JOURNAL READING

STROKE ISKEMIK DAN HEMORAGIK YANG TERKAIT DENGAN

ANTIKOAGULAN ORAL NON-VITAMIN K
DAN PENGGUNAAN WARFARIN PADA PASIEN
DENGAN ATRIUM FIBRILASI:
STUDI KOHORT NASIONAL

Oleh:
Zenna Al Kautsar
(1102014293)

Pembimbing:
Dr. Muhammad Tri Wahyu Pamungkas, M. Kes, Sp. S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU SARAF

RSUD ARJAWINANGUN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI
PERIODE 7 OKTOBER – 8 NOVEMBER 2019
 ABSTRAK

Latar belakang : Terapi pada pasien dengan keadaan low back pain yang bersifat kronik sekarang
ini cukup menantang. Sekarang ini, apabila pilihan terapi yang bersifat non-farmakologis (edukasi,
psikologikal, dan fisik) tidak dapat meringankan kesakitan pada pasien low back pain, maka terapi
multidisiplin perlu dilakukan. Penggunaan terapi konservatif lebih diutamakan dibandingkan
dengan terapi invasif yang menimbulkan kemungkinan efek samping yang membahayakan.

Tujuan : Monoterapi dosis tinggi atau kombinasi obat digunakan untuk mencapai analgesia yang
cukup untuk pengobatan low back pain kronik yang parah, sebelum pilihan terapi invasif
dipertimbangkan. Tujuan utama penulis adalah untuk menyajikan algoritma untuk identifikasi
obyektif prediktor pengobatan.

Metode : Penelitian ini melakukan analisis post hoc dari percobaan acak, double-blind, fase 3b
yang diterbitkan sebelumnya (NCT01352741) (15). Percobaan asli dititrasi pasien untuk PR
tapentadol (300 mg / hari) selama 3 minggu. Pasien yang memberikan respons ringan terhadap
tapentadol PR ditunjukkan dengan penurunan intensitas nyeri ≥1 poin dan intensitas nyeri rata-
rata ≥4 secara acak terhadap tapentadol PR (500 mg / hari) atau terapi kombinasi tapentadol PR
(300 mg) / hari) + pregabalin (300 mg / hari) selama periode perbandingan 8 minggu.

Hasil : Model statistik pertama mengidentifikasi tiga variabel (NRS-3, PDQ, SQ) dengan efek
prediktif pada pasien yang merespons dengan baik ("penanggap optimal") ke titrasi tapentadol PR
dosis sedang. Pasien-pasien tersebut menunjukkan awal yang rendah pada skor intensitas nyeri,
kualitas tidur yang baik dan skor painDETECT yang tinggi. Model statistik kedua mengidentifikasi
delapan co-variabel (PDQ, mati rasa, SF-12 MCS, SF-12 PCS , VAS, HADS-A, HADS-D, SQ)
dengan efek prediktif pada pasien yang menanggapi monoterapi tapentadol dosis tinggi vs. terapi
kombinasi (tapentadol PR + pregabalin). Penerima PR dosis tinggi menunjukkan rasa sakit yang
tinggi. Skor DETECT, sedikit mati rasa dan kesehatan mental yang baik status. Sedangkan, terapi
kombinasi (tapentadol PR + pregabalin) responden ditandai dengan gangguan tidur yang parah
dan sedikit kecemasan.

Kesimpulan : Analisis statistik ditandai pasien nyeri punggung bawah kronis dan faktor-faktor
yang diidentifikasi berkontribusi terhadap tanggapan pengobatan. Dengan demikian, algoritma
statistik retrospektif ini dapat berkontribusi untuk strategi masa depan untuk terapi nyeri berbasis
mekanisme yang lebih individual dan lebih baik

Kata Kunci : Nyeri punggung bawah kronis, farmakoterapi, analisis retrospektif, tapentadol,
prediktor pengobatan.
PENDAHULUAN
Manajemen pasien dengan nyeri punggung bawah kronis tetap menantang. Karena
itu, jika perawatan non-obat konservatif pilihan (pendidikan, psikologis, dan fisik)
tidak mampu mencapai penghilang rasa sakit yang cukup, pendekatan terapi
multidisiplin harus disukai. Farmakoterapi yang bertanggung jawab dapat menjadi
bagian dari langkah-langkah perawatan konservatif sebelum terapi invasif
pilihan (mis injeksi tulang belakang, teknik neuromodulasi) dipertimbangkan.
Selain itu, untuk mencatat kondisi yang sudah ada sebelumnya dan sejarah sosial
pasien untuk mengurangi risiko efek samping dan penyalahgunaan zat. Memang,
kadang-kadang dosis kecil rasa sakit obat menghasilkan analgesia yang cukup
dengan sisi efek yang dapat diterima. Padahal, dalam banyak kasus lain, dosis tinggi
analgesik yang kuat atau kombinasi obat diperlukan . Kombinasi agen farmasi
mungkin diperlukan untuk mengatasi komponen nosiseptif dan neuropatik
kronisnyeri punggung bawah (13, 14). Karena itu, dalam menanggapi sebagian
besarpilihan pengobatan berbasis empiris, penulis hadir sebuah algoritma alternatif
untuk mengidentifikasi prediktor pengobatan tanggapan. Analisis berikut berfokus
pada situasi klinis di mana seorang pasien telah menerima analgesik yang kuat,
dikasus ini tapentadol PR, dan seorang dokter harus memutuskan apakah
peningkatan pengobatan atau kombinasi keduanyaagen yang berbeda lebih tepat.
Pendekatan statistik termasuk data dari percobaan acak baru-baru ini, acak ganda
(NCT01352741), yang menilai kemanjuran dan keamanan baik tapentadol PR dosis
tinggi (rilis berkepanjangan) atau akombinasi dosis sedang dari tapentadol PR dan
pregabalin pada pasien sakit punggung bawah kronis dengan komponen
neuropatik(15) Percobaan awal menunjukkan kemanjuran yang sama dari keduanya
rejimen pengobatan tetapi efek samping lebih sering terjadi pada lengan kombinasi.
Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah: hiperhidrosis, pusing, mual,
mengantuk/lelah, sembelit, sakit kepala, dan muntah untuk PR tapentadol
kelompok pengobatan; dan: pusing, mengantuk / lelah, mual, sakit kepala, dan
hiperhidrosis untuk tapentadol PR / pregabalin lengan kombinasi. Selanjutnya, studi
asli diikuti responden tapentadol PR dosis menengah (mis., “optimal responden ”)
dengan pengurangan nyeri yang sangat baik (NRS-3 <4). Pasien-pasien tersebut
3
dimonitor dalam kelanjutan label terbuka ketiga lengan di bawah dosis konstan,
setelah fase titrasi (16).
(lihat Gambar 1).

