Grand Rounds
Farmakogenomik dari luka hati akibat obat (DILI):
Kalaiyarasi Kaliyaperumal 1 . Jane I. Grove 2 . 3 . Robin M. Delahay 2 . 3 . THS fi William JH Grif 4 .
Kata kunci: Obat-induced cedera hati
(DILI); asam Amoxicillinclavulanic;
HLADRB1 / 15:02; histocompatibility
kompleks utama (MHC); Peptida mengikat
alur.
Menerima 20 Desember 2017; diterima
dalam revisi bentuk 2 Mei 2018; diterima
11 Mei 2018
1 Departemen Gastroenterologi dan
Hepatologi, Rumah Sakit Tan Tock Seng,
11 Jalan Tan Tock Seng, Singapura
308.433, Singapura;
2 NIHR Nottingham Biomedical Research
Center, Nottingham University Hospitals
NHS Trust dan Universitas Nottingham,
Nottingham, UK;
3 Penyakit Nottingham Pencernaan Pusat,
Universitas Nottingham, Nottingham, UK;
4 Hati Unit, Cambridge University Hospitals
NHS Foundation Trust, Cambridge, UK;
5 Departemen Patologi, Cambridge
University Hospitals NHS Foundation Trust,
Cambridge, UK
Inti
Kandidat gen dan
Studi asosiasi genome
di baik-
kasus ditandai telah digambarkan
molekuler
mekanisme pokok
pengembangan DILI.
⇑ Penulis yang sesuai. Alamat:
Nottingham Pencernaan Penyakit Pusat,
Queens Medical Center, Nottingham NG7
2UH, UK. Tel .: +44 0115 823 1149; fax:
+44 0115 970 9012.
Alamat email: Guru.Aithal @
nottingham.ac.uk (GP Aithal).
JURNAL Hepatologi
biologi molekuler untuk aplikasi klinis
Adam Duckworth 5 . Guruprasad P. Aithal 2 . 3 . ⇑
sketsa klinis
Seorang wanita berusia 21 tahun dirawat di rumah sakit dengan riwayat dua minggu penyakit kuning tanpa rasa sakit, kelelahan dan anoreksia
sebelumnya ada fi t dan baik. Satu bulan sebelum presentasi, pasien telah mengambil lima hari saja asam amoksisilin-klavulanat untuk kista
kulit yang terinfeksi. Jika tidak, dia hanya pada pil kontrasepsi oral dan melaporkan asupan alkohol minimal. Pada pemeriksaan, dia mengaku
sangat kuning, tetapi waspada dan berorientasi tanpa asteriksis. Dia tidak punya stigmata penyakit hati kronis, tetapi hepatomegali memperluas
3 cm dari bawah margin subkostal benar jelas. Penyelidikan menunjukkan: sel darah putih menghitung 13.4 10 9 / L (normal 3,6-9,3), hemoglobin
11,8 g / dl (normal 11-15), trombosit 356 10 9 / L (normal 170-420), natrium 138 mmol / L (normal 134-144), kalium 3,5 mmol / L (normal 3,5-5,0),
kreatinin 32 l mol / L (normal 40-75), albumin 30 g / L (normal 35-48), alanine aminotransferase 707 IU / L (normal 15-54), alkali fosfatase 151
IU / L (normal 30-130), bilirubin 384 l mol / L (normal 7-31) dan protrombin waktu 27,2 s (normal 11,7-14). Skrining untuk hepatitis A, B, C, E,
virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, dan hepatitis autoimun adalah negatif. Pengujian otot anti-halus, anti nuklir, dan anti-hati-ginjal
mikrosomal-1 antibodi negatif; tingkat immunoglobulin dan tingkat ceruloplasmin normal. ultrasonografi hati menunjukkan hati kontur normal,
tidak ada dilatasi bilier, ukuran limpa normal dan pembuluh paten. biopsi hati mengungkapkan hepatitis antarmuka Portal berat dengan lobular
peradangan dan sel plasma kurang.
kondisi klinis memburuk di hari-hari berikutnya dengan waktu protrombin dan bilirubin meningkat menjadi 56,6 dan 470 l mol / L,
masing-masing. Pada follow-up setelah 11 hari, tingkat SGPT nya 1.931 IU / L. Dia mengembangkan kelas 2 ensefalopati 14 hari setelah
presentasi, dan terdaftar untuk transplantasi hati super mendesak. antigen leukosit manusia (HLA) mengetik dilakukan sebagai bagian dari
penyelidikan persiapan dan menunjukkan pasien membawa HLA haplotype HLA-DRB1 / 15: 0 2-DQB1 / 06:01. Setelah transplantasi orthotopic
dari donor meninggal cangkok eksplan histologi dia mengungkapkan hepatitis berkelanjutan berat dengan nekrosis multi-asinar ( Gambar. 1 A
dan B).
Kasus ini mengangkat sejumlah pertanyaan penting tentang diagnosis dari luka hati yang diinduksi obat dan alat-alat yang tersedia bagi dokter
untuk membuat keputusan terbaik untuk perawatan pasien:
I. Bagaimana diagnosis kerusakan hati akibat obat yang dibuat?
II. Apa saja faktor risiko, termasuk faktor risiko genetik?
AKU AKU AKU. Apa mekanisme cedera hati?
IV. Apa faktor prognostik dapat dianggap?
V. Apa saja pilihan terapi yang potensial?
Pada artikel Grand Rounds ini, kita akan mengeksplorasi pertanyaan-pertanyaan ini, menjelaskan patofisiologi, biomarker diagnostik dan prognostik, dan
manajemen klinis dari luka hati yang diinduksi obat. Kami juga akan membahas bidang yang sedang berlangsung ketidakpastian.
2018 Asosiasi Eropa untuk Studi Hati. Diterbitkan oleh Elsevier-undang.
pengantar
Sejumlah obat-spesifik dan faktor yang berhubungan dengan tuan ity untuk DILI. Sementara itu, serangkaian penelitian asosiasi genome
rumah berkontribusi pada pengembangan dari luka hati akibat obat (GWASs) telah mengungkapkan sejumlah antigen leukosit manusia
(DILI). Penyelidikan difokuskan pada kerentanan genetik untuk DILI (HLA) alel yang berkaitan dengan DILI sekunder untuk senyawa
telah maju pemahaman kita tentang patogenesis langka, reaksi yang dengan struktur kimia yang berbeda, menyoroti peran respon imun
merugikan namun berpotensi mengancam jiwa ini. Studi gen kandidat adaptif dalam pengembangan hati kerusakan. alel risiko ini, seperti
yang melibatkan pasien baik ditandai dengan DILI dan kontrol HLA-DRB1 / 15:02 diilustrasikan oleh kasus yang disajikan dalam
obat-terkena telah mengidentifikasi polimorfisme nukleotida tunggal sketsa klinis, menentukan sifat fisikokimia
(SNP) yang mempengaruhi metabolisme dan pembersihan spesifik
obat fi c, sehingga di fl uencing susceptibil- individu
peptide- yang
mengikat alur dari HLAmolecules dan peningkatan
Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957
 JURNAL Hepatologi

kemungkinan DILI pada individu yang rentan dengan mengubah sifat juga relevan dengan reaksi obat yang merugikan. Hubungan antara
atau besarnya hati immunemediated HLA-B / 57:01 dan serius hipersensitivitas kulit sekunder untuk
cedera. asosiasi c spesifik abacavir, agen antiretroviral, adalah contoh yang paling diselidiki baik
alel betweenHLA dan DILI sekunder untuk canbe obat tertentu dari faktor risiko genetik untuk reaksi obat yang merugikan, dengan

diterjemahkan ke dalam tests.When genetik dilakukan secara selektif, nilai prediksi negatif 100% dan nilai prediksi positif 48%. 13

tes ini dapat meningkatkan akurasi diagnosis DILI dan membantu

dalam mengidentifikasi agen penyebab yang benar ketika acara
dapat dikaitkan dengan lebih dari satu obat. Oleh karena itu, HLA-B / 57:01 genotip sebelum abacavir resep telah
diamanatkan oleh Food and Drug Administration serta Badan Obat
Eropa.

korelasi patologis klinis-molekul

HLA DRB1 / 15: 01-DQB1 / 06:02 haplotype umum pada populasi Eropa
merupakan faktor risiko mapan untuk peningkatan kerentanan
terhadap DILI pada paparan asam amoksisilin-klavulanat. 1 Pasien
yang dijelaskan dalam sketsa klinis dari (India) asal Asia Selatan dan
diagnosis yang akurat adalah langkah kunci dalam pengelolaan DILI,
membawa HLA haplotype HLA-DRB1 / 15: 02-DQB1 / 06:01. HLADRB1 / 15:02
hadir dalam hanya 0,7% dari populasi Kaukasia, sedangkan
prevalensinya adalah 8% di Taiwan dan Jepang 2,3 dan 13% -18%
antara populasi IndoIranian dan India. 4,5
I. Bagaimana diagnosis kerusakan hati akibat obat yang
dibuat?
Inti
sebagai mengidentifikasi dan menarik agen penyebab adalah
sifat fisikokimia yang berbeda dari alur
intervensi yang kritis; itu sama pentingnya untuk mempertimbangkan
peptidebinding molekul HLA menentukan
fakta bahwa penghentian obat yang efektif tidak benar (oleh salah
spesifisitas
menghubungkan DILI untuk obat tertentu) memiliki implikasi bagi
pasien, sebagai pengobatan dari kondisi yang mendasarinya perlu dari obat-

direvisi. Sebagai tambahan, antigen disajikan dan dihasilkan

aktivasi
Perbedaan antara produk protein dari alel HLA-DRB berbeda Sel T fi c obat-spesifik.
terkonsentrasi di alur peptida-mengikat molekul MHC. Variasi dalam akurat menghubungkan klinis

sifat fisikokimia alur peptida mengikat menentukan spesifisitas dari

produk obat-metabolit-protein yang disajikan oleh molekul HLA,
SEBUAH
langkah kunci dalam mekanisme kekebalan tubuh yang menengahi
DILI. Satu-satunya perbedaan di 266 urutan asam amino dari HLA
DRB1 / 15:01 dan DRB1 / 15:02 berada pada posisi

86, yang terletak di alur peptida mengikat molekul ( Gambar. 2 ).

