DRUG INDUCED LIVER

INJURY

PENYUSUN
NURYANTI
MEYKA
JHANUAR
 STUDY KASUS DILI

Berdasarkan database dari Organisasi Kesehatan Dunia

(WHO) menunjukkan bahwa jumlah kasus DILI telah
meningkat sejak tahun 1990-an.
DILI telah dilaporkan menjadi penyebab gagal hati
fulminan 13%-30% dari kasus.
WHO mulai memantau reaksi obat yang merugikan pada
tahun 1968, dan ada lebih dari 3 juta laporan database
tersebut.
 PENGERTIAN DILI
DILI adalah suatu penyakit pada hati yang
disebabkan oleh obat yang diresepkan dokter,
obat tanpa resep, vitamin, hormon, herbal,
obat terlarang (narkotik), dan racun
lingkungan.
JENIS PENYAKIT HATI YANG DISEBABKAN OBAT
DAN BAHAN KIMIA
 ETIOLOGI
Beberapa obat secara langsung berbahaya bagi hati, yang lainnya diubah oleh hati
menjadi bahan kimia yang bisa berbahaya bagi hati secara langsung atau tidak
langsung.

Toksisitas penyebab kerusakan hati ada 3 jenis yaitu :

1. toksisitas istimewa
hanya beberapa pasien yang telah mewarisi gen-gen tertentu yang mengontrol
transformasi kimia obat tertentu, menyebabkan akumulasi obat atau produk
transformasi (metabolit) yang berbahaya bagi hati.
2. toksisitas tergantung dosis
menyebabkan penyakit hati pada kebanyakan orang jika pemakaiannya melebihi
dosis.
3. toksisitas karena alergi
Pada alergi obat, hati terluka oleh peradangan yang terjadi ketika sistem
body'simmune menyerang obat dengan antibodi dan sel-sel kekebalan.
CONTOH OBAT PENYEBAB KERUSAKAN
HATI
PHATOGENESIS
 phatogenesis
Pada langkah pertama, obat induk atau lebih sering disebut penyebab
reaktif metabolit cedera awal melalui stres sel langsung,
penghambatan mitokondria langsung, atau reaksi imun spesifik
setelah major histocompatibility kompleks kelas II (MHCII)
penyajian peptida haptenized ke sel T.

Kedua, cedera awal dapat menyebabkan transisi permeabilitas

mitokondria (MPT). Stres sel secara langsung menyebabkan MPT
melalui jalur intrinsik yang melibatkan aktivasi dari kaskade stressor
intraseluler dan protein proapoptotic. Jalur ekstrinsik melalui MPT
merangsang kematian sinyal kompleks (DISC) yang diaktifkan oleh
reaksi kekebalan tubuh dan sensitisasi terhadap TNF-alpha dan
FasL dan dimodulasi oleh sitokin.
 phatogenesis
Ketiga, MPT menyebabkan apoptosis atau nekrosis, tergantung pada
ketersediaan ATP. Mekanisme amplifikasi Beberapa disorot (A) dan
mungkin memainkan peran penting terjadinya DILI yang istimewa.

ADP, adenosin difosfat, Apaf1, peptidase faktor mengaktifkan

apoptosis 1, ATP, adenosin trifosfat, CoA, koenzim A, JNK, c-Jun N-
terminal kinase.

