JOURNAL READING

Antidepressants for treatment of depression in primary care:

a systematic review and meta-analysis

Pembimbing :

dr. Yaniar Mulyantini, Sp.KJ

Disusun oleh:

Helena Galuh Proborini 1810221021

DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN JIWA

RSUD PASAR MINGGU
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS PEMBANGUNAN NASIONAL “VETERAN” JAKARTA
2019
 LEMBAR PENGESAHAN

JOURNAL READING

Antidepressants for treatment of depression in primary care:

a systematic review and meta-analysis

Disusun Oleh :
Helena Galuh Proborini 1810221021

Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Kepaniteraan

Klinik di bagian Ilmu Kesehatan Jiwa RSUD Pasar Minggu

Telah disetujui dan dipresentasikan

21 November 2019

Dokter Pembimbing:

dr. Yaniar Mulyantini, Sp.KJ

1
Antidepresan untuk pengobatan depresi dalam perawatan
primer: review sistematis dan metaanalisis

Abstrak

Pendahuluan: Bukti efektivitas terapi obat untuk depresi pada pengaturan

perawatan primer tetap terbatas, dengan sedikit informasi tentang golongan
antidepresan terbaru.

Tujuan: Untuk memperbarui review Cochrane sebelumnya tentang efektivitas

antidepresan dalam perawatan primer untuk memasukkan golongan antidepresan
terbaru, dan untuk menguji efektivitas masing-masing obat.

Metode: Kriteria seleksi meliputi studi-studi antidepresan dengan kelompok

plasebo secara acak dimana setengah atau lebih studi diambil dari perawatan
primer. Kelompok Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis
(CCDAN) mencari beberapa database untuk mengidentifikasi studi yang
memenuhi syarat. Ekstraksi data dilakukan secara independen oleh dua pengulas.
Data dianalisis dengan menggunakan RevMan versi 5.3.5.

Hasil: Secara total, 17 makalah dan 22 perbandingan dimasukkan untuk analisis.

Manfaat signifikan dalam hal respon ditemukan pada tricyclic antidepressants
(TCA) dengan risiko relatif (RR) = 1,23 (95% CI, 1,01-1,48), serotonin selective
reuptake inhibitors (SSRI) dengan RR = 1,33 (95% CI, 1,20-1,48). Mianserin
efektif untuk hasil yang berkelanjutan. Numbers needed to treat atau jumlah yang
diperlukan untuk mengobati (NNT) untuk TCA = 8,5; SSRI = 6,5; dan
venlafaxine = 6. Kebanyakan penelitian didanai industri dan durasinya singkat (≤
8 minggu). Ada bukti untuk bias publikasi. Tidak ada studi yang membandingkan
antidepresan terbaru terhadap plasebo.

Kesimpulan: Golongan antidepresan seperti TCA, SSRI, SNRI (serotonin-

norepinefrin reuptake inhibitor) dan NaSSA (noradrenergic and spesific
serotonergic antidepressant) tampaknya efektif dalam perawatan primer bila
dibandingkan dengan plasebo. Namun, mengingat potensi bias publikasi dan
bahwa hanya empat penelitian tidak didanai oleh industri, kewaspadaan
diperlukan ketika mempertimbangkan penggunaannya dalam perawatan primer.

Kata kunci: agen antidepresan; perawatan kesehatan primer; plasebo; uji klinis;
meta-analisis; kedokteran umum