Kebanyakan orang membawa urutan DNA pengkodean glisin (Gly)
atau valine (Val) pada posisi ini. Sebagai asam amino memiliki sifat
physiochemical sama, variasi ini tidak mungkin untuk menengahi
perbedaan fungsional utama yang relevan dengan presentasi antigen.
Residu 86 dari HLA-DRB1 / 15:01 b- rantai merupakan bagian integral
dari pembentukan mengikat saku P1 untuk antigen peptida 6
B

seperti digambarkan dalam Gambar. 2 A dan C (PDB 1BX2,

divisualisasikan di PyMOL 7 ). Perbandingan dari Val86Gly homologi
struktural Model perwakilan dari HLA-DRB1 / 15:02, berasal dari
struktur diselesaikan dari HLA-DRB1 / 15:01 ( Gambar. 2 B 8 dan D),
menunjukkan potensi elektrostatik luas setara dengan P1 saku untuk
kedua alel ( Gambar. 2 E 9,10 dan F 6 ). Hal ini menunjukkan bahwa
sebagian besar kantong DRB P1 memiliki biaya netral keseluruhan
yang juga minimal dipengaruhi oleh variasi Val86Gly. Oleh karena itu,
DRB1 / 15: 02-D QB1 / 06:01 akan diprediksi memiliki hubungan yang
sama dengan DILI asam amoksisilin-klavulanat pada populasi Asia
seperti yang dijelaskan untuk DRB1 / 15:01 Gambar. 1. Hati eksplan histologi pada pasien DILI dijelaskan.
(A) bagian reticulin bernoda 10 Magni fi kasi. Ada hilangnya sel panacinar dengan
multiacinar runtuhnya sesekali kerangka reticulin dan pulau-pulau regeneratif-muncul dari
parenkim residual. (B) H & E bernoda bagian 10 Magni fi kasi. Ada luas bridging parenkim
- DQB1 / 06:02 di Kaukasia. 1
runtuhnya dengan perdarahan ke dalam piring sel dan pulau-pulau sisa hepatosit
Anggota DRB1 yang / 15 keluarga dari alel telah dikaitkan dengan regeneratif-muncul. Daerah porto-septal mengandung kronis ringan peradangan di Infiltrasi,

reaksi kekebalan tubuh-alergi berikut paparan berbagai racun terutama limfositik, dan dengan fl ORID reaksi ductular berdekatan dengan daerah
kehilangan hepatosit. Temuan-temuan yang sesuai dengan hepatitis akut berlangsung berat
potensial dan agen xenobiotik, contoh menjadi DILI karena
dengan nekrosis sel besar. DILI, druginduced luka hati; H & E, hematoksilin dan eosin.
nitrofurantoin dan halotan. 11,12 DRB1 adalah HLA gen kelas II, tetapi
gen dari HLA kelas I keluarga terkait erat, terutama HLA-B, yang

Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957 949

Grand Rounds

SEBUAH C E

Pocket P1 Pocket P1

B D F

Pocket P1 Pocket P1

G Obat

kovalen
hepatosit aduk
APC
MHC II TCR CD4 +
T-sel
metabolit

kovalen antigenik
aduk
'Danger sinyal'

Protein sitokin

AKTIF

Gambar. 2. Struktur dan elektrostatik properti dari peptida alur pengikatan alel HLA-DRB1 heterodimeric dan peran mereka dalam presentasi antigen dan stimulasi respon imun selama DILI. ( A) Struktur HLA-DRB1 * 15: 01 (PDB 1BX2 )
Peptida alur pengikatan dengan valin 86 disorot (ruang-fi diisi perwakilan di ungu): dua subunit yang berbeda yang membentuk alur berwarna emas ( b rantai, HLA-DRB1) dan claret ( Sebuah rantai, HLA-DRA). 8-10

(B) struktur dimodelkan dari HLA-DRB1 * 15: 02 peptida yang mengikat alur 8-10 dengan glisin 86 disorot (ruang-fi lled perwakilan di lime green): dua subunit yang berbeda yang membentuk alur berwarna emas dan claret. 8-10 ( representasi C)
Permukaan saku wilayah P1 dari HLA-DRB1 * 15: 01 peptida alur pengikatan dengan posisi valin 86 disorot di lilac. (D) representasi Permukaan saku wilayah P1 dari HLA-DRB1 * 15: 02 peptida alur pengikatan dengan glisin pada posisi 86.
(E) permukaan Molekuler potensial elektrostatik dari HLA-DRB1 * 15: 01 peptida yang mengikat alur menyoroti netral keseluruhan jawab P1 saku. 8-10 Potensi yang dinilai dari 10kt / e, diperlihatkan dengan warna biru, ke 10 kT / e merah,
dengan potensi netral (0 kT / e) berwarna putih. (F) permukaan potensial elektrostatik Molekuler dari HLA-DRB1 * 15: 02 peptida yang mengikat alur menyoroti biaya netral keseluruhan P1 saku. 8-10 Potensi yang dinilai dari 10 kT / e,
diperlihatkan dengan warna biru, ke 10 kT / e merah, dengan potensi netral (0 kT / e) berwarna putih. (G) Disarankan peran HLA-DRB1 dalam presentasi antigen obat yang diturunkan oleh antigen presenting sel di DILI. Beredar obat atau
metabolit obat yang timbul dari metabolisme hepatik, 'hapten', dapat diambil oleh sel-sel menyajikan antigen dan diproses sebagai antigen. Presentasi berikutnya fragmen diturunkan dalam alur peptida dari MHC kelas II HLA-DRB1 * 15: 01
atau DRB1 * 15: 02 memiliki potensi untuk mengaktifkan CD4 + T sel, co-dirangsang oleh faktor-faktor lain yang dirilis dari hepatosit yang rusak seperti sitokin dan molekul bahaya-sinyal. Sehingga merangsang respon imun yang
berhubungan dengan DILI. APC, antigen-presenting sel; DILI, kerusakan hati akibat obat; HLA, antigen leukosit manusia; MHC II, besar histocompatibility kompleks kelas protein II; TCR, reseptor sel T.

Manifestasi untuk DILI berarti bahwa diagnosis yang mendasari yang
benar, seperti hepatitis autoimun atau obstruksi bilier yang tidak
terjawab, dengan konsekuensi jangka panjang yang merugikan bagi
pasien.
kesadaran dokter dari asosiasi obat tertentu dengan pola
manifestasi merupakan langkah pertama yang penting dalam proses
diagnosis. Namun, pembatasan beberapa pengecualian seperti
'lemak akut obat liver' terkait seperti valproate, stavudine, zalcitabine
atau ddI, sebagian besar DILI tidak memiliki suf fi sien berbeda 'tanda
tangan' pola yang konsisten recognis-
sanggup. Mengingat fakta bahwa lebih dari 350 obat telah
meyakinkan dikaitkan dengan DILI, 14 banyak dokter memanfaatkan
situs khusus seperti LiverTox 15 sebagai sampai dengan sumber
tanggal informasi. Sebuah evaluasi yang sistematis dari bukti yang
mendukung diagnosis DILI dan pengucilan dari etiologi alternatif yang
dapat menyebabkan pola yang sama dari luka hati telah disebut
'penilaian kausalitas'. Salah satu metode tersebut melibatkan
penggunaan 'Dewan Organisasi Internasional Ilmu Kedokteran
(CIOMS) Scale' yang mencakup skor tertimbang dari suatu peristiwa
menurut berbeda

