejauh ini belum dilaporkan. Di saat yang sama, juga ditemukan jenis
kelamin laki-laki, umur, ALB, TBIL, dan ALP merupakan faktor-faktor yang mempengaruhi
prognosis gagal hati kronis. Namun, kita harus jelas memahami bahwa ada banyak faktor
yang mempengaruhi kematian pasien, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
mengkonfirmasi hasil yang telah disebutkan.

Saat ini, hanya ada sedikit penelitian tentang efek vitamin K1 pada gagal hati kronis.
Gagal hati kronis disebabkan oleh disfungsi hati yang dimulai dengan sirosis; dengan
demikian, penelitian ini mengacu pada studi tentang vitamin K1 dalam pengobatan sirosis.
Saja menyelidiki penggunaan vitamin K untuk memperbaiki koagulopati pada sirosis dan
melaporkan karier hepatitis B, hepatitis B dan C,dan kelompok sehat. Kelompok kontrol
menunjukkan bahwa vitamin K setelah 72 jam administrasi gagal meningkatkan PT,
mengaktifkan waktu parsial tromboplastin, waktu trombin, fibrinogen, FVII, protein C,
protein total, protein bebas S, dan defisiensi vitamin K. (PIVKA) -II (des-gamma
carboxyprothrombin) diinduksi protein, sehingga menyimpulkan bahwa vitamin K tidak

7
dapat digunaka npasien dengan penyakit hati. Otero percaya bahwa vitamin K tidak berguna
untuk sirosis dan dapat ditambahkan secara parenteral hanya selama kolestasis. Sedangkan
pada penelitian ini menemukan bahwa vitamin K1 dapat mengurangi level INR, yang
tampaknya tidak konsisten dengan studi tentang sirosis. Studi-studi yang disebutkan di atas
tidak menyelidiki kolestasis sebagai faktor yang mempengaruhi, yang mungkin menjadi
alasan mengapa vitamin K1 mengurangi tingkat INR pada pasien dengan gagal hati kronis.

Adanya defisiensi vitamin K pada kolestasis adalah umum terjadi. Kowdley dkk tidak
menunjukkan korelasi antara vitamin K1 dan waktu protrombin pada 77 pasien dengan
Sirosis Bilier Primer (PBC), tetapi penurunan kadar vitamin K1 umum terjadi pada pasien
PBC dan dikaitkan dengan penurunan kadar vitamin A dan E. Sebuah penelitian telah
menunjukkan bahwa kekurangan vitamin K banyak terjadi pada anak dengan penyakit hati
kolestatis kronis ringan sampai sedang. Kekurangan vitamin K dikaitkan dengan derajat
kolestasis dan tingkat keparahan penyakit hati pada anak-anak, tetapi anak-anak tanpa
penyakit kolestasis tidak mengalami defisiensi vitamin K. Mahadevanet al menyarankan
bahwa vitamin K harus diberikan segera pada keadaan kombinasi hiperbilirubinemia dan
kegagalan untuk mendapatkan informasi koagulasi. Literatur sebelumnya, yaitu studi pada
tahun 1988 mengamati vitamin K1 yang dikombinasikan dengan asam empedu untuk
pengobatan sirosis hepatoseluler, menunjukkan bahwa vitamin K1 sendiri tidak efektif dan
hanya efektif dalam kombinasi. Oleh karena itu, kolestasis mungkin menjadi penyebab
ketidakkonsistenan pada beberapa kesimpulan penelitian. Penelitian ini hanya melibatkan 3
dari 57 pasien dengan diagnosa penyakit hati kolestatik, tetapi vitamin K1 bisa mengurangi
risiko kematian dan INR pada pasien dengan gagal hati kronis; dengan demikian, kami
berspekulasi bahwa kriteria diagnostik untukpenyakit hati kolestatis mungkin terlalu tinggi.

Kolestasis pada gagal hati merupakan gangguan intra hepatositik yang parah dengan
massa hepatosit yang nekrosis sebagai penyebab utamanya, dan tingkatnya berkorelasi positif
dengan tingkat keparahangagal hati. Kolestasis sering terjadi pada gagal hati, dan manfaat
vitamin K perlu diverifikasi lebih lanjut. Ini berharga karena pengobatan apa pun yang
meningkatkan kualitas pasien kemungkinan akan menjadi cara untuk menyelamatkan nyawa
pasien dengan gagal hati.

Singkatnya, masih banyak masalah yang harus diselesaikan pada pengobatan gagal
hati dengan vitamin K1. Kebanyakan studi setuju bahwa aplikasi vitamin K1 secara buta
tidak memperbaiki koagulasi darah pada pasien dengan penyakit hati. Penelitian ini konsisten

8
dengan pandangan Aldrich. Secara umum, perlu untuk mengobati pasien defisiensi vitamin K
disertai disfungsi koagulasi dengan pemberian vitamin K1. Penelitian ini setuju dengan
rekomendasi Jennifer Strople yang menyatakan bahwa “Strategi yang lebih baik untuk
penilaian vitamin K.dan pedoman untuk dosis khusus pada penyakit hati kolestatis harus
dikembangkan ”. Namun, penelitian ini menunjukkan bahwa vitamin K1 dapat menurunkan
risiko kematian pada penderita gagal hati kronis dan mengurangi tingkat INR, yang menjadi
dasar untukpenelitian lebih lanjut. Pada saat yang sama, penelitian ini juga mempercayai
bahwa vitamin K dapat dipertimbangkan jika gagal hati disertai kolestasis, tetapi kriteria
diagnostik penyakit hati kolestatik mungkin perlu dinilai ulang.

Selain itu, karena keterbatasan kondisi medis, tidak semua rumah sakit mampu
melakukan tes serologi defisiensi vitamin K. Tanpa adanya rekomendasi yang jelas dari studi
yang relevan, pro dan kontra klinis masih perlu dipertimbangkan untuk memutuskan apakah
akan menggunakan vitamin K1. Bagi dokter, pengobatan gagal hati kronis dengan vitamin
K1 dapat menurunkan angka kematian. Bagi peneliti masa depan, kolestasis mungkin
menjadi kunci untuk mengatasi vitamin K1 dalam pengobatan gagal hati.

Penelitian ini adalah penelitian retrospektif satu pusat, dan sampel berasal dari Rumah
Sakit Afiliasi Changchun Universitas Pengobatan Tradisional Cina. Keterbatasan mungkin
ada karena geografi, budaya, ras, dan ukuran sampel (hanya 14pasien dalam kelompok
kontrol dan 43 pasien dalam vitamin K1kelompok). Secara khusus, terapi antivirus dan
aplikasi plasma mungkin berdampak pada hasil titik akhir

BAB V
KESIMPULAN
Vitamin K1 dapat menurunkan risiko kematian pada penderita gagal hati kronis. Jenis
kelamin pria, usia, ALB, TBIL, dan ALP merupakan faktor risiko potensial untuk
peningkatan risiko kematian pada pasien ini. Berdasarkan hasil temuan tersebut, vitamin K1
dapat digunakan pada pasien dengan gagal hati kronis. Studi prospektif masih dibutuhkan;
namun, untuk memvalidasi peran vitamin K1 dalam gagal hati kronis.

9
10