Akibatnya, penelitian ini menerapkan dua contoh berbeda untuk pendekatan

stratifikasi post hoc. Tergantung pada skala variabel hasil masing-masing (1) skala
biner (dalam "responden optimal"; ya / tidak) atau (2) diskalakan terus menerus dan
diskalakan secara kontinu (dalam PR dosis tapendadol dosis tinggi) monoterapi [=
TapMono] vs tapentadol PR + pregabalin terapi kombinasi [= TapPre]; kualitas
hidup [kualitas hidup]variabel respon) model linear dan logistik yang
berbedaditerapkan, masing-masing.Hasil dari pendekatan tersebut harus memandu
dokterdalam memilih strategi perawatan yang tepat. Bahkan, untuk
rutin klinis harian, identifikasi a priori pasienyang mendapat manfaat dari obat dosis
menengah (tapentadol PR300 mg / hari), atau pasien yang membutuhkan dosis
tinggimonoterapi (tapentadol PR 500 mg / hari) atau kombinasiterapi agen yang
diselidiki, akan menjadi langkah penting ke arahterapi nyeri individual (17-19).
Keputusan mudah digunakan alat atau landmark diperlukan terutama dalam
menentukan adosis tinggi atau terapi kombinasi. Dengan demikian, hasil dari
pendekatan semacam itu juga dapat mendorong pengambilan keputusan bersama

4
antara pasien dan dokter, dan mengingat penyusutan sumber daya kesehatan,
evaluasi risiko, dan manfaat yang cermat manajemen nyeri adalah prasyarat.
Akibatnya, algoritma yang diusulkan harus membantu untuk berhasil
mengimplementasikan individualisasi terapi nyeri.
1) Tujuan utama adalah untuk menyajikan algoritma retrospektif, untuk
mengidentifikasi karakteristik pasien terhadap pengobatan respon dalam berbagai
fase perawatan.
2) Tujuan sekunder adalah untuk memasukkan data yang sebelumnya melakukan
studi (15) untuk :
A) Identifikasi karakteristik dasar (sebelum perawatan) pasien merespon dengan
sangat baik untuk dosis sedang tapentadol PR.
B) Identifikasi pasien yang mendapat manfaat dari tapentadol dosis tinggi PR
monoterapi atau yang merespons kombinasi dengan lebih baik terapi PR dosis
menengah tapentadol dan pregabalin.

METODE
Penelitian ini melakukan analisis post hoc dari yang sebelumnya menerbitkan uji
coba acak, buta-ganda, fase 3b (NCT01352741) (15). Uji coba asli dititrasi pasien
tapentadol PR (300 mg / hari) selama 3 minggu. Pasien datang respons ringan
terhadap tapentadol PR ditunjukkan oleh ≥1 poin penurunan intensitas nyeri dan
intensitas nyeri rata-rata ≥4 secara acak ke tapentadol PR (500 mg / hari) [=
TapMono] atau terapi kombinasi tapentadol PR (300 mg / hari) + pregabalin (300
mg / hari) [= TapPre] selama 8 minggu periode komparatif. Pasien melaporkan rasa
sakit yang dramatis reduksi selama fase titrasi (NRS-3 <4, disebut “Responden
optimal”) tidak diacak untuk menerima tambahan pengobatan tetapi ditindaklanjuti
dalam kelanjutan label terbuka ketiga lengan di bawah dosis konstan tapentadol PR
300 mg (lihat Gambar 1). Untuk perincian lebih lanjut tentang desain studi atau
dinilai sebagai variabel-variabel (mis., kuesioner, data demografis, dll. penulis
ingin merujuk ke publikasi asli (15, 16). Penelitian dilakukan sesuai dengan yang
berlaku hukum setempat, prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki, dan Pedoman Praktek
Klinis yang Baik. Semua pasien menandatangani dokumen informed consent
5
sebelum mendaftar dalam penelitian. Protokol, lembar informasi pasien,
persetujuan tertulis dokumen, dan amandemennya ditinjau oleh pihak independen
komite etika.