2
Pendahuluan

Depresi merupakan penyebab utama untuk penyakit beban global. Di

banyak tempat di seluruh dunia, depresi terutama dikelola dalam pengaturan
perawatan primer dimana prevalensi gangguan depresi telah diperkirakan berkisar
dari 10 sampai 20%. Meskipun demikian, banyak bukti untuk efektivitas terapi
obat yang digunakan untuk depresi telah didasarkan pada studi yang dilakukan
pada pasien yang diobati dalam pengaturan pelayanan sekunder dan tersier. Studi
observasional telah menemukan kursus alami gangguan depresi yang ditemukan
dalam perawatan primer cenderung kurang parah dan kurang rumit daripada yang
terlihat pada pengaturan spesialis, dengan banyak pasien perawatan primer
menjadi remisi tanpa pengobatan. Akibatnya, ada perdebatan tentang efektivitas
terapi antidepresan untuk pengelolaan depresi pada perawatan primer di tengah
kekhawatiran bahwa bukti sebelumnya mungkin telah didasarkan pada pelaporan
bias atau hasil positif palsu. Singkatnya, bukti untuk manfaat antidepresan
terutama dalam kasus-kasus depresi berat, namun terutama depresi pada praktek
umum masih ringan sampai sedang.

Review saat ini dilakukan terutama untuk memperbarui dan memperluas

review Cochrane sebelumnya tentang antidepresan yang digunakan dalam
perawatan primer, yang terbatas pada bukti efektivitas trisiklik (TCA) dan
selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) terhadap placebo. Sebagaimana
golongan obat antidepresan terbaru telah tersedia dalam beberapa tahun terakhir,
pembaruan ulasan ini dilakukan untuk memungkinkan review lebih lengkap
makalah yang ada saat ini dan untuk mengetahui efektivitas dari agen tertentu
dalam setiap golongan obat. Ulasan terbaru menunjukkan bahwa beberapa obat
mungkin lebih efektif daripada yang lain, meningkatkan kemungkinan bahwa
manfaat dari antidepresan mungkin tidak perlu menjadi efek golongannya.
Pengetahuan tentang NNT untuk agen individu akan membantu dalam
memberitahu dokter pada pilihan antidepresan ketika mengelola depresi pada
pengaturan perawatan primer. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai
efektivitas dari semua golongan antidepresan dibandingkan dengan plasebo pada
pasien perawatan primer.

Metode

Menggunakan format populasi, intervensi, kontrol dan hasil (population,

intervention, control and outcome / PICO), kriteria inklusi untuk pemilihan
penelitian adalah:

• Populasi. Studi perawatan primer yang memeriksa hasil pengobatan

antidepresan pasien dengan depresi dimana ada perbandingan kelompok
3
 plasebo. 'Studi perawatan primer' didefinisikan sebagai ≥ 50% dari sampel
subyek penelitian yang telah direkrut dari pengaturan perawatan primer.
'Pasien dengan depresi' didefinisikan sebagai subyek yang didiagnosis dengan
depresi oleh dokter perawatan primer atau dengan alat diagnostik atau kriteria
yang tersedia.

• Intervensi. Setiap golongan obat antidepresan. Dokter yang mengobati bisa

dari perawatan primer atau sekunder, sebagaimana kita tertarik pada
perbedaan obat / plasebo dan keahlian non-obat akan berlaku untuk semua
subyek dari penelitian.

• Perbandingan. Plasebo.

• Hasil. Respon atau remisi pengobatan untuk hasil dikotomis, dan Hamilton
Depression Rating Scale (HAM-D) atau Montgomery Asberg Rating Scale
(MADRS) untuk hasil yang berkelanjutan.