950 Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957


domain yang berkaitan dengan hubungan temporal antara paparan
obat tertentu dan luka hati: pengecualian alternatif, etiologi
non-drugrelated; paparan obat lain yang bisa menjelaskan DILI; faktor
risiko untuk reaksi hati yang merugikan; bukti dalam literatur
mengenai DILI dari obat yang bersangkutan; Menanggapi reexposure
untuk obat. metode kausalitas seperti CIOMS skala memberikan
tingkat objektivitas dan konsistensi dalam proses mendiagnosa DILI. 16-18 2 ). Frekuensi spesifik gen c HLA menarik, baik populasi referensi dan
Namun, alat ini memiliki sejumlah keterbatasan; itu
merekomendasikan daftar lengkap dari pengecualian, membuat
diagnosis mahal. Dengan demikian, penilaian kausalitas tidak banyak
digunakan dalam praktek klinis. Secara keseluruhan, akurasi
diagnosis klinis DILI masih rendah; prospektif penelitian terbaru
berbasis di rumah sakit perawatan sekunder menunjukkan bahwa
hanya 12% dari peningkatan enzim hati yang berhubungan dengan
obat lebih dari 3 batas atas normal yang diidentifikasi oleh tim klinis
yang bertanggung jawab atas perawatan bagi pasien. 19
Selama dekade terakhir, studi gen kandidat, awalnya, dan
GWAS, baru-baru ini, telah teridentifikasi beberapa faktor genetik
yang terkait dengan DILI ( Tabel 1 ) (diperiksa oleh 20-22 ). Sementara
asosiasi dengan SNP dalam gen yang terlibat dalam metabolisme
obat dan ekskresi telah obat spesifik, beberapa alel HLA telah
dikaitkan dengan DILI dari sejumlah obat struktur yang bervariasi.
Ada lebih dari 15 obat yang saat ini digunakan di mana HLA genotipe
atau haplotype meningkatkan kerentanan terhadap DILI dan, seperti
yang ditunjukkan oleh risiko relatif tinggi, beberapa asosiasi ini kuat. 23,25,28,29
Kelangkaan DILI terjadinya dalam kaitannya dengan obat yang
diberikan berarti bahwa banyak dari alel HLA ini memiliki nilai prediktif
negatif dari> 95%. Akibatnya, tes genetik telah digunakan untuk
mengecualikan diagnosis DILI atau mengidentifikasi agen etiologi
yang tepat ketika lebih dari satu obat yang potensial bisa
menyebabkan DILI. 55,56 Selain di atas, genotipe HLA dalam kombinasi
dengan penanda serologis lainnya bisa memperkuat diagnosis DILI.
Ada tumpang tindih substansial antara DILI dan hepatitis
autoimun (AIH), sehingga 9% dari kasus DILI yang bisa dibedakan
dari AIH. 57 Sebaliknya, 9% dari kejadian AIH dianggap obat-induced,
menyoroti tantangan dalam menegakkan diagnosis kedua skenario
klinis. 58 Dalam praktek klinis rutin, kombinasi fitur klinis, serologi,
parameter histologis dan tes genetik dianggap dalam mencapai
diagnosis AIH idiopatik, karena tidak ada fitur individu patognomonik. 59
Dalam kohort nasional yang melibatkan 1.267 pasien dengan AIH,
hanya 65% dari mereka yang memenuhi kriteria International AIH
Grup asli juga bertemu fi kasi Internasional AIH skor
penyederhanaan. 60 HLA genotip khususnya telah termasuk dalam
kriteria International AIH Grup asli. 61 Karena itu, ketika seorang pasien
yang diduga menderita DILI juga tes positif untuk hati spesifik
auto-antibodi (halus antibodi otot [SMA], antibodi antinuclear [ANA],
dan
Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957
JURNAL Hepatologi
hati-ginjal mikrosomal antibodi [LKM]) atau telah mengangkat
imunoglobulin, 62 pengangkutan alel HLA yang spesifik pada pasien
akan mendukung diagnosis AIH (DRB1 / 03:01 dan / 04:01) atau DILI
(resiko alel untuk spesifik obat yang bersangkutan).
Inti
tes diagnostik yang berguna untuk diagnosis DILI terdaftar ( Meja
Pengangkutan SNP dalam gen tertentu
dan alel HLA dapat dimanfaatkan sebagai
kasus DILI karena obat umum, juga disediakan ( Meja 2 ). Data ini tes untuk mendukung atau membantah
memberikan indikasi hasil positif dari tes genetik dalam kasus DILI diagnosis DILI.
dibandingkan dengan frekuensi mereka dalam populasi referensi.
Misalnya, jika diterapkan dalam praktek klinis, genotip untuk
HLADRB1 / 15:01 ketika DILI asam amoksisilin-klavulanat adalah
tersangka, HLA-B / 57:01 di diduga
flukloksasilin-diinduksi DILI dan HLA-B / 35:02 dalam kasus DILI
minocycline mungkin akan memiliki karakteristik yang mirip kinerja
untuk ANA, imunoglobulin G estimasi dan tes antibodi LKM,
masing-masing, dalam kasus dugaan AIH. Mengingat pentingnya
pengambilan keputusan klinis, seperti penarikan permanen dari obat
yang efektif pada pasien dan / atau inisiasi dari imunosupresif jangka
panjang
rejimen, menggabungkan
tes genetik ke dalam armamentarium diagnostik adalah dibenarkan
dan akan meningkatkan akurasi dan kepercayaan diri dalam
diagnosis.
II. Apa saja faktor risiko termasuk faktor risiko genetik?
Sejumlah faktor narkoba dan pasien terkait dapat meningkatkan atau
menurunkan kemungkinan dari DILI penderitaan individu karena obat
tertentu atau tidak. Di antara faktor genetik ada alel yang spesifik dan
haplotipe yang dapat meningkatkan DILI karena satu obat dan
mengurangi risiko dari obat lain. Obat dengan dosis harian 50 mg
atau lebih tinggi lebih mungkin untuk dihubungkan dengan DILI. Ada
juga fi kan hubungan signifikan antara dosis harian dan laporan dari
gagal hati, transplantasi hati, dan kematian yang disebabkan oleh
DILI. 66 Selain itu, senyawa dengan> 50% metabolisme hati lebih
mungkin terkait dengan ALT> 3 kali batas atas normal, gagal hati dan
DILI fatal. 67 Saran bahwa lipofilisitas senyawa, secara independen
dari properti lainnya, dapat meningkatkan potensi hepatotoksik yang
baru-baru ini membantah. 68,69 Obat dengan potensi ganda sebagai
mitokondria dan empedu inhibitor pompa ekspor garam berhubungan
dengan DILI manusia yang berat. 70
Umur mungkin menjadi faktor risiko untuk meningkatkan
kerentanan terhadap DILI disebabkan oleh obat anti-TBC dan
Inti
flukloksasilin. 71,72 Kronis hepatitis B dan C juga dikaitkan dengan
peningkatan risiko DILI dari anti-HIV dan terapi anti-TB. 71,73,74 Dalam Berbeda HLA alel
kelompok etnis yang berbeda, secara signifikan obat yang berbeda terkait dengan DILI dan autoimun
mendasari DILI 75 Trimetoprim / sulfa methoxazole, metildopa dan hepatitis
(AIH) dapat digunakan untuk
fenitoin lebih sering menjadi penyebab DILI antara Afrika-Amerika,
membedakan kedua kondisi ini
sementara asam amoksisilin-klavulanat adalah penyebab suatu dengan serupa
manifestasi.
951
Grand Rounds

Tabel 1. Genetik kerentanan lokus untuk DILI diidentifikasi di GWAS dan studi gen kandidat. Asosiasi dijelaskan:

Obat dipelajari: jenis studi dan populasi kohort ATAU

HLA alel

A * 02: 01 rs2523822 TRNAI25 Amoxi-clav GWAS: 201 kasus 532 kontrol P ( Eropa) 23 2.3

A * 30: 02 Amoxi-clav CGS: 75 kasus 885 P kontrol ( Eropa) 1 6.7

A * 33 Tiopronin CGS: 14 kasus, 472 kontrol T ( Jepang) 24 NR

A * 33: 01 kelipatan GWAS: 862 kasus (21 terbinafin; 7 Feno fi brate; 5 kasus tiklopidin) 10.588 P kontrol ( Eropa) 25 40,5; 58,7;
163.1

A * 33: 03 tiklopidin CGS: 22 kasus 85 kontrol T ( Jepang) 26 13

B * 08 Clometacin CGS: 30 kasus ( Eropa) 27 NR

B * 18: 01 Amoxi-clav CGS: 75 kasus, 885 P control ( Eropa) 1 2,9

B * 35: 02 minocycline GWAS: 25 kasus, 10.588 P kontrol ( Eropa) 28 29,6

B * 57: 01 rs2395029 HCP5 flukloksasilin CGS: 51 kasus, 282 kontrol P ( Eropa) 29 45

B * 57: 01 Pazopanib CGS: 429 kasus, 1761 kontrol T 30 2.0

B * 57: 02 Efavirenz + CGS: 46 kasus, 46 kontrol ( Afrika) 31 8.1

Anti-TB

B * 57: 03 Efavirenz + CGS: 46 kasus, 46 kontrol ( Afrika) 26,8

Anti-TB

B * 58: 01 nevirapine CGS: 57 kasus, 111 kontrol T ( Afrika Selatan) 32 NR

DQA1 * 01: 02 pelindung Anti-TB CGS: 56 kasus, 209 kontrol T ( Indian) 33 4

DRB1 * 15: 01-DRB5 * 0101-DQB1 * 06: 02; DQB1 * 06: Amoxi-clav GWAS: 201 kasus, 532 P kontrol ( Eropa); 23 3.1
02 rs9274407 CGS: ( Eropa) 35 kasus, 300 P kontrol; 34 22 kasus 134 P kontrol; 35 40 kasus, 140 P kontrol; 36 75 kasus, 885 P kontrol 1

DRB1 * 01 nevirapine CGS: 21 kasus 133 T kontrol ( Kaukasia) 37 NR

DRB1 * 01: 02 nevirapine CGS: 57 kasus 111 t kontrol ( Afrika Selatan) 32 NR

DRB1 * 07 pelindung Amoxi-clav CGS: 40 kasus, 140 kontrol P ( Eropa) 36 0,18

DRB1 * 07: Ximelagatran GWAS: 74 kasus, 130 kontrol T ( Eropa) 38 4.4

DRB1 * 07: 01 (linkage dengan DQA1 * 02: 01) lapatinib GWAS: 37 kasus, 286 kontrol T; 39 CGS: 37 kasus 1071 kontrol T. ( Eropa); 40 NR
GWAS: 34 kasus, 810 kontrol T 41