Co-variabel Dinilai pada Baseline atau pada pengacakan

Karakteristik klinis pasien tersedia pada kunjungan awal (Sebelum pengobatan;

co-variabel awal) atau secara acak kunjungan (ko-variabel pengacakan) dianalisis
secara terpisah untuk prediksi tanggapan pengobatan terhadap tapentadol. Di
samping parameter demografis (mis., jenis kelamin, IMT, riwayat kesehatan,
tanda vital, dan pemeriksaan fisik), fokus telah ditetapkan pada karakteristik yang
dilaporkan sendiri oleh pasien (mis., psikososial berfungsi) dan gejala (mis.,
gangguan tidur, neuropatik gejala nyeri). Kuisioner berikut digunakan untuk
nilai parameter ini: skor intensitas nyeri (11 poin NRS-3, skor intensitas nyeri
rata-rata selama 3 hari terakhir; 0 mengindikasikan tanpa rasa sakit dan 10
menunjukkan rasa sakit terburuk yang bisa dibayangkan), tidur evaluation
Questionnaire (SQ), Survei Kesehatan Bentuk Pendek 12 (SF-12) (20), kepuasan
subjek dengan pengobatan, EuroQol-Status Kesehatan Hari Ini (EQ-5D VAS)
(21), Kecemasan Rumah Sakit dan Skala Depresi (HADS, termasuk subskala
untuk kecemasan [=HADS-A] dan depresi [= HADS-D]) (22), pasien global
kesan perubahan (PGIC), kesan global dokter perubahan (CGIC) dan kuesioner
painDETECT (PDQ) (23).PDQ mencakup tujuh pertanyaan terpisah yang
membahas masalah spesifik gejala neuropatik, yaitu terbakar, tanda kurung,
mekanis allodynia, serangan menyakitkan, hipersensitivitas termal, mati rasa,
dan nyeri yang ditimbulkan oleh tekanan.

Farmakoterapi dan komorbiditas secara bersamaan

Farmakoterapi secara bersamaan diidentifikasi dari resep yang diberikan
180 hari sebelum hari inklusi. Komorbiditas didefinisikan dari kode diagnosis yang
dicatat dalam 10 tahun sebelum hari inklusi (lihat Materi tambahan online, Tabel
S1) Farmakoterapi secara bersamaan diidentifikasi dari resep yang diberikan 180
6
hari sebelum hari inklusi. Komorbiditas didefinisikan dari kode diagnosis yang
dicatat dalam 10 tahun sebelum hari inklusi (lihat Materi tambahan online, Tabel
S1) Risiko stroke diperkirakan dengan CHADS2 [Gagal jantung kongestif,
Hipertensi, Usia > 75 tahun, Diabetes mellitus, Stroke / TE / transient ischemic
attack (2 poin)] dan CHA2DS2-VASc (CHADS2 menambah penyakit pembuluh
darah, Usia 65-74 tahun, dan jenis kelamin perempuan, dan 2 poin untuk usia > 75
tahun), dan risiko perdarahan dengan HAS-BLED [Hipertensi, fungsi ginjal atau
hati yang tidak normal, Stroke / TE, Perdarahan sebelumnya, Rasio normal
internasional labil (INR; ditinggalkan karena data tidak tersedia) , Lansia (usia> 65
tahun), dan Obat-obatan (agen antiplatelet, obat antiinflamasi non-steroid) /
penyalahgunaan alkohol].

Hasil dan tindak lanjut

Stroke / TE dan perdarahan intrakranial adalah hasil yang menarik. Ketika
seorang pasien dirawat di rumah sakit karena stroke / TE atau perdarahan
intrakranial, dokter mencatat kode diagnosis di The Danish National Patient
Registry. Stroke / TE didefinisikan sebagai rawat inap dengan kode ICD-10 infark
serebral, infark serebral yang tidak spesifik, emboli arteri dan trombosis, serangan
iskemik serebral transien dan sindrom terkait lainnya, dan serangan iskemik
serebral transien yang tidak spesifik. Sebuah studi validasi kode diagnosis untuk
stroke / TE menunjukkan bahwa nilai prediktif positif (PPV) dari stroke iskemik
adalah 97-100% dan PPV dari serangan iskemik transien adalah 57,9-68,5% .11
Selain itu, hasil stroke iskemik tertentu didefinisikan semata-mata termasuk kode
diagnosis infark serebral. Perdarahan intrakranial didefinisikan sebagai perdarahan
intraserebral, perdarahan subaraknoid non-traumatik / traumatis, perdarahan
subdural traumatik, dan perdarahan epidural traumatis. Pasien ditindaklanjuti sejak
hari dimulainya pengobatan OAC pertama kali hingga terjadinya apa yang muncul
pertama dalam 2 tahun pertama: hasil, kematian, emigrasi, shift atau penghentian
pengobatan OAC, atau 31 Desember 2015. Pergeseran pengobatan OAC adalah
dicatat pada hari obat kedua dikeluarkan. Penghentian pengobatan OAC dimulai
didefinisikan sebagai tidak ada resep berturut-turut dibagikan dalam waktu 30 hari
7
sejak resep terakhir kedaluwarsa