Pencarian dilakukan oleh Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and

Neurosis (CCDAN) dan studi termasuk dari tinjauan Cochrane sebelumnya dan
pembaruan pencarian CCDAN-Clinical Trials Registry (untuk memeriksa record
yang ditambahkan ke registri dari Januari 2007 sampai Oktober 2015). Pencarian
CCDAN termasuk database MEDLINE (1950-), EMBASE (1974-) dan
PsycINFO (1967-), dan Cochrane Cetral Register of Controlled Trials
(CENTRAL) untuk menyertakan database tambahan pencarian review spesifik.
Laporan dari uji coba juga bersumber dari register sidang internasional melalui
World Health Organization’s trials portal (ICTRP), ClinicalTrials.gov, dan
perusahaan obat. Akhirnya, dilakukanlah pencarian jurnal kunci, prosiding
konferensi dan (non-Cochrane) sistem-ulasan dan meta-analisis lainnya dengan
tangan. Pencarian ini telah diupdate pada bulan Oktober 2015. Terminologi
pencarian yang digunakan adalah antidepresan dibandingkan dengan plasebo
dalam perawatan primer. Pencarian mencapai satu halaman panjang, tapi dalam
ringkasan mencakup beberapa terminologi untuk kondisi mood (misalnya depresi,
dysthymia), nama generik dari semua obat, plasebo, golongan obat antidepresan
(misalnya SSRI, TCA, dll) dan pengaturan perawatan primer termasuk praktek
umum dan rawat jalan. Pencarian termasuk semua bahasa dan daftar referensi
makalah digeledah. Kami juga menulis kepada penulis makalah untuk melihat
apakah mereka tahu makalah relevan lainnya yang tidak kami miliki. Pencarian
akhir dilakukan pada bulan Oktober 2015 dan hasil pencarian sepenuhnya tersedia
dari penulis. Tiga penulis (BA, WM dan SH) memilih studi dari abstrak. Makalah
lengkap diperoleh dimana ada ketidaksetujuan atau ketidakpastian. Data diambil
dari makalah yang dipilih dalam rangkap oleh dua penulis dan dicatat pada
formulir ekstraksi data terstandarisasi (Lampiran 1). Data tercatat termasuk PICO,
sumber pendanaan, efek samping dan yang mengarah ke penarikan dan

4
penghakiman pengulas yang berisiko bias. Ukuran ringkasan pokok yang
digunakan adalah risiko relatif (RR) dan ukuran efek diterjemahkan ke dalam
NNTs untuk memungkinkan interpretasi mudah oleh dokter. Kami mengukur
perbedaan rata-rata standar untuk hasil yang berkelanjutan dan RRs, dan NNTs
untuk hasil dikotomis untuk memastikan temuan yang signifikan pada hasil terus
menerus yang juga signifikan pada hasil dikotomis. Dimana standar deviasi (sd)
tidak dilaporkan, kami menggunakan nilai tertinggi sd dari penelitian lain di
golongan itu, termasuk sd tertinggi untukobat aktif dan sd tertinggi untuk plasebo.
Kami juga mengukur penarikan untuk alasan apapun (withdrawal for any reason
atau WFAR) untuk mengukur tingkat dropout. Software Cochrane RevMan (versi
5.3.5) digunakan untuk melakukan analisis statistik menggunakan model efek
acak sebagai pilihan yang paling konservatif. Checklist PRISMA (Preferred
Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (lihat Supplemen-
tary Material tersedia di situs jurnal) telah diikuti.

Hasil

Ulasan Cochrane sebelumnya melaporkan 15 makalah. Pencarian literatur

mengidentifikasi 151 makalah sejak 1 Januari 2007 sampai dengan 31 Desember
2013 (Gambar 1). Selain itu, pencarian sebelum tahun 2007 tidak termasuk studi
dikenal ditemukan lima studi berpotensi, semuanya tidak ada yang memenuhi
kriteria inklusi. Dua makalah dihilangkan karena salah satu adalah abstrak dan
lainnya adalah publikasi awal studi yang sama yang digantikan oleh makalah
5
penuh untuk studi tersebut. Sebuah makalah dari tinjauan sebelumnya telah
dihapus karena penulis memutuskan tidak memenuhi kriteria partisipan.

Gambar 1. Jumlah percobaan acak (randomized trials atau RCTs) ditemukan

dari strategi pencarian

Dua makalah baru datang dari ulasan Linde (2015). Sebuah pencarian
tambahan sejak 1 Januari 2014 sampai 23 Oktober 2015 menemukan dua studi
tambahan. Singkatnya, empat makalah baru ditemukan; satu dikeluarkan dari
ulasan kami sebelumnya dan duplikatnya telah dihapus. Ulasan terakhir termasuk
17 makalah dengan 10 TCA, sembilan SSRI, satu venlafaxine dan dua
perbandingan mianserin dengan plasebo.