DRB1 * 13 pelindung diklofenak CGS: ( Eropa) 42 NR

DRB1 * 15: 01 Lumiracoxib GWAS: 41 kasus, 176 kontrol T ( Internasional) 43 5

DRB1 * 16: 01-DQB1 * 05: 02 Flupirtine GWAS: 614 kasus (6 fl upirtine) 10.588 kontrol P ( Eropa) 44 18,7

DQB1 * 0201 Anti-TB CGS: 56 kasus, 209 kontrol T ( Indian); 33 1,9

GWAS: 59 kasus, 111 kontrol T, 109 P kontrol ( Indian): asosiasi tidak con fi rmed 45

Asosiasi dijelaskan: obat belajar jenis studi dan populasi kohort ATAU

metabolisme obat lokus

ABCC2 rs717620 diklofenak CGS: 24 kasus, 48 ​kontrol T ( Eropa) 46 5

CYP2B6 * 6 efavirenz CGS: 41 kasus, 160 kontrol T ( Afrika Selatan) 47 NR

CYP2B6 rs7254579 tiklopidin CGS: 22 kasus, 92 kontrol T ( Jepang) 48 NR

NAT2 alel asetilator lambat isoniazid CGS: 26 kasus, 101 kontrol P ( Eropa / Asia) 49 ; GWAS: 24 kasus - asosiasi tidak con fi rmed 50 4,25

UGT1A6 / 1A9 tolcapone CGS: 135 kasus, 234 kontrol T ( Eropa); 51 CGS: 2 kasus ( Eropa) 52 NR

UGT2B7 * 2 diklofenak CGS: 24 kasus, 48 ​kontrol T ( Eropa); 46 GWAS: 34 kasus - asosiasi sebagian con fi rmed 50 8,5

Berbagai asosiasi lain: obat belajar jenis studi dan populasi kohort ATAU

ALG10B rs6582630 flukloksasilin GWAS: 51 kasus, 282 P kontrol ( Eropa) 29 2.8

C9orf82 ( CAAP1) rs10812428 flukloksasilin GWAS: 51 kasus, 282 P kontrol ( Eropa) 29 2,9

ERN1 efavirenz GWAS: 21 kasus, 234 kontrol T 53 ( Afrika) 18.2

rs199650082

FAM65B intron rs10946737 rifampisin GWAS: 48 kasus, 354 kontrol T 54 ; 3.4

CGS: 27 kasus, 217 kontrol T ( Afrika); 54

rs4842407 Efavirenz + GWAS: 42 kasus, 292 kontrol T 53 ( Afrika) 5.4

lincRNA anti-TB

MCTP2 rs4984390 flukloksasilin GWAS: 51 kasus, 282 P kontrol ( Eropa) 29 3.3

OR5H2 rs1497546 flukloksasilin GWAS: 51 kasus, 282 P kontrol ( Eropa) 29 6.6

PPARG rs17036170 Beberapa GWAS: 783 kasus (30 diklofenak) 3001 P kontrol ( Eropa) 50 11.3
(Diklofenak)

ST6GAL1 rs10937275 flukloksasilin GWAS: 51 kasus, 282 P kontrol ( Eropa) 29 4.1

Amoxi-clav, asam amoksisilin-klavulanat; CGS, studi gen kandidat; DILI, kerusakan hati akibat obat; GWAS, studi asosiasi genome; HLA, antigen leukosit manusia; OR, rasio odds; T, diobati dengan obat yang sama; P, populasi. Obat
anti-TB: isoniazid, rifampisin, pirazinamid; NR tidak dilaporkan.

agen dalam proporsi yang lebih tinggi dari bule. Selain itu, reaksi kulit ling untuk kovariat yang dipilih. 75 Seperti dibahas sebelumnya,
yang parah, tingkat rawat inap, transplantasi hati atau kematian mengumpulkan bukti selama poin dekade terakhir secara konsisten
terkait hati lebih sering di antara AfricanAmericans, dibandingkan terhadap faktor genetik yang terkait dengan risiko individu
dengan bule, setelah mengatur mengembangkan luka hati pada paparan obat-obatan.

952 Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957

 JURNAL Hepatologi

Meja 2. Ringkasan dari tes digunakan untuk diagnosis DILI dan perbedaan dari AIH dan prevalensi alel varian. Test: antibodi

% Positif dalam kasus AIH 62 % Positif dalam populasi 'normal' 63-65

ANA 1:60 68% -75% 15% (<40 perempuan) - 24% (> 40 perempuan)

Anti-SMA 52% -59% Hingga 43%

IgG> 1.600 mg / dl 86% 5%

Anti-LKM 4% -20% 1%

Test: jenis HLA % Positif dalam kasus DILI % Positif dalam populasi 'normal'

DRB1 * 15: 01 57% -67% (asam Amoksisilin-klavulanat) 1 15% -20%

B * 57: 01 84% -87% (Flukloksasilin) 29 6%

A * 31: 01 17% (Karbamazepin) * 2%

DRB1 * 16: 01-DQB1 * 05: 02 25% (Flupirtine) 44 1%

A * 33: 01 80% (Tiklopidin) 1%

50% (Methyldopa)

50% (Enalapril) 43%

(Feno fi brate) 43%
(terbinafin) 40% (Sertraline)
20% (Eritromisin) 25

B * 35: 02 16% (Minocycline) 28 0,6%

ANA, antibodi antinuklear; AIH, hepatitis autoimun; DILI, kerusakan hati akibat obat; HLA, antigen leukosit manusia; LKM, liverkidney microsome-1 antibodi; SMA, antibodi otot polos.

*
Nicoletti, tidak dipublikasikan.

AKU AKU AKU. Apa mekanisme cedera hati?
Hal ini umumnya percaya bahwa bahan kimia organik berat molekul
rendah, seperti obat-obatan, tidak imunogenik, tetapi dapat menjadi
begitu ketika terikat makromolekul, seperti protein. Obat dengan dosis
terapi harian tinggi dan orang-orang yang sebagian besar mengalami
metabolisme hepatik dan ekskresi empedu lebih sering dikaitkan
dengan DILI parah, menunjukkan bahwa pembentukan dan clearance
metabolit reaktif, langkah-langkah yang umum bagi banyak senyawa,
mungkin
Peristiwa hulu mediasi luka hati. Konsisten dengan ini, SNP dalam
gen coding untuk drugmetabolizing enzim dan transporter yang
terlibat dalam ekskresi metabolit obat telah dikaitkan dengan
peningkatan kerentanan terhadap DILI. 21
Peningkatan jumlah obat yang terbukti 'haptens', menghasilkan
tective dari DILI dari orang lain mendukung 'hapten hipotesis'.
Mayoritas alel ini bervariasi dalam residu asam amino yang
menentukan sifat fisikokimia
peptide- yang
mengikat alur dari molekul HLA mereka mengkodekan. Presentasi
peptida narkoba atau metabolitealtered dalam alur peptida-mengikat
molekul HLA tertentu merupakan langkah kunci dalam aktivasi sel T fi
c obat-spesifik dan cedera immunemediated, yang bermanifestasi
sebagai DILI. Sementara molekul HLA kelas I dapat dikaitkan dengan
sitotoksik CD8 + T diperantarai sel cedera hepatosit, HLA kelas
molekul II memanggil interaksi antara menyajikan antigen dan sel
CD4 + T, yang mengarah ke peradangan dan kerusakan hati ( Gambar.
2 G). dengan Hormat
untuk flukloksasilin dan amoxicillinclavulanic DILI
asam-diinduksi, bukti eksperimental mendukung 'hapten mekanisme'
di mana MHC kelas II dan I dibatasi CD4 + dan CD8 + klon diaktifkan

kepekaan molekul yang secara langsung protein reaktif dan oleh antigen obat yang diturunkan. 80,81

membentuk adduct kovalen in vivo. 76-78 Pengamatan bahwa

pembentukan metabolit dan adduct kovalen reaktif yang berhubungan
dengan paparan obat, bahkan dalam ketiadaan tidak bisa luka hati fi
klinis signifikan, menunjukkan bahwa, sementara peristiwa hulu
merupakan langkah penting dalam patogenesis, mereka tidak
mencukupi sendiri untuk menyebabkan DILI parah. Sebaliknya, acara
subklinis dapat melepaskan peptida drugaltered yang akan diambil
oleh sel-sel menyajikan antigen atau merangsang produksi 'sinyal
bahaya', maka memicu respon imun adaptif patogen. 79
Mengingat bahwa struktur obat sering dirancang untuk
memfasilitasi mengikat reseptor yang spesifik, beberapa senyawa
atau metabolitnya dapat mengikat langsung ke molekul HLA atau
reseptor sel T. Seperti 'interaksi farmakologis' (pi konsep) dapat
memicu aktivasi dan proliferasi sel T menyebabkan luka hati
kekebalan-dimediasi. 82 Baru-baru ini, beberapa obat telah terbukti
menempati alur peptida-mengikat molekul HLA, sehingga mengubah
repertoar peptida (diubah peptida Model repertoar) yang dapat
mengikat protein HLA tertentu. 83,84 Hal ini memungkinkan interaksi
antara diri-peptida dan molekul HLA yang mengarah ke DILI
kekebalan-dimediasi.