Analisis Stastistik
Karakteristik populasi penelitian disajikan sebagai uji hitung, persentase,
dan v2, median, rentang antar kuartil (IQR) dan uji peringkat jumlah Kruskal-
Wallis, atau mean dan standar deviasi (SD) dan analisis varians.
Hanya acara dalam 2 tahun pertama yang dimasukkan. Risiko hasil absolut
diperkirakan menggunakan estimator Aalen-Johansen, yang memperhitungkan
risiko kematian yang bersaing dan pergeseran / penghentian pengobatan OAC.
Regresi Cox spesifik-hasil multipel dilakukan untuk memodelkan efek pengobatan
(dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban menggunakan kelompok VKA sebagai
referensi) pada tingkat bahaya spesifik-hasil. Dalam semua analisis regresi Cox
fungsi bahaya garis dasar dikelompokkan berdasarkan tahun kalender. Untuk hasil
stroke / TE dan stroke iskemik, model disesuaikan untuk variabel skor CHA2DS2-
VASc. Untuk hasil perdarahan intrakranial, model selanjutnya disesuaikan untuk
variabel skor HAS-BLED. Kami melaporkan rasio hazard khusus (HR) hasil
dengan batas kepercayaan 95%. Dari beberapa uji regresi Cox juga risiko absolut
khusus pasien dievaluasi setelah 6 bulan dan 1 tahun untuk setiap hasil.12
Dilaporkan adalah efek pengobatan rata-rata dengan 95% batas kepercayaan
bootstrap (1000 set data bootstrap) karena perbedaan risiko absolut yang
distandarisasi untuk masing-masing perawatan (g- formula13). Dalam keterbatasan
data dan model kami yang tersedia, efek pengobatan rata-rata dapat diartikan
sebagai apa yang akan diamati dalam uji klinis acak.13 Nilai P di bawah 0,05
dianggap signifikan secara statistik.
Manajemen data dan analisis statistik dilakukan dengan menggunakan SAS
(versi 9.4 untuk Windows, SAS Institute, NC) dan R (versi 3.3.0 untuk Windows,
R Foundation for Computing Statistik).

Etika
Studi yang melibatkan peserta manusia ditinjau dan disetujui oleh Ethik-
Kommission der Medizinischen Fakultät der CAU zu Kiel, Universitäts-
8
Kinderklinik Arnold-Heller-Straße3 Haus 9 24105 Kiel. Para pasien / peserta
memberikan persetujuan tertulis untuk berpartisipasi dalam penelitian ini.

HASIL
Berdasarkan penelitian ini, setelah dilakukan penyaringan didapatkan 50
partisipan yang responsif terhadap penggunaan dosis sedang (optimal responders)
tapentadol yang dikombinasikan dengan pregabalin dan termasuk dalam kelompok
titrasi open-label arm. Selain itu, 261 partsipan yang masuk dalam periode
komparatif yaitu didapatkan 127 orang yang mendapatkan terapi tapentadol PR
monoterapi dan 134 orang yang mendapatkan tapentadol PR+ pregabalin. Selama
penelitian berjalan, pada kelompok optimal responders digunakan 3 signifikan co-
variabel dalam menilai efek pengobatannya yaitu pain intensity score (NRS-3),
painDETECT score (PDQ), dan sleep evaluation questionnaire (SQ). Variabel yang
digunakan pada kelompok komparatif sedikit berbeda dengan kelompok optimal
responders, yaitu dengan menggunakan painDETECT score (PDQ), painDETECT
sub-score:numbness, Short Form 12 Health Survey, mental component summary
scale (SF-12 MCS), Short Form 12 Health Survey, physical component summary
scale(SF-12 PCS), EuroQol-5D-Health to day overall (VAS), Hospital Anxiety and
Depression Scale(HADS-A), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D),
Sleep Evaluation Questionnaire(SQ).
Pada kelompok optimal responders dengan kriteria variable pain intensity
score (NRS-3), painDETECT score (PDQ), dan sleep evaluation questionnaire
(SQ) didapatkan hasil yang signifikan [p ≤ 0.05, AUC of related ROC curve: 0.67
(95% CI: 59–0.74)]. Dengan kata lain, nilai pada intensitas nyeri harus didapatkan
kecil yang menyebabkan kualitas tidur partisipan menjadi lebih baik/nyenyak, tapi
untuk painDETECT score (PDQ) didapatkan tinggi untuk memprediksi adanya
respon yang kuat atau tinggi.
Pada kelompok yang mendapatkan terapi komparatif yang bertujuan untuk
melihat efek dari perbedaan regimen yang diberikan kepada partisipan. Partisipan
yang mendapatkan monoterapi mendapatkan lebih mendapatkan respon kuat
terhadap painDETECT score (PDQ), sedikit pada score numbness dan baik pada
9
status mentalnya. Hal ini berbeda dengan partisipan yang mendapat terapi
kombinasi TapPre, dimana hasil yang baik didapatkan jika partisipan memiliki
waktu tidur yang terganggu, sedikit adanya rasa cemas dan depresi. Pada percobaan
ini variabel painDETECT score (PDQ) dan score numbness sedikit sekali
pengaruhnya pada kelompok ini.