Patogenesis imbas obat penyebab kerusakan hati biasanya

melibatkan partisipasi obat beracun atau metabolit yang baik
memunculkan respon imun atau langsung mempengaruhi biokimia
dari sel. Dalam kedua kasus, kematian sel yang dihasilkan adalah
peristiwa yang mengarah ke manifestasi klinis hepatitis.
 epidemiologi
Kejadian tahunan DILI dengan obat resep diperkirakan antara 1
dalam 10.000 sampai 100.000 orang yang terkena.
DILI menyumbang hingga 10 % dari semua reaksi obat yang
merugikan,hal ini terlihat pada 30 % pasien yang hadir dengan
hepatitis.
DILI adalah penyebab penyakit kuning akut hingga 50 % ,
tergantung pada populasi pasien dan lokasi geografis
DILI adalah penyebab paling umum dari gagal hati akut di Amerika
Serikat, dan merupakan alasan yang paling sering digunakan dalam
penarikan obat dari pasar.
Lebih dari 1000 obat dan produk herbal telah terlibat dalam proses
terjadinya DILI.
 penatalaksanaan
DILI memiliki spektrum yang luas, mulai dari tanpa gejala ,kelainan
biokimia ringan sampai hepatitis berat.
Oleh karena itu, harus dievaluasi secara cermat apakah obat yang
dicurigai harus dihentikan dengan pertimbangan yang memadai
tentang pentingnya obat.
Meskipun tidak ada kriteria yang pasti untuk penghentian obat yang
dicurigai, beberapa buku menunjukkan ALT yang kurang dari 5
ULN dan tidak ada gejala memungkinkan kelanjutan dari obat yang
dicurigai dengan pengawasan ketat, sedangkan ALT lebih dari 8
ULN menunjukkan bahwa obat itu harus dihentikan pemakaiannya.
Buku lain menunjukkan bahwa obat yang dicurigai harus dihentikan
hanya ketika kelainan pada serum bilirubin, albumin, atau waktu
protrombin-rasio normalisasi internasional (INR-PT) yang
ditemukan di samping ALT serum
 penatalaksanaan
Menurut aturan HY,DILI dapat dipantau dengan beberapa cara yaitu :
1. peningkatan enzim hati
AST (aspartate amino transferase) atau ALT (alanine aminotransferase) lebih
dari 3 ULN atau ALP lebih dari 1,5 ULN.
2. Kombinasi dengan bilirubin tinggi
Lebih dari 3x ULN.

Menurut FDA
1. ALT lebih besar dari 8 ULN, ALT lebih besar dari 5 ULN selama dua
minggu
2. Kombinasi dengan bilirubin serum
lebih besar dari 2 ULN, lebih dari 1,5 PT-INR
 penatalaksanaan
usia, jenis kelamin, kehamilan, dan asupan alkohol diperkirakan sebagai
faktor risiko untuk pasien yang mengalami kerusakan hati akibat obat-
obatan.
Dalam analisis terakhir, usia dilaporkan menjadi penentu yang paling
penting dalam ekspresi biokimia dari hepatotoksisitas amoksisilin /
klavulanat, mungkin karena eliminasi obat lambat berhubungan dengan usia
lanjut.
Sebaliknya, valproate atau eritromisin lebih sering terjadi pada masa kanak-
kanak. faktor genetik untuk metabolisme obat, seperti polimorfisme
sitokrom P (CYP) 450 atau kekurangan N-asetiltransferase, juga telah
dilaporkan untuk berkontribusi DILI.
Di sisi lain, sebuah penelitian retrospektif menunjukkan bahwa kebanyakan
pasien yang menjalani transplantasi hati akibat DILI adalah perempuan.
Dengan demikian, usia dan jenis kelamin perempuan dapat mempengaruhi
perjalanan klinis DILI
 gejala
Gejala spesifik :
1. Kelelahan
2. Kelemahan
3. Sakit perut dan kehilangan nafsu makan
4. Menguningnya kulit (jaundice) akibat akumulasi bilirubin dalam darah.
5. Gatal, dan mudah memar akibat penurunan produksi faktor pembekuan darah
oleh hati yang sakit
Gejala parah ;
1. Akumulasi cairan di kaki (edema) dan perut
2. Mental yang kebingungan atau (koma)
3. Gagal ginjal
4. Kerentanan terhadap infeksi bakteri
5. Perdarahan grastrointestinal
 pencegahan
Berdasarkan data yang ada, strategi pencegahan adalah dengan
penghindaran alkohol, vaksinasi hepatitis, menghindari NSAID
(non-steroid anti-inflammatory drugs), suplementasi zat besi saat
yang tepat, dan diet rendah lemak yang bijaksana pada pasien
dengan penyakit hati kronis.