Dalam delapan tahun terakhir, GWASs telah mengidentifikasi alel

beberapa HLA dan haplotipe faktor risiko yang kuat terkait dengan
DILI (Ulasan di 20 ). Sebuah jumlah yang relatif kecil dari alel HLA kelas I
dan kelas II berhubungan dengan DILI dari berbagai macam obat
secara struktural berbeda. Selain itu, contoh alel HLA yang IV. Apa faktor prognostik dapat dianggap?
meningkatkan kerentanan terhadap Speci luka hati yang
berhubungan dengan obat fi c sementara menjadi pro Sejumlah biomarker serum / plasma sedang diselidiki dengan
maksud untuk tes berkembang yang

Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957 953

Grand Rounds
dapat membantu dalam pengidentifikasian pasien dengan DILI yang
cenderung untuk maju ke gagal hati akut atau mengembangkan
kronisitas (Ulasan di 85 ). Ini termasuk: organ-spesifik penanda seperti
microRNA-122 terkait dengan
hepatoseluler cedera; 86
organel-spesifik penanda seperti glutamat dehidrogenase,
mencerminkan cedera mitokondria; biomarker mekanistik seperti
sitokeratin-18 caspase-dibelah fragmen, dan asetilasi mobilitas tinggi
box group 1, mencerminkan apoptosis dan nekrosis,
masing-masing; makrofag colony-
merangsang reseptor faktor 1 terkait dengan hati peradangan, dan
osteopontin terkait dengan aktivasi sel inflamasi dan dengan
regenerasi hati karena aktivasi sel induk hati. 85
Tak satu pun dari ini telah divalidasi dalam kohort wellcharacterised
pasien dengan DILI istimewa dan karenanya, mereka belum siap
untuk aplikasi klinis.
V. Apa saja pilihan terapi yang potensial?
Berkaitan dengan pengobatan penyakit hati yang berat, pemberian
N-asetil sistein (NAC) secara signifikan meningkatkan kelangsungan
hidup transplantasi bebas di non-asetaminofen gagal hati akut tahap
awal. 87
Transplantasi kelangsungan hidup bebas untuk pasien dengan DILI
secara khusus adalah 58% (95% CI 33-83%) untuk pasien yang
menerima NAC dibandingkan dengan 27% (95% CI 8-46%) untuk
mereka yang menerima plasebo. -Volume tinggi pertukaran plasma
juga telah terbukti signi cantly fi meningkatkan hasil pada gagal hati
Pengelolaan
akut dalam percobaan prospektif multisenter acak dari 182 pasien. 88 Akhirnya,
transplantasi hati darurat merupakan prosedur yang ditetapkan untuk
kegagalan hati fulminan tahan api seperti dalam kasus yang disajikan
di sini.
Bisa dibayangkan, dari perannya yang penting dalam
patogenesis, bahwa intervensi yang memodulasi respon imun adaptif
pada awal perjalanan dari DILI akan menangkap perkembangan
cedera atau membantu dalam resolusi. Potensi calon termasuk
budesonide, berdasarkan nya efficacy dan tarif yang lebih rendah dari
efek samping dalam pengobatan autoimun
hepatitis, 89 dan maupun-
asam ursodeoxycholic, karena kemampuannya untuk mengurangi
ekspresi MHC kelas molekul II pada makrofag dan menghambat
proliferasi limfosit CD4 + T. 90 konsorsium internasional yang telah
bekerjasama berhasil dalam dekade terakhir adalah baik ditempatkan
untuk mengkoordinasikan uji klinis acak dari pengobatan untuk DILI
dalam waktu dekat.
Area ketidakpastian
Sementara kita menerapkan pengetahuan yang diperoleh tentang
mekanisme molekuler yang mendasari perkembangan DILI dalam
Inti
praktek klinis, ada kasus yang menarik untuk kebutuhan untuk
Bukti tidak mendukung pengobatan DILI mengembangkan teknik yang mampu re fl merenung tuan faktor
dengan kortikosteroid secara rutin. genetik pada saat yang sama, rekapitulasi penting awal
954 Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957
langkah-langkah yang melibatkan metabolisme dan clearance obat,
serta peristiwa penting terkait dengan luka hati immunemediated.
metodologi seperti itu bisa membawa perubahan langkah dalam
penyelidikan terkait dengan hepatotoksisitas baik dalam pengaturan
eksperimental dan klinis.
Sebuah publikasi terbaru menjelaskan uji hepatotoksisitas
menggunakan sel hepatosit-seperti monosit yang diturunkan yang
menunjukkan beberapa donor-spesifik karakteristik, serta re fl ecting
monosit mereka / makrofag asal dan potensi fungsi kekebalan
bawaan (mengekspresikan permukaan penanda CD14 pada tingkat
rendah). 91 Selain itu, sel-sel ini menunjukkan kegiatan tahap I dan
metabolisme II, serta mengekspresikan protein transporter yang
terlibat dalam ekskresi xenobiotik. Penyidik ​menggambarkan metode
menjaga sel-sel ini dalam budaya untuk jangka waktu 42 hari dan
sel-sel ini sebagai memiliki pola ekspresi enzim hati yang mirip
dengan hepatosit manusia primer dipertahankan selama 28 hari. 92 Dalam
sebuah studi percontohan, in vitro menguji sel hepatosit-seperti
monosit yang diturunkan menggunakan berasal dari pasien dengan
cedera hati akut mampu mengidentifikasi DILI dengan karakteristik
kinerja yang baik. Namun, sel-sel ini tidak akan mencerminkan kunci
dalam memengaruhi sistem imun adaptif di DILI patogenesis dan,
karenanya, penerapan metodologi ini dalam penyelidikan terkait
dengan hepatotoksisitas dari berbagai obat-obatan tidak pasti.
pengakuan awal DILI dan penarikan cepat dari obat kausal sangat
penting untuk meminimalkan cedera dan perkembangannya. Selain
itu, langkah-langkah seperti dokumentasi yang jelas dalam catatan
medis, termasuk informasi yang diberikan kepada dokter umum,
merujuk dokter atau apoteker dan pasien untuk menghindari sengaja
re-paparan obat kausal penting. Meskipun ulang paparan tidak selalu
menyebabkan kambuhnya DILI, di 11% menjadi 51% dari
kasus-kasus ketika memanifestasikan luka hati (disebut positif
re-tantangan), 93 konsekuensi serius, termasuk kematian pada 2%
sampai 13% kasus. 94,95 Jadi kembali pengenalan obat yang telah
menyebabkan DILI dalam individu hanya harus dipertimbangkan
dalam diskusi dengan pasien dan dalam keadaan di mana bene ts fi
jelas lebih besar daripada risiko. 93 Misalnya, ketika memberikan
kemoterapi kanker yang dapat menyelamatkan jiwa atau ketika obat
alternatif untuk mengobati mendasari kondisi tidak dapat diakses atau
terjangkau, seperti dalam kasus pengobatan anti-TB. 96
Saat ini, pengobatan DILI terbatas pada pengelolaan gejala
pasien seperti gatal-gatal. 97 Belum ada bukti fi sien suf untuk
mendukung pengobatan DILI dengan kortikosteroid atau asam
ursodeoxycholic, meskipun ini telah digunakan dalam praktek klinis
dan telah berpikir untuk meningkatkan pemulihan. 98 Dalam kelompok
pasien dengan gagal hati akut, tidak ada signif- statistik
 JURNAL Hepatologi

peningkatan icant di kelangsungan hidup secara keseluruhan pada Konflik kepentingan

pasien dengan DILI yang menerima kortikosteroid. Selanjutnya,
berbeda, penggunaan steroid dikaitkan dengan kelangsungan hidup
berkurang dalam subkelompok pasien dengan model untuk stadium
akhir penyakit hati skor lebih dari 40. 99 Namun, memulai pengobatan
kortikosteroid adalah dibenarkan dalam kasus-kasus tertentu di mana
Guru Aithal menyatakan asosiasi dengan SHIRE, AGIOS dan
GlaxoSmithKline, dan menyarankan Obat dan Badan Pengatur
produk Kesehatan (MHRA), semua di luar karya yang dikirimkan.
Tidak ada ik con fl lain yang menarik untuk melaporkan.
Inti

obat-induced AIH tidak dapat dibedakan dari presentasi akut AIH Silahkan merujuk pada menyertainya pengungkapan ICMJE bentuk Dalam kasus AIH obat-induced diobati
idiopatik. Namun demikian, setelah luka hati telah diselesaikan, untuk rincian lebih lanjut. dengan terapi kortikosteroid, penarikan
sebagaimana dibuktikan oleh normalisasi enzim hati, imunosupresi
dapat benar-benar ditarik dengan pemantauan rutin dan dekat pasien. terapi imunosupresif tidak

jangka panjang tindak lanjut studi menunjukkan bahwa obat-induced menyebabkan kekambuhan dari luka hati.
kontribusi penulis
AIH tidak kambuh selama median tindak lanjut dari empat tahun 100 dengan
KK, WJHG, AD, IPK pasien diidentifikasi dan analisis selesai klinis,
kambuh AIH idiopatik pada 63% kasus dalam satu tahun dan 75%
akuisisi data, evaluasi dan diagnosis dari pasien membentuk dasar
dari kasus di lima tahun. 101
dari naskah ini. RMD dihasilkan dan menafsirkan model struktural
protein tiga dimensi dijelaskan. JIG dan IPK Ulasan sastra, ditafsirkan
temuan dalam konteks hasil diterbitkan dan merancang artikel
dengan revisi kritis oleh semua penulis.
Oleh karena itu, ini adalah pendekatan wajar mengingat bahwa
pengobatan kekambuhan AIH identik dengan presentasi awal.