Mempelajari karakteristik populasi

Tabel 1 memberikan karakteristik dari empat kelompok perlakuan OAC.
Usia ratarata terendah pada kelompok dabigatran (71 tahun) dan tertinggi pada
kelompok apixaban (76 tahun). Rata-rata terendah skor CHA2DS2-VASc dan
HAS-BLED (SD) ditemukan pada kelompok dabigatran dengan skor masing-
masing 2,7 (1,6) dan 2,0 (1,2), sedangkan kelompok apixaban memiliki skor rata-
rata CHA2DS2-VASc tertinggi 3,1 (SD). 1.6) dan apixaban dan kelompok VKA
keduanya memiliki skor HAS-BLED (SD) tertinggi yaitu 2.2 (1.2). Di antara
mereka yang menerima NOAC dosis rendah (9322/25 205), usia pasien adalah 80
tahun pada 66,2% kasus (dabigatran 61,3%; rivaroxaban 64,3%, dan apixaban
77,1%)

Stroke / hasil tromboemboli

Secara total, 1054 menderita stroke / TE selama tindak lanjut spesifik pasien
terbatas pada 2 tahun pertama setelah memulai pengobatan OAC. Gambar 2

10
menggambarkan risiko absolut yang tidak disesuaikan dari stroke / TE dan Tabel 2
melaporkan risiko absolut terstandarisasi stroke / TE berdasarkan beberapa regresi
Cox penyebabspesifik. VKA memiliki risiko stroke / TE standar 1 tahun terendah
standar 2,01%, sedangkan apixaban memiliki risiko tertinggi 2,46%; Namun, risiko
absolut tidak berbeda secara signifikan antara VKA dan masing-masing NOAC
(Tabel 2). SDM spesifik hasil untuk berbagai kelompok OAC ditunjukkan pada
Gambar 3.

Hasil stroke iskemik

Dari 1054 stroke / TE, 536 dikodekan sebagai stroke iskemik. Itu risiko
absolut yang tidak disesuaikan dan terstandarisasi dari stroke iskemik ditunjukkan
pada Gambar 4 dan Tabel 2, masing-masing. Risiko absolut terstandarisasi tidak
berbeda secara signifikan antara VKA dan masing-masing NOAC. HR yang
disesuaikan dari risiko stroke iskemik terkait mirip dengan hasil untuk stroke / TE,
seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3.

Hasil perdarahan intrakranial

Selama follow-up spesifik pasien, 261 pasien menderita perdarahan
intrakranial. Risiko absolut yang tidak disesuaikan adalah yang terendah untuk
dabigatran, dan risiko absolut standar dari perdarahan intrakranial pada 1 tahun
tetap menjadi yang terendah untuk dabigatran (0,26%) diikuti oleh apixaban
(0,40%), rivaroxaban (0,47%), dan VKA (0,60%) (Gambar 5 dan Tabel 2). Hanya
pengobatan dabigatran dan apixaban memiliki risiko absolut yang secara signifikan
lebih rendah dibandingkan dengan VKA. Gambar 3 termasuk HR yang disesuaikan,
di mana risiko perdarahan intrakranial secara signifikan lebih rendah untuk
kelompok dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban dibandingkan dengan VKA.

11
Analisis sensitivitas
Beberapa analisis sensitivitas dilakukan. Pada awalnya, para model diuji
untuk perancu potensial tambahan seperti penyakit ginjal kronis dan kanker. Kedua,
model dilakukan dengan masa penelitian terbatas dari 1 Januari 2013 hingga 31
Desember 2015. Ini dilakukan untuk menguji model dalam suatu periode, di mana
semua OAC agen tersedia di pasar Denmark. Ketiga, analisis subkelompok
dilakukan termasuk stroke tinggi (CHA2DS2-VASc 2) dan pasien risiko
perdarahan tinggi (HAS-BLED> 3). Akhirnya, kami menganalisis stroke tanpa
mempertimbangkan pergeseran atau penghentian OAC yang dimulai pengobatan
sebagai risiko yang bersaing (prinsip intention-to-treat). Itu hasil dari analisis
sensitivitas ditunjukkan pada Tabel 3, dan hasilnya sebanding dengan hasil yang
ditunjukkan pada Gambar 3. Namun, dalam analisis subkelompok termasuk pasien
dengan risiko stroke dan perdarahan tinggi, hanya pengobatan dabigatran yang tetap
terkait dengan tingkat bahaya perdarahan intrakranial yang signifikan lebih rendah
[HR 0,23 (95% CI 0,10-0,53)]. Tidak ada perubahan signifikan dari efek NOAC

12
yang terlihat ketika menghitung dosis NOAC dalam uji regresi Cox berganda:
stroke / TE (P¼ 0,246), stroke iskemik (P¼ 0,6892), dan intracranial perdarahan
(P¼ 0.1681). Materi pelengkap online, Tabel S2 termasuk analisis subkelompok
NOAC dosis tinggi atau rendah.

DISKUSI
Dalam peneltian kohort nasional ini termasuk 43.299 pasien AF yang belum
menggunakan OAC yang memulai menggunakan VKA dan NOAC, hasil utama
kami menunjukkan bahwa pasien yang memulai dabigatran, rivaroxaban, dan
apixaban memiliki perbedaan risiko absolut terkait stroke / TE yang tidak secara
signifikan lebih rendah dari VKA. Yang penting, perbedaan risiko absolut terkait
perdarahan intrakranial hanya secara signifikan lebih rendah di antara pasien yang
memulai dabigatran dan apixaban dibandingkan dengan VKA.