Tabel 1 menunjukkan karakteristik dari masing-masing studi berdasarkan

kategori golongan obat mereka. TCA dan SSRI keduanya secara signifikan efektif
dibandingkan dengan plasebo untuk skor dikotomi untuk respon / remisi (Gambar
2 dan 3). RR untuk manfaat adalah 1,23 (95% CI, 1,01-1,48) untuk TCA, dan 1,33
(95% CI, 1,20-1,48) untuk SSRI. Dengan menggunakan RR dikumpulkan, NNT
untuk TCA (berdasarkan median control event rate [MCER]) adalah 8,5, dengan
range 7 sampai 16. NNT untuk SSRI (berdasarkan [MCER] adalah 6,5, dengan
range 9 untuk 42. Kami melaporkan range NNT berdasarkan pada kisaran angka
kejadian kontrol, dan itu bukan interval kepercayaan. Hasil untuk hasil yang
berkelanjutan juga signifikan untuk TCA standar rata-rata perbedaan (standard

6
mean difference atau SMD) = -0,26 (95% CI, -0,5 sampai -0,02) dan untuk
kelompok SSRI SMD = -0,27 (95% CI, -0,38 sampai -0,16). Bagi peserta pada
dosis rendah TCA (≤ 100 mg per hari), SMD adalah -0,27 (95% CI -0,38 sampai -
0,16). Sebuah SMD 0,5 dianggap sebagai efek ukuran sedang, sehingga SMDs
yang dilaporkan di sini akan menjadi kecil. Untuk studi lebih dari 8 minggu,
hasilnya tidak signifikan secara statistik untuk TCA tapi signifikan untuk SSRI.
Ada heterogenitas signifikan untuk obat TCA (I2 = 77%) tetapi tidak untuk SSRI
(I2 = 0).

Tabel 1. Karakteristik percobaan acak dari antidepresan dibandingkan

dengan plasebo berdasarkan golongan antidepresan

7
 Gambar 2. Antidepresan trisiklik dibandingkan dengan plasebo dengan
respon / remisi sebagai hasilnya

Gambar 3. Serotonin selective reuptake inhibitors dibandingkan dengan

plasebo dengan respon / remisi sebagai hasilnya

Ada data yang terbatas namun cukup untuk menghitung NNTs untuk
beberapa antidepresan individual (Tabel 2). Hal ini dimungkinkan untuk
amitriptyline, sertraline, escitalopram dan venlafaxine. Kita tidak bisa melaporkan
NNT untuk imipramine atau citalopram, sebagaimana perkiraan pengumpulan
mereka signifikan pada analisis efek tetap tapi tidak pada analisis efek acak. Ada
data yang tidak cukup untuk dotiepin dan paroxetine. Kami hanya memiliki data
kontinu untuk mianserin, dengan SMD dari -0,37 (95% CI, -0,62 untuk -0,13)
untuk dua studi, maka sementara signifikan secara statistik, tidak memungkinkan
NNT untuk dihitung.

Tingkat penarikan rata-rata untuk TCA adalah 19% dan 14% untuk SSRI.
The WFAR tidak signifikan secara statistik baik untuk TCA atau SSRI. Dalam
analisis sensitivitas post-hoc, dimana orang-orang yang menarik diri dianggap
belum perbaikan, RRs untuk TCA dan SSRI tetap tidak signifikan.