Ucapan Terima Kasih

dukungan keuangan Pandangan yang dikemukakan adalah dari penulis dan belum tentu
IPK, JIG dan RMD didukung oleh NIHR Nottingham Pencernaan orang-orang dari NHS, yang NIHR atau Departemen Kesehatan.
Penyakit Biomedical Research Unit dan NIHR Nottingham Biomedical
Research Center.

Penyandang dana tidak memiliki peran dalam desain penelitian, data pelengkap
dalam pengumpulan, analisis dan interpretasi data; dalam penulisan Tambahan data terkait dengan artikel ini dapat ditemukan,

laporan dan keputusan untuk mengirimkan artikel untuk publikasi. dalam versi online, di
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.05.013 .

Referensi
nama penulis dalam huruf tebal menunjuk bersama co- pertama kepenulisan
[1] Stephens C, Lopez-Nevot MA, Ruiz-Cabello F, Ulzurrun E, Soriano G, Romero-
Gomez M, et al. HLA allele pengaruh tanda tangan klinis hepatotoksisitas amoxicillinclavulanate. PLoS One
2013; 8 e68111 .
[2] Chen P, Lin JJ, Lu CS, Ong CT, Hsieh PF, Yang CC, et al. Carbamazepine-diinduksi
efek toksik dan HLA-B / 1502 screening di Taiwan. N Engl J Med
2011; 364: 1126-1133 .
[3] Valdes AM, Styrkarsdottir U, Doherty M, Morris DL, Mangino M, Tamm A, et al.
Besar studi replikasi skala hubungan antara HLA kelas II varian / BTNL2 dan osteoartritis lutut pada populasi
Eropa-keturunan. PLoS One 2011; 6 e23371 .
[12] Otsuka S, Yamamoto M, Kasuya S, Ohtomo H, Yamamoto Y, Yoshida TO, et al.
Antigen HLA pada pasien dengan hepatitis dijelaskan berikut anestesi halotan. Acta Anaesthesiol Scand
1985; 29: 497-501 .
[13] Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, et al. HLA
B / 5701 skrining untuk hipersensitivitas terhadap abacavir. N Engl J Med
2008; 358: 568-579 .
[14] Bjornsson ES, Hoofnagle JH. Kategorisasi obat terlibat dalam menyebabkan hati
Cedera: penilaian kritis berdasarkan laporan kasus yang dipublikasikan. Hepatologi 2016; 63: 590-603 .
[15] http://livertox.nih.gov . [16] Aithal GP, Rawlins MD, Hari CP. Klinis skala diagnostik: alat yang berguna dalam
evaluasi reaksi obat yang merugikan hepatotoksik dicurigai. J Hepatol 2000; 33: 949-952 .

[17] Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Perez-Sanchez CJ, Sanchez De La Cuesta F.
[4] Kelly MA, Alvi NS, Croft NJ, Mijovic CH, Bottazzo GF, Barnett AH. genetik dan Perbandingan dua skala klinis untuk penilaian kausalitas di hepatotoksisitas. Hepatologi 2001; 33: 123-130 .
karakteristik imunologi dari Tipe I diabetes mellitus pada populasi Indo-Arya. Diabetologia 2000; 43: 450-456 .

[5] Walker DG, Williams HR, Bancil AS, Rai P, Pantelidis P, Chambers J, et al.
perbedaan etnis dalam kerentanan genetik untuk kolitis ulserativa: perbandingan India asians dan Eropa
Utara putih. Dalam fl Amm usus Dis 2013; 19: 2888-2894 .
[6] Hov JR, Kosmoliaptsis V, Traherne JA, Olsson M, boberg KM, Bergquist A, et al.
Elektrostatik kation modi fi dari leukosit manusia antigen-DR P9 peptidebinding saku dan kerentanan
terhadap primary sclerosing cholangitis. Hepatologi 2011; 53: 1967-1976 .
[18] Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, Navarro VJ, Lee WM, Fontana RJ,
et al. ACG Pedoman Klinis: diagnosis dan pengelolaan luka hati yang diinduksi obat istimewa. Am J
Gastroenterol 2014; 109: 950-966, [Kuis 967] .
[19] M'Kada H, Perazzo H, Munteanu M, Ngo Y, Ramanujam N, Fautrel B, et al. Nyata
waktu identifikasi kerusakan hati akibat obat (DILI) melalui pemeriksaan harian hasil ALT: prospektif pilot
studi kohort. PLoS One 2012; 7 e42418 .
[20] Aithal GP, Grove JI. Studi asosiasi genome dalam hati yang diinduksi obat
Cedera: perubahan langkah dalam memahami patogenesis. Semin Liver Dis 2015; 35: 421-431 .

[7] DeLano WL. Sistem PyMOL Molecular Graphics http://www.pymol.org .
2008.
[8] Webb B, Sali pemodelan A. struktur protein Perbandingan menggunakan MODELLER.
Curr Protoc Bioinf 2014; 47: 5.6.1-5.6.32 .
[9] Baker NA, September D, Joseph S, Holst MJ, McCammon JA. elektrostatik dari
nanosystems: aplikasi untuk mikrotubulus dan ribosom. PNAS 2001; 98: 10.037-10.041 .
[10] PDB2PQR. http://nbcr-222.ucsd.edu/pdb2pqr_2.0.0/ . [11] Stricker BH, Blok AP, Claas FH, Van Parys GE,
Desmet VJ. kerusakan hati
terkait dengan penggunaan nitrofurans: studi clinicopathological dari 52 kasus yang dilaporkan. Hepatologi
1988; 8: 599-606 .
[21] Daly AK. Apakah polimorfisme pada gen yang terkait dengan prediktor disposisi obat
kerentanan terhadap kerusakan hati yang diinduksi obat? Pharm Res 2017; 34: 1564-1569 .
[22] Clare KE, Miller MH, Dillon JF. Faktor genetik di fl uencing hati obat-induced
Cedera: apakah mereka memiliki peran dalam pencegahan dan diagnosis? Curr Hepatol Rep 2017; 16: 258-264 .
[23] Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, Perkotaan TJ, Aithal GP, Andrade RJ, et al.
Kerentanan terhadap luka hati amoksisilin klavulanat--diinduksi adalah dipengaruhi oleh beberapa HLA
kelas I dan alel II. Gastroenterologi 2011; 141: 338-347 .
[24] Kurosaki M, Takagi H, Mori M. HLA-A33 / B44 / DR6 sangat terkait dengan
kolestasis intrahepatik disebabkan oleh tiopronin. Dig Dis Sci 2000; 45: 1103-1108 .

Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957 955

Grand Rounds
[25] Nicoletti P, Aithal GP, Bjornsson ES, Andrade RJ, Sawle A, Arrese M, et al.
Asosiasi luka hati dari tertentu obat fi c, atau kelompok obat, dengan polimorfisme di HLA dan gen lain
dalam studi asosiasi genome. Gastroenterologi 2017; 152: 1078-1089 .
[26] Hirata K, Takagi H, Yamamoto M, Matsumoto T, Nishiya T, Mori K, et al.
hepatotoksisitas tiklopidin-diinduksi dikaitkan dengan spesifik leukosit manusia antigen subtipe genomik
pada pasien Jepang: studi casecontrol awal. Farmakogenomik J 2008; 8: 29-33 .
[27] Pariente EA, Hamoud A, Goldfain D, Latrive JP, Gislon J, Cassan P, et al.
Hepatitis disebabkan oleh clometacin (Duperan). penelitian retrospektif dari 30 kasus. Sebuah model
obat-induced hepatitis autoimun? Gastroenterol Clin Biol 1989; 13: 769-774 .
[28] Perkotaan TJ, Nicoletti P, Chalasani N, Serrano J, Stolz A, Daly AK, et al. minocycline
hepatotoksisitas: karakterisasi klinis dan identifikasi dari HLA-B / 35:02 sebagai faktor risiko. J Hepatol 2017;
67: 137-144 .
[29] Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Pe'er saya, Floratos A, et al. HLA
B / 5701 genotipe merupakan penentu utama dari luka hati yang diinduksi obat karena flukloksasilin. Nat
Genet 2009; 41: 816-819 .
[30] Xu CF, Johnson T, Wang X, Carpenter C, Graves AP, Warren L, et al. HLA
B / 57:01 menganugerahkan kerentanan terhadap luka hati pazopanib terkait pada pasien dengan kanker. Clin
Kanker Res 2016; 22: 1371-1377 .
[31] Petros Z, Kishikawa J, Makonnen E, Yimer G, Habtewold A, Aklillu E. HLA-B / 57
alel dikaitkan dengan bersamaan anti-tuberkulosis dan antiretroviral obat diinduksi toksisitas hati di Ethiopia.
Depan Pharmacol 2017; 8: 90 .
[32] Phillips E, Bartlett JA, Sanne saya, Lederman MM, Hinkle J, Rousseau F, et al.
Asosiasi antara HLA-DRB1 / 0102, HLA-B / 5801, dan hepatotoksisitas selama inisiasi dari rejimen nevirapine
yang mengandung di Afrika Selatan. J Acquir Immune De fi c Syndr 2013; 62: E55-E57 .
[33] Sharma SK, Balamurugan A, Saha PK, Pandey RM, Mehra NK. evaluasi
faktor risiko klinis dan immunogenetic untuk pengembangan hepatotoksisitas selama antituberkulosis
pengobatan. Am J Respir Crit Perawatan Med
2002; 166: 916-919 .
[34] Hautekeete ML, Horsmans Y, Van Waeyenberge C, Demanet C, henrion J,
Verbist L, et al. HLA asosiasi hepatitis amoksisilin-klavulanat-diinduksi. Gastroenterologi 1999; 117:
1181-1186 .
[35] O'Donohue J, Oien KA, Donaldson P, Underhill J, Clare M, MacSween RN, et al.
Co-amoxiclav jaundice: fitur klinis dan histologis dan HLA kelas asosiasi II. Gut 2000; 47: 717-720 .
[36] Donaldson PT, Daly AK, Henderson J, Graham J, Pirmohamed M, Bernal W,
et al. Manusia leukosit antigen kelas II genotipe di kerentanan dan ketahanan
untuk co-amoxiclav-induced hati cedera. J Hepatol
2010; 53: 1049-1053 .
[37] Yuan J, Guo S, Balai D, Cammett AM, Jayadev S, Distel M, et al. Toxicogenomics
nevirapine terkait kulit dan efek samping hati di antara populasi
dari Afrika, Asia, dan keturunan Eropa. AIDS
2011; 25: 1271-1280 .
[38] Kindmark A, Jawaid A, Harbron CG, Barratt BJ, Bengtsson OF, Andersson TB,
et al. Penyelidikan farmakogenetik genome dari efek samping hati tanpa tanda-tanda klinis
immunopathology menunjukkan patogenesis kekebalan yang mendasari. Farmakogenomik J 2008; 8:
186-195 .
[39] Spraggs CF, Budde LR, Briley LP, Bing N, Cox CJ, Raja KS, et al. HLA-DQA1 / 02:01
merupakan faktor risiko utama untuk hepatotoksisitas lapatinib-diinduksi pada wanita dengan kanker payudara
stadium lanjut. J Clin Oncol 2011; 29: 667-673 .
[40] Schaid DJ, Spraggs CF, McDonnell SK, Parham LR, Cox CJ, Ejlertsen B, et al.
Calon validasi HLA-DRB1 / 07:01 alel kereta sebagai faktor risiko prediktif untuk kerusakan hati
lapatinib-diinduksi. J Clin Oncol 2014; 32: 2296-2303 .
[41] Parham LR, Briley LP, Li L, Shen J, Newcombe PJ, Raja KS, et al. Luas
Evaluasi genome dari luka hati lapatinib-diinduksi menghasilkan sinyal genetik tunggal berpusat pada risiko
yang diketahui alel HLA-DRB1 * 07: 01. Farmakogenomik J 2016; 16: 180-185 .
[42] Aithal GP. Hepatotoksisitas terkait dengan obat antirematik. Nat Rev Rheumatol
2011; 7: 139-150 .
[43] Penyanyi JB, Lewitzky S, Leroy E, Yang F, Zhao X, Klickstein L, et al. Sebuah genome-
alel es HLA identifikasi studi yang luas terkait dengan kerusakan hati terkait lumiracoxib. Nat Genet 2010;
42: 711-714 .
[44] Nicoletti P, Werk AN, Sawle A, Shen Y, Perkotaan TJ, Coulthard SA, et al. HLA
DRB1 / 16: 01-DQB1 / 05: 02 merupakan faktor risiko genetik baru untuk cedera hati upirtine-diinduksi fl.
Pharmacogenet Genomics 2016; 26: 218-224 .
[45] Nicoletti PD, Devarbhai H, Goel A, Eapen CE, Venkatesan R, Grove JI, et al.
Genome studi asosiasi (GWAS) untuk mengidentifikasi faktor risiko genetik yang meningkatkan kerentanan
terhadap anti-tuberkulosis cedera hati akibat obat (ATDILI). Hepatologi 2017; 66: 1-148 .
[46] Daly AK, Aithal GP, Leathart JB, Swainsbury RA, Dang TS, Hari CP. genetik
kerentanan terhadap hepatotoksisitas diklofenak diinduksi: kontribusi UGT2B7, CYP2C8, dan ABCC2
genotipe. Gastroenterologi 2007; 132: 272-281 .
[47] Yimer G, Ueda N, Habtewold A, Amogne W, Suda A, Riedel KD, et al.
Farmakogenetik & farmakokinetik biomarker untuk ARV berdasarkan efavirenz dan berdasarkan induksi luka
hati obat anti-TB rifampisin pada pasien yang terinfeksi TB-HIV. PLoS One 2011; 6 e27810 .
956 Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957
[48] Ariyoshi N, Iga Y, Hirata K, Sato Y, Miura G, Ishii saya, et al. peningkatan kerentanan
HLA-dimediasi tiklopidin diinduksi hepatotoksisitas istimewa oleh CYP2B6 polimorfisme dalam bahasa
Jepang. Obat Metab Pharmacokinet 2010; 25: 298-306 .
[49] Ng CS, Hasnat A, Al Maruf A, Ahmed MU, Pirmohamed M, Hari CP, et al. N-
acetyltransferase 2 (NAT2) genotipe sebagai faktor risiko untuk pengembangan luka hati druginduced yang
berkaitan dengan terapi obat anti-TB dalam kelompok mixedethnicity pasien. Eur J Clin Pharmacol 2014; 70:
1079-1086 .
[50] Perkotaan TJ, Shen Y, Stolz A, Chalasani N, Fontana RJ, Rochon J, et al. Terbatas
kontribusi varian genetik umum untuk risiko cedera hati akibat berbagai obat. Pharmacogenet Genomics
2012; 22: 784-795 .
[51] Acuna G, Foernzler D, Leong D, Rabbia M, Smit R, Dor fl inger E, et al.
analisis farmakogenetik efek obat yang merugikan mengungkapkan varian genetik untuk kerentanan
terhadap toksisitas hati. Farmakogenomik J 2002; 2: 327-334 .
[52] Martignoni E, Cosentino M, Ferrari M, Porta G, Mattarucchi E, Marino F, et al.
Dua pasien dengan COMT inhibitor-diinduksi disfungsi hati dan polimorfisme genetik UGT1A9. Neurology
2005; 65: 1820-1822 .
[53] Petros Z, Lee MT, Takahashi A, Zhang Y, Yimer G, Habtewold A, et al. Genome-
Asosiasi lebar dan studi replikasi hepatotoksisitas yang diinduksi oleh ARV sendiri atau dengan obat
anti-TBC bersamaan. Omics 2017; 21: 207-216 .
[54] Petros Z, Lee MM, Takahashi A, Zhang Y, Yimer G, Habtewold A, et al. Genome-
lebar asosiasi dan replikasi studi anti-TBC obat-induced toksisitas hati. BMC Genomics 2016; 17: 755 .
[55] El Sherrif Y, Potts JR, Howard MR, Barnardo A, Cairns S, Knisely AS, et al.
Hepatotoksisitas dari steroid androgenik anabolik dipasarkan sebagai suplemen diet: kontribusi dari mutasi
ATP8B1 / ABCB11? Int hati 2013; 33: 1266-1270 .
[56] Invernizzi P. Obat-induced cedera hati: apakah waktu untuk genetika untuk mengubah kami
praktek klinis? J Hepatol 2010; 53: 993-994 .
[57] Licata A, Maida M, Cabibi D, Butera G, Macaluso FS, Alessi N, et al. Klinis
fitur dan hasil dari pasien dengan hepatitis autoimun yang diinduksi obat: studi kohort retrospektif. Dig Hati
Dis 2014; 46: 1116-1120 .
[58] Bjornsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, Kamath PS, Takahashi N, Sanderson
S, et al. Obat-induced hepatitis autoimun: karakteristik klinis dan prognosis. Hepatologi 2010; 51: 2040-2048 .
[59] EASL pedoman praktek klinis: autoimun hepatitis. J Hepatol
2015: 971-1004 .
[60] Gordon V, Adhikary R, ​Appleby V, Das D, Hari J, Delahooke T, et al. Diagnosa,
presentasi dan keparahan awal autoimun Hepatitis (AIH) pada pasien menghadiri 28 rumah sakit di Inggris.
Hati Int 2018, Epub depan cetak .
[61] Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al.
Laporan autoimun Hepatitis Group International: review kriteria untuk diagnosis hepatitis autoimun. J
Hepatol 1999; 31: 929-938 .
[62] Donaghy L, Barry FJ, Hunter JG, Stableforth W, Murray IA, Palmer J, et al.
Klinis dan laboratorium fitur dan sejarah alam hepatitis seronegatif di pusat nontransplant. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2013; 25: 1159-1164 .
[63] Craig WY, Ledue TB, Johnson AM, Ritchie RF. Distribusi antinuclear
titer antibodi di '' “Anak normal dan orang dewasa. J Rheumatol
1999; 26: 914-919 .
[64] Zeman MV, Hirsch lapangan GM. Autoantibodi dan penyakit hati: penggunaan dan penyalahgunaan.
Bisa J Gastroenterol 2010; 24: 225-231 .
[65] Gonzalez-Quintela A, Alende R, Gude F, Campos J, Rey J, Meijide LM, et al.
tingkat serum imunoglobulin (IgG, IgA, IgM) dalam populasi orang dewasa umum dan hubungan mereka
dengan konsumsi alkohol, merokok dan kelainan metabolik umum. Clin Exp Immunol 2008; 151: 42-50 .
[66] Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalasani N.
Hubungan antara dosis harian obat oral dan istimewa luka hati druginduced: mencari sinyal. Hepatologi
2008; 47: 2003-2009 .
[67] Lammert C, Bjornsson E, Niklasson A, Chalasani N. Obat oral dengan
signi fi metabolisme hati tidak bisa berisiko lebih tinggi untuk efek samping hati. Hepatologi 2010; 51:
615-620 .
[68] Chen M, Borlak J, Tong W. lipophilicity Tinggi dan dosis harian yang tinggi lisan
obat berhubungan dengan fi risiko signifikan untuk cedera hati akibat obat. Hepatologi 2013; 58: 388-396 .
[69] Weng Z, Wang K, Li H, Shi Q. Sebuah studi komprehensif dari asosiasi
antara hepatotoksisitas obat dan dosis harian, metabolisme hati, dan lipophilicity menggunakan 975
obat-obatan oral. Oncotarget 2015; 6: 17.031-17.038 .
[70] Aleo MD, Luo Y, Swiss R, Bonin PD, Potter DM, Will Y. Manusia obat-induced
luka hati keparahan sangat berhubungan dengan penghambatan ganda mitokondria hati
fungsi dan empedu garam pompa ekspor. Hepatologi
2014; 60: 1015-1022 .
[71] Ramappa V, Aithal GP. Hepatotoksisitas terkait dengan obat anti-TBC:
mekanisme dan manajemen. J Clin Exp Hepatol 2013; 3: 37-49 .
[72] Wing K, Bhaskaran K, pealing L, Akar A, Smeeth L, van staa TP, et al.
Kuantifikasi dari risiko cedera hati yang berhubungan dengan flukloksasilin: studi kohort berbasis populasi
Inggris. J Antimicrob Chemother 2017; 72: 2636-2646 .
[73] Nunez M. Hepatotoksisitas ARV: kejadian, mekanisme dan
pengelolaan. J Hepatol 2006; 44: S132-S139 .