13
 Penelitian kami adalah pelengkap untuk uji coba Fase III secara acak pada
kelompok pasien besar, menyediakan aspek-aspek baru mengenai risiko absolut
secara nyata dari stroke iskemik dan perdarahan dengan NOACs vs VKA. Kriteria
inklusi dan eksklusi dalam penelitian kami secara umum serupa untuk pasien yang
memulai pengobatan NOAC atau VKA, dan ini memberi peluang langsung untuk
membandingkan pengobatan rejimen OAC secara langsung , yang berbeda dengan
uji coba secara acak. Selain itu, pasien berisiko mungkin telah dimasukkan dalam
data kohort nasional penelitian kami (misalnya pasien dengan peningkatan risiko
perdarahan, penyakit hati, dan penyakit ginjal kronis) dan pasien ini akan kurang
terwakili dalam uji coba. Data nasional kami memungkinkan interpretasi yang
dapat digeneralisasi dari risiko absolut terhadap populasi lain yang serupa dengan

14
populasi Denmark, yaitu populasi Kaukasia yang dominan di Eropa dan Amerika
Utara.
VKA menawarkan berbagai kerugian, termasuk banyak obat dan interaksi
makanan, serta pemantauan yang sedang berlangsung yang mengharuskan
kepatuhan pasien yang ketat. NOAC mengatasi beberapa kesulitan dengan VKA,
dan penggunaan NOAC meningkat dengan cepat di antara pasien AF setelah obat
ini diperkenalkan ke pasar. Cacat dan kematian dapat menjadi konsekuensi dari
stroke, terlepas dari jenisnya stroke, dan dengan VKA dan tiga obat NOAC yang
tersedia sekarang di pasar, pertanyaan klinis telah diajukan: 'Antikoagulan oral
mana yang harus kita gunakan?'

15
 Dalam uji coba RE-LY, hasilnya menunjukkan HR (95% CI) stroke atau
emboli sistemik 0,91 (0,74-1,11) dan 0,66 (0,53-0,82), untuk dabigatran 110 dan
150 mg dua kali sehari (b.i.d.), masing-masing, dibandingkan dengan warfarin.
Dabigatran 110 dan 150 mg b.i.d. keduanya memiliki risiko perdarahan intrakranial
yang lebih rendah. Dalam penelitian kami, HR yang disesuaikan terkait (95% CI)
untuk stroke / TE adalah 0,97 (0,84-1,13) dan untuk perdarahan intrakranial 0,37
(0,27-0,52), dibandingkan dengan VKA. Analisis data RE-LY dan berbagai tingkat
kontrol INR oleh Wallentin et al. menunjukkan bahwa di Denmark waktu rata-rata
dalam rentang terapi (TTR) untuk pasien warfarin adalah 72%. Wallentin et al. juga
menemukan risiko stroke atau emboli sistemik yang serupa di antara pasien yang
diobati dengan dabigatran 110 atau 150 mg b.i.d. vs pasien yang diobati dengan
warfarin dengan TTR> 65,5%. penelitian ini menunjukkan kualitas tinggi umum
INR kontrol di Denmark, yang dapat menjelaskan mengapa kami tidak menemukan
risiko stroke / TE yang secara signifikan lebih rendah dengan dabigatran
dibandingkan dengan VKA. Dalam penelitian observasional Lauffenburger et al.
Dari AS mereka menerapkan bobot skor ropensitas untuk analisis statistik dan
hasilnya sama dengan hasil kami, yang menunjukkan bahwa dalam praktik di dunia
nyata, dabigatran dikaitkan dengan risiko stroke yang sama dengan VKA , tetapi
risiko perdarahan intrakranial lebih rendah dengan dabigatran. Kami juga
16
menemukan bahwa di antara pasien dengan risiko stroke dan perdarahan tinggi,
dabigatran adalah satu-satunya NOAC yang terkait dengan persistensi risiko rendah
signifikan perdarahan intrakranial. Kami menemukan perbedaan terbesar dalam
risiko absolut 1 tahun perdarahan intrakranial antara VKA dan dabigatran.

Uji coba ROCKET-AF menyelidiki rivaroxaban 20 mg vs warfarin pada

pasien AF dengan risiko sedang hingga tinggi untuk stroke, dan pada populasi niat-
untukmengobati HR (95% CI) stroke adalah 0,88 (95% CI 0,75-1,03) untuk
rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin, sesuai dengan hasil kami pada Gambar
3 dan untuk menangani analisis sensitivitas (Tabel 3) (Tabel 3). Dalam uji coba
ROCKET-AF, pasien yang menjalani terapi memiliki HR (95% CI) untuk stroke
0,79 (0,66-0,96). Bahkan meskipun metode penelitian kami dalam analisis utama
sebanding dengan populasi yang sedang dalam pengobatan dalam uji coba
ROCKET-AF, kami tidak dapat untuk mereplikasi hasil dari uji coba ROCKET-AF
17
dipopulasi 'dunia nyata' . Dalam penelitian kami, kelompok rivaroxaban terdiri dari
pasien diobati dengan rivaroxaban dosis rendah dan tinggi, dan dosis suboptimal
mungkin telah berdampak pada mengapa kami tidak menemukan yang signifikan
menurunkan risiko stroke / TE dengan rivaroxaban vs warfarin. Analisis kami
menunjukkan bahaya perdarahan intrakranial yang secara signifikan lebih rendah
untuk rivaroxaban dibandingkan dengan VKA. Namun risiko absolut 1 tahun
perdarahan intrakranial tidak berbeda secara signifikan antara rivaroxaban dan
VKA.
Temuan ini tidak saling bertentangan, karena risiko absolut 1 tahun yang
terstandarisasi tidak hanya bergantung pada bahaya perdarahan intrakranial tetapi
juga pada bahaya kematian, bahaya penghentian / pengalihan pengobatan, bahaya
awal, dan campuran kasus. dalam populasi kita. Jika rivaroxaban digunakan secara
tidak tepat, mis. dosis tinggi yang diresepkan pasien dengan risiko perdarahan
tinggi, ini dapat mempengaruhi hasil ini untuk perdarahan intrakranial.
Dalam penelitian ini kelompok apixaban memiliki risiko prediksi tertinggi
skor stroke (CHA2DS2-VASc¼ 3.11 pada awal) dibandingkan dengan rejimen
pengobatan OAC lainnya, terutama sebagai akibat dari usia median tertinggi dan
stroke / TE sebelumnya sebelum memulai pengobatan OAC. Dengan demikian,
kelompok apixaban memiliki risiko absolut tertinggi untuk stroke / TE, tetapi risiko
absolut terstandar untuk apixaban tidak meningkat secara signifikan dibandingkan
dengan VKA. Juga, beberapa uji Cox Regresi Juga berganda menunjukkan bahwa
kelompok apixaban memiliki tingkat bahaya stroke / TE yang serupa dengan VKA.
Indikasi perancu adalah keterbatasan yang diketahui dalam penelitian
observasional, dan dapat menjelaskan mengapa kami tidak menemukan risiko
stroke / TE yang lebih rendah dengan apixaban vs warfarin, seperti dalam uji coba
acak Fase III.