Upaya untuk menghindari DILI pun dimulai selama proses

pengembangan obat,dari produsen obat yang bersangkutan melaui
pengamatan pada uji klinis.
Postmarketing surveilans juga semakin diamanatkan oleh FDA
(Administrasi Makanan dan Obat ), untuk memperhatikan obat
yang berpotensi menyebabkan hepatotoksik.
 diagnosa
Faal hati dalam tubuh mempunyai multifungsi sehingga tes faal
hatipun beraneka ragam sesuai dengan apa yang kita nilai misalnya :
1. Untuk fungsi sintesis seperti protein, zat pembekuan darah dan
lemak digunakan pemeriksaan albumin, masa protrombin dan
cholesterol.
2. Untuk fungsi ekskresi/transportasi digunakan pemeriksaan
bilirubin, alkali fosfatase ,-GT.
3. Kerusakan sel hati atau jaringan hati, dengan pemeriksaan
SGOT(AST), SGPT(ALT).
4. Pemeriksaan virus hepatitis B dengan HBsAg, AntiHBs, HBeAg,
anti HBe, Anti HBc, HBVDNA.
5. Pemeriksaan virus hepatitis C dengan anti HCV, HCV RNA,
genotype HCV.
 diagnosa

Tes fungsi hati termasuk transaminase serum, ALP, -

glutamil transpeptidase, dan bilirubin, serta tes hematologi
termasuk jumlah eosinofil dan tes koagulasi harus
dilakukan.
Selain itu, kemungkinan DILI juga harus dievaluasi
dengan menggunakan sistem penilaian diagnostik, seperti
CIOMS (Dewan Organisasi Internasional Ilmu
Kedokteran) / kriteria RUCAM.
Tes tambahan, seperti DLST, LMT, atau uji produksi
sitokin, mungkin juga bermanfaat untuk mengidentifikasi
obat kausatif
 pengobatan
Manajemen awal dalam menanggulangi penyakit ini adalah dengan
melakukan penarikan sejumlah obat yang di duga dapat
menimbulkan kerusakan hati.
Penangkal untuk DILI hanya tersedia untuk beberapa hepatotoxins,
penangkal tersebut termasuk N-acetylcysteine untuk toksisitas
asetaminofen dan silymarin atau penisilin untuk toksisitas Amanita
phalloides.
Transplantasi hati mungkin diperlukan untuk beberapa pasien
dengan gagal hati akut.
 PENGOBATAN
Beberapa jenis obat juga bisa digunakan untuk mengobati
kerusakan hati diantaranya : HP-Pro,methycol,lesichol.
Obat-obat tersebut bekerja dengan cara melawan racun yang
disebabkan oleh hepatotoxin,memetabolisis lemak, dari dalam
hati ,mencegah kerusakan sel hepar akibat radikal
bebas,meningkatkan salah satu enzym antioksidan fisiologi sel
hepar yaitu super oxyde dismutase (SOD) dan menstimulasi
sintesa albumin.
Untuk bahan yang berasal dari alam atau biasa disebut obat
herbal, dapat digunakan esktrak manggis ataupun temu
lawak,ke 2 bahan tersebut telah terbukti dapat digunakan dalam
pengobatan kerusakan hati karena mempunyai daya
antioksidan yang tinggi.
 kesimpulan
Beberapa jenis obat termasuk
antibiotik,antituberculosa,suplemen,antiretoviral,antidiabetes,hyperli
pidemia,psikotropik dan narkotik memegang peranan penting dalam
menyebabkan kerusakan pada hati.
Sehingga ketika kita m,engkonsumsi obat tersebut secara rutin harus
diiringi dengan pemeriksaan tehadap fungsi hati .
Hati adalah target tertentu untuk toksisitas obat karena perannya
dalam kliring dan metabolisme kimia.
Obat atau metabolit, dapat mempengaruhi fungsi biokimia hati,
kepekaan hati terhadap efek sitokin.
Terapi untuk mengobati kerusakan hati dapat menggunakan obat
herbal maupun sintesis,namun ketika kerusakan hati sudah sangat
parah maka cangkok hati menjadi pilihan terakhir dalam proses
pengobatan
Terima

KASIH