[74] Wang NT, Huang YS, Lin MH, Huang B, Perng CL, Lin HC. Hepatitis B kronis
infeksi dan risiko kerusakan hati akibat obat antituberkulosis: tinjauan sistematik dan meta-analisis. J Chin
Med Assoc 2016; 79: 368-374 .
[75] Chalasani N, Reddy KRK, Fontana RJ, Barnhart H, Gu J, Hayashi PH, et al.
luka hati obat diinduksi istimewa di Afrika-Amerika dikaitkan dengan morbiditas yang lebih besar dan
kematian dibandingkan dengan Kaukasia. Am J Gastroenterol 2017; 112: 1382-1388 .
[76] Taman BK, Laverty H, Srivastava A, Antoine DJ, Naisbitt D, Williams DP. Obat
bioaktivasi dan protein pembentukan aduk dalam patogenesis toksisitas druginduced. Chem Biol Interact
2011; 192: 30-36 .
[77] Aithal GP, Ramsay L, Daly AK, Sonhit N, Leathart JBS, Alexander G, et al.
adduct hati, antibodi beredar, dan polimorfisme sitokin pada pasien dengan diklofenak hepatotoksisitas.
Hepatologi 2004; 39: 1430-1440 .
[78] Hammond TG, Meng X, Jenkins RE, Maggs JL, Castelazo AS, Regan SL, et al.
karakterisasi spektrometri massa beredar adduct protein kovalen berasal dari obat asil glucuronide
metabolit: beberapa adductions albumin pada pasien diklofenak. J Pharmacol Exp Ther 2014; 350: 387-402 .
[79] Grove JI, Aithal GP. faktor risiko genetik antigen leukosit manusia dari obat-
diinduksi toksikologi hati. Ahli Opin Obat Metab Toxicol 2015; 11: 395-409 .
[80] Monshi MM, Faulkner L, Gibson A, Jenkins RE, Farrell J, Earnshaw CJ, dkk.
antigen leukosit manusia (HLA) -B / 57: 01-dibatasi aktivasi sel fi c T obat-spesifik memberikan dasar
imunologi untuk luka hati flukloksasilin-diinduksi. Hepatologi 2013; 57: 727-739 .
[81] Kim SH, Saide K, Farrell J, Faulkner L, Penjahit A, Ogese M, et al. Karakterisasi
sel fi c T asam-spesifik amoxicillin- dan klavulanat pada pasien dengan kerusakan hati
amoxicillinclavulanate-diinduksi. Hepatologi 2015; 62: 887-899 .
[82] Pichler WJ. Konsekuensi obat mengikat reseptor imun: Immune
stimulasi berikut interaksi farmakologis dengan reseptor kekebalan tubuh (reseptor Tcell untuk antigen atau
antigen leukosit manusia) dengan diubah antigen leukosit peptidehuman atau peptida. Dermatol Sin 2013;
31: 181-190 .
[83] Ostrov DA, Grant BJ, Pompeu YA, Sidney J, Harndahl M, Southwood S, et al.
Obat hipersensitivitas yang disebabkan oleh perubahan repertoar diri peptida MHC-disajikan. PNAS 2012;
109: 9959-9964 .
[84] Illing PT, Vivian JP, Dudek NL, Kostenko L, Chen Z, Bharadwaj M, et al. Imun
self-reaktivitas dipicu oleh fi ed HLA-peptida repertoar obat-modi. Nature 2012; 486: 554-558 .
[85] Kullak-Ublick GA, Andrade RJ, Merz M, End P, Benesic A, Gerbes AL, et al. Obat-
luka hati yang diinduksi: kemajuan terbaru dalam diagnosis dan penilaian risiko. Gut 2017; 66: 1154-1164 .
[86] McGill MR, Jaeschke H. MicroRNAs sebagai sinyal mediator dan biomarker
narkoba dan luka hati kimia diinduksi. J Clin Med 2015; 4: 1063-1078 .
[87] Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, et al.
Intravena N-acetylcysteine ​meningkatkan kelangsungan hidup transplantasi bebas di tahap awal
Jurnal Hepatology 2018 vol. 69 j 948-957
JURNAL Hepatologi
non-asetaminofen gagal hati akut. Gastroenterologi 2009; 137: 856-864, e851 .
[88] Larsen FS, Schmidt LE, Bernsmeier C, Rasmussen A, Isoniemi H, Patel VC, et al.
-Volume tinggi pertukaran plasma pada pasien dengan gagal hati akut: Sebuah terbuka uji coba secara acak
terkontrol. J Hepatol 2016; 64: 69-78 .
[89] Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, et al.
Budesonide menginduksi remisi lebih efektif daripada prednisone dalam uji coba terkontrol pasien dengan
hepatitis autoimun. Gastroenterologi 2010; 139: 1198-1206 .
[90] Sombetzki M, Fuchs CD, fickert P, Osterreicher CH, Mueller M, Claudel T, et al.
24-Nor-ursodeoxycholic acid ameliorates respons peradangan dan hati fibrosis dalam model murine dari
schistosomiasis hati. J Hepatol
2015; 62: 871-878 .
[91] Benesic A, Leitl A, Gerbes AL. sel hepatosit-seperti monosit yang diturunkan untuk
penilaian kausalitas luka hati yang diinduksi obat istimewa. Usus
2016; 65: 1555-1563 .
[92] Benesic A, Rahm NL, Ernst S, Gerbes AL. sel monosit yang diturunkan manusia dengan
karakteristik hepatosit individu: alat baru untuk personal dalam studi vitro. Lab Invest 2012; 92: 926-936 .
[93] Berburu CM, Papay JI, Stanulovic V, Regev A. Obat rechallenge berikut obat-
luka hati yang diinduksi. Hepatologi 2017; 66: 646-654 .
[94] Papay JI, Clines D, Ra fi R, Yuen N, Britt SD, Walsh JS, et al. hati yang diinduksi obat
Cedera berikut rechallenge obat positif. Regul Toxicol Pharm 2009; 54: 84-90 .
[95] Andrade RJ, Robles M, Lucena MI. Rechallenge di kerusakan hati yang diinduksi obat: the
bahaya menarik. Ahli Opin Obat Saf 2009; 8: 709-714 .
[96] Sharma SK, Singla R, Sarda P, Mohan A, Makharia G, Jayaswal A, et al. Keamanan
3 regimen reintroduksi yang berbeda dari obat antituberkulosis setelah pengembangan antituberkulosis
hepatotoksisitas yang diinduksi pengobatan. Clin Menginfeksi Dis 2010; 50: 833-839 .
[97] Beuers U, Kremer AE, Bolier R, Elferink RP. Pruritus di kolestasis: fakta dan
fiksi. Hepatologi 2014; 60: 399-407 .
[98] Wree A, Dechene A, Herzer K, Hilgard P, Syn WK, Gerken G, et al. steroid dan
ursodesoxycholic terapi kombinasi asam dalam kerusakan hati yang diinduksi obat parah. Pencernaan
2011; 84: 54-59 .
[99] Karkhanis J, Verna EC, Chang MS, Stravitz RT, Schilsky M, Lee WM, et al. steroid
digunakan dalam gagal hati akut. Hepatologi 2014; 59: 612-621 .
[100] Bjornsson ES, Bergmann O, Jonasson JG, Grondal G, Gudbjornsson B, Olafsson
S. Drug-induced hepatitis autoimun: respon terhadap kortikosteroid dan kurangnya kambuh setelah
penghentian steroid. Clin Gastroenterol Hepatol
2017; 15: 1635-1636 .
[101] Czaja AJ. fi keputusan pengobatan kultus dif pada hepatitis autoimun. dunia J
Gastroenterol 2010; 16: 934-947 .
957