18
 Kami tidak memiliki informasi tentang TTR atau INR di antara pasien
diobati dengan VKA. Ada kemungkinan bahwa dalam beberapa tahun terakhir
pemilihan pasien yang mampu mengelola pengobatan VKA telah membaik, karena
pasien yang sebelumnya berpotensi Pasien ‘Masalah VKA’ sekarang memakai
NOAC. Dengan demikian, pengobatan VKA akan tampil lebih baik hanya karena
pasien dirawat VKA dipilih agar lebih cocok untuk perawatan VKA. Praktik ini
berpotensi meremehkan profilaksis yang benar dan efek keamanan NOAC dalam
penelitian kami.

19
 NOAC dosis rendah diresepkan dalam 40,5%, 29,2%, dan 36,0% pada
masing-masing kelompok dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban. Ketika usia
pasien > 80 tahun, pedoman Denmark merekomendasikan dosis rendah dabigatran
dan apixaban (untuk apixaban faktor tambahan diperlukan baik berat badan 133.
Kami menemukan bahwa di antara mereka yang diobati dengan dosis rendah
dabigatran atau apixaban, usia> 80 tahun pada 61,3% dan 77,1%, masing masing.
Perawatan NOAC dosis rendah juga dianjurkan untuk alasan lain, seperti gangguan
ginjal sedang / berat, tapi kami tidak memiliki data untuk menguji apakah dosis
rendah diberikan dengan tepat dalam kasus-kasus ini
Kami menguji interaksi antara NOAC dosis tinggi atau rendah dan risiko
terkait dari hasil, tetapi hasilnya mengungkapkan tidak ada interaksi yang signifikan
antara dosis NOAC dan risiko terkait stroke / TE, stroke iskemik, atau perdarahan
intrakranial. Sekali lagi, kami tidak punya informasi tentang seberapa baik terapi
VKA dikelola dalam hal ini, karena kami tidak memiliki data tentang TTR dan INR.
Ada kemungkinan bahwa beberapa pasien diobati dengan suboptimal Dosis
NOAC, mis. NOAC dosis rendah yang diresepkan tanpa indikasi untuk dosis
rendah. Ini dapat mempengaruhi arah hasil penelitian kami untuk risiko terkait
perdarahan intrakranial yang lebih rendah NOAC tanpa manfaat dalam pencegahan
stroke dibandingkan dengan VKA.

20
 Hasil stroke / TE disertai dengan stroke iskemik hasil semata-mata
berdasarkan kode diagnosis infark serebral. Kemudian, risiko absolut lebih rendah
dan sesuai dengan hasil penelitian dan uji coba lainnya.

KETERBATASAN
Penelitian berbasis pendaftaran ini memiliki dua keterbatasan utama yaitu
(i) desain penelitian observasional dan (ii) risiko perancu residual. Dalam sebuah
penelitian observasional yang dikacaukan oleh indikasi dapat terjadi. Interpretasi
dari efek pengobatan rata-rata terbatas pada data yang tersedia dan bergantung pada
asumsi perancu yang tidak teramati. Namun residu perancu dalam penelitian ini
dapat disebabkan oleh variabel yang tidak terukur, seperti INR, fungsi ginjal, kadar
hemoglobin, dan berat badan.
Penghentian atau pergeseran mungkin memiliki potensi untuk sisi yang
tidak diinginkan efek dan hasil yang tidak terduga yang bisa meremehkan atau
melebih-lebihkan risiko stroke / TE terkait. Oleh karena itu kami memperlakukan
penghentian dan perubahan sebagai risiko yang bersaing dengan menghentikan
tindak lanjut pada pasien yang menghentikan atau mengubah pengobatan OAC.
Dengan cara ini, hasil kami tidak tergantung pada peristiwa yang terjadi setelah
penghentian dan mengubah pengobatan. Selain itu, analisis intention-to-treat
menunjukkan hasil yang mirip dengan hasil utama kami.
Keterbatasan lain terletak pada panjang yang tidak sama dari periode
penelitian untuk kelompok perawatan OAC. Rivaroxaban dan apixaban kelompok
memiliki masa tindak lanjut yang lebih pendek daripada VKA dan dabigatran
kelompok. Kami membatasi periode tindak lanjut hingga maksimum 2 tahun dan
menguji model (Tabel 3) dengan masa studi terbatas dengan semua NOAC tersedia
(tahun 2013–15) untuk menghindari batasan ini. Seorang dokter kesadaran risiko
perdarahan dengan pengobatan OAC diasumsikan independen pada agen OAC
tertentu.
Namun, ada risiko deteksi bias karena pelaporan kejadian yang tidak
seimbang antara kelompok perlakuan OAC. Misalnya jika perdarahan intrakranial
kurang kemungkinan terdeteksi ketika pasien diobati dengan NOAC, ini akan
21
mengarah pada perkiraan risiko sebenarnya dari perdarahan intrakranial dengan
NOAC vs VKA.