8
 Tabel 2. Ukuran efek berdasarkan jumlah yang diperlukan untuk
mengobati (numbers needed to treat / NNT) menggunakan risiko relatif yang
dikumpulkan dan nilai median dari kejadian terkontrol untuk setiap studi

Risiko Bias

Kebanyakan penelitian menggunakan obat aktif yang sifatnya buta dan

plasebo, tetapi metode pengacakan atau penyembunyian sering tidak dilaporkan.
Langkah-langkah formal bias akan mengkategorikan kebanyakan percobaan
sebagaimana memiliki risiko bias yang tidak jelas; namun, ini mungkin tidak adil
diberikan sebagian besar studi yang lama dan persyaratan untuk kriteria yang
lebih kaku untuk pelaporan hanya dilaksanakan dalam beberapa tahun terakhir.
Perhatian yang lebih besar adalah keterlibatan industri di 13 dari 17 studi; corong
plot menunjukkan ada beberapa penelitian kecil dengan efek ukuran kecil yang
melewatkan keduanya baik trisiklik dan SSRI (Lampiran 2 dan 3).

Diskusi

Ringkasan

Hasil kami menunjukkan antidepresan efektif bila dibandingkan dengan

plasebo untuk depresi dalam perawatan primer. Ada empat besar golongan obat,
termasuk TCA, SSRI, SNRI dan NaSSA, dan semua terbukti memiliki khasiat. Ini
termasuk apa yang kita sebut depresi heterogen, yang biasanya digambarkan
sebagai pasien dengan diagnosis depresi pada perawatan klinis primer. Dalam
penelitian lain, itu termasuk diagnosis dengan kriteria terstruktur seperti
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, edisi 4. Hal ini sering
ditambah dengan ambang dari inventarisasi depresi seperti Hamilton Depression
Scale (terutama di makalah tua), dan Montgomery Asberg Depression Rating
Scale (di koran yang lebih baru). Tingkat keparahan depresi dan efektivitas
antidepresan adalah isu kontroversial, karena kekhawatiran tentang bias publikasi.
9
Sebuah meta-analisis dari 35 percobaan terkontrol acak yang diperoleh dari Food
and Drug Administration (yang termasuk data tidak dipublikasikan) menemukan
obat antidepresi jelas hanya efektif pada pasien dengan tingkat depresi parah (skor
Hamilton Depression Rating Scale ≥ 28). Dalam ulasan saat ini, mayoritas peserta
berada di tingkat keparahan ringan sampai sedang. Sementara kami mampu
mengumpulkan data dan menunjukkan amitriptyline, sertraline dan alopram escit-
efektif dalam dua atau lebih studi, hati-hati diperlukan dalam menyarankan bahwa
obat-obat tersebut harus dipilih daripada lainnya di golongan mereka, mengingat
bahwa pilihan untuk studi obat tertentu diatur oleh industri.

Kelebihan dan Keterbatasan

Ada beberapa kelebihan pada ulasan ini. Ulasan ini hanya berisi studi yang
dilakukan dengan pasien direkrut dari pengaturan perawatan primer. Semua obat-
obatan dibandingkan dengan plasebo dan / atau dengan obat lain di mana dua obat
yang sedang dipelajari. Penulis dihubungi untuk melihat apakah ada artikel yang
relevan yang tidak dipublikasikan. Ulasan ini berisi dua makalah lebih dari ulasan
tahun 2015 oleh Linde et al. dan merupakan record paling komprehensif dari
makalah saat ini. Keterbatasan kunci saat peninjauan adalah tingginya tingkat
penarikan dari studi yang dievaluasi dan tingkat tingginya keterlibatan industri.
Corong plot menunjukkan ada beberapa studi kecil dengan efek yang lebih kecil
untuk TCA dan SSRI yang hilang. Analisis plot corong dibatasi oleh sejumlah
kecil studi di masing-masing golongan. Tingkat penarikan tinggi diamati dalam
studi yang bermasalah, tetapi meniru apa yang terjadi dalam praktek klinis sehari-
hari. Analisis sensitivitas dilakukan, dengan asumsi semua penarikan tidak
merespon, tidak mengubah tahapan-tahapan efek secara material. Jenis-jenis efek
samping telah dilaporkan di tempat lain.