KESIMPULAN
Di antara pasien AF yang belum pernah menggunakan antikoagulan,
pengobatan dengan dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban tidak dikaitkan dengan
risiko stroke / TE yang lebih rendah, tetapi hanya pengobatan dengan dabigatran
dan apixaban yang dikaitkan dengan risiko perdarahan intrakranial yang signifikan
lebih rendah, dibandingkan dengan VKA .

22
 DAFTAR PUSTAKA

Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk
factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983–988.
Olesen JB, Lip GYH, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML,
Raunsø J, Tolstrup JS, Hansen PR, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Risks of
thromboembo-lism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial
fibrillation: a net clinical benefit analysis using a ‘real world’ nationwide cohort
study. Thromb Haemost 2011;106:739–749.
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to
prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med
2007;146:857–867.
Lip GYH, Lane DA. Stroke prevention in atrial fibrillation a systematic
review. JAMA J Am Med Assoc 2015;313:1950–1962.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A,
Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J,
Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener H-C, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–
1151.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt
G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF,
Berkowitz SD, Fox KAA, Califf RM. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular
atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–891.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna
M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD,
Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S,
Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-
Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FWA, Zhu J, Wallentin L. Apixaban
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.
Lynge E, Sandegaard JL, Rebolj M. The Danish National Patient Register.
Scand J Public Health 2011;39:30–33.
23
 Kildemoes HW, Sørensen HT, Hallas J. The Danish national prescription
registry. Scand J Public Health 2011;39:38–41.
Pedersen CBC. The Danish civil registration system. Scand J Public Health
2011;39:22–25.
Krarup L-H, Boysen G, Janjua H, Prescott E, Truelsen T. Validity of stroke
diagnoses in a national register of patients. Neuroepidemiology 2007;28:150–154.
Benichou J, Gail MH. Estimates of absolute cause-specific risk in cohort
studies. Biometrics 1990;46:813–826.
Sato T, Matsuyama Y. Marginal structural models as a tool for
standardization. Epidemiology 2003;14:680–686.
Tanislav C, Milde S, Schwartzkopff S, Misselwitz B, Sieweke N, Kaps M.
Baseline characteristics in stroke patients with atrial fibrillation: clinical trials
versus clinical practice. BMC Res Notes 2015;8:262.
Lip GYH, Brechin CM, Lane DA. The global burden of atrial fibrillation
andstroke: a systematic review of the epidemiology of atrial fibrillation in regions
outside North America and Europe. Chest J 2012;142:1489–1498.
Madrid AH, Potpara TS, Dagres N, Chen J, Larsen TB, Estner H, Todd D,
Bongiorni MG, Sciaraffia E, Proclemer A, Cheggour S, Amara W, Blomstrom-
Lundqvist C. Differences in attitude, education, and knowledge about oral antico-
agulation therapy among patients with atrial fibrillation in Europe: result of a self-
assessment patient survey conducted by the European Heart Rhythm Association.
Europace 2016;18:463–467.
Staerk L, Fosbøl EL, Gadsbøll K, Sindet-Pedersen C, Pallisgaard JL,
Lamberts M, Lip GYH, Torp-Pedersen C, Gislason GH, Olesen JB. Non-vitamin K
antagonist oral anticoagulation usage according to age among patients with atrial
fibrillation: Temporal trends 2011–2015 in Denmark. Sci Rep 2016;6:31477.
Lau Y, Lip G. Which drug should we use for stroke prevention in atrial
fibrillation? Curr Opin Cardiol 2014;29:293–300.
Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, Alings M, Flather M, Franzosi MG,
Pais P, Dans A, Eikelboom J, Oldgren J, Pogue J, Reilly PA, Yang S, Connolly SJ.
Efficacyand safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of
24
interna-tional normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an
analysis of the RE-LY trial. The Lancet 2010;376:975–983.
Lauffenburger JC, Farley JF, Gehi AK, Rhoney DH, Brookhart MA, Fang
G. Effectiveness and safety of dabigatran and warfarin in real-world US patients
with non-valvular atrial fibrillation: a retrospective cohort study. J Am Heart Assoc
2015;4:e001798.
Brandes A, Jensen HK, Husted S. NBV 2016 - Dansk Cardiologisk Selskab
- 15. Atrieflimren og atrieflagren. 2016. http://nbv.cardio.dk/af (31 September
2016).
Friberg L, Skeppholm M, Tere ́nt A. Benefit of anticoagulation unlikely in
patients with atrial fibrillation and a CHA2DS2-VASc score of 1. J Am Coll Cardiol
2015;65:225–232.

25
26
27
28
29
30
31