Perbandingan dengan Literatur yang Ada

Ada absensi penting dari studi yang dilakukan dalam perawatan utama
pada agen seperti mirtazapine, bupropion dan duloxetine, fluvoxamine,
milnacipran dan reboxetine, semua yang telah dipelajari dalam pengaturan
perawatan sekunder. Ulasan kami melaporkan data kombinasi 22 obat
dibandingkan plasebo. Hal ini jauh lebih kecil dari review 30 tahun dari obat
terhadap studi plasebo, yang termasuk 121 perbandingan. Tinjauan mereka
termasuk 19 obat yang berbeda, sementara pada ulasan kami termasuk 11 obat.
Ada 17 studi yang membandingkan fluoxetine dibandingkan dengan plasebo,
sedangkan ulasan kami memiliki hanya satu. Studi terbaru dari antidepresan
dibandingkan plasebo dalam perawatan primer dilakukan pada 2010, dan,
10
sementara penulis telah mengungkapkan keterlibatan dengan perusahaan farmasi,
studi ini tampaknya bukan didanai oleh industri. Studi obat terakhir dibandingkan
dengan obat dalam perawatan primer diterbitkan pada tahun 2012, dan ini tidak
didanai oleh perusahaan farmasi. Sebuah jaringan metaanalisis baru-baru ini
melihat kedua uji coba plasebo terkontrol dengan antidepresan terkontrol lainnya.
Sementara uji ini termasuk obat yang lebih baru, semua uji itu perbandingan obat-
versus-obat, yang kami rasa penting karena kontroversi dari keberhasilan dalam
depresi ringan sampai sedang, yang keabu predominan dalam perawatan primer.
Tinjauan sistematis lain antidepresan ditemukan obat-obat ini tidak efektif untuk
depresi ringan dan depresi sub-threshold. Temuan ini memperkuat pandangan
kami harus ada kelompok plasebo setidaknya dalam jangka pendek.

Implikasi untuk Praktek

Tampaknya ada beberapa bukti yang menyatakan bahwa antidepresan

efektif untuk pasien dalam perawatan primer dengan depresi. Ada bukti jelas
untuk amitriptyline, mianserin, sertraLINE, escitalopram, venlafaxine, sebagai
obat individual. Ada hampir pasti alasan komersial mengapa obat tertentu yang
lebih dipelajari, dan adanya bukti tidak selalu berarti mereka lebih baik daripada
mereka yang sedikit atau tidak ada bukti. Perhatian lebih adalah bukti dari bias
publikasi, sebagai 13 dari 17 studi didanai oleh industri. Kami mendesak kehati-
hatian dalam penggunaannya. Sementara obat antidepresan mungkin efektif dalam
perawatan primer, ulasan kami tidak menjawab pertanyaan tentang kapan mereka
harus digunakan, siapa yang harus mendapatkan mereka atau berapa lama dokter
perawatan primer harus menunggu untuk memulai resep.

Implikasi untuk Penelitian

Tidak adanya bukti untuk obat antidepresan terbaru dibandingkan dengan

plasebo dalam perawatan primer, banyak dari obat-obat tersebut telah dipelajari
secara ekstensif dalam perawatan sekunder. Situasi ini perlu untuk diperbaiki. Ada
juga tampaknya menjadi kecenderungan perbandingan obat-dengan-obat tanpa
plasebo, yang mungkin bermasalah-, karena ada risiko bahwa dua obat mungkin
muncul sama efektifnya, tetapi tidak lebih baik dari plasebo. Hal ini penting
dalam perawatan primer, sebagaimana berbagai penyakit depresi yang dihadapi
terutama dalam spektrum ringan sampai sedang di mana antidepresan umumnya
kurang efektif. Penelitian diperlukan, yang bebas dari pendanaan industri dan
kekuasaan dan durasi yang cukup, untuk menentukan efektivitas selama jangka
waktu lebih lama.

11
Lampiran

12