Nyeri 83 (1999) 389 400

Review Pasal Khasiat pengobatan farmakologis nyeri

neuropatik: pembaruan dan efek yang berkaitan dengan
mekanisme kerja obat
suren H. Sindrupa,
*,Troels S. Jensenb
aDepartment of Neurology, Rumah Sakit Odense University, DK-5000 Odense C, Denmark bDepartment of
Neurology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark
Diterima 19 Mei 1999; diterima 9 Juni 1999
Abstrak
antidepresan trisiklik dan carbamazepine telah menjadi andalan dalam pengobatan nyeri neuropatik. Dalam
dekade terakhir, percobaan terkontrol telah menunjukkan bahwa banyak obat lain mengurangi rasa sakit tersebut.
Kami mengidentifikasi semua uji coba terkontrol plasebo dan nomor dihitung diperlukan untuk mengobati (NNT)
untuk mendapatkan satu pasien dengan lebih dari 50% nyeri untuk membandingkan efikasi dengan perawatan saat
ini, dan untuk mencari hubungan antara mekanisme rasa sakit dan kerja obat . Pada neuropati diabetes, NNT adalah
1,4 dalam studi dengan dosis optimal dari imipramine antidepresan trisiklik dibandingkan dengan 2,4 dalam
penelitian lain pada trisiklik. NNT adalah 6,7 untuk selective serotonin reuptake inhibitor, 3.3 untuk carbamazepine,
10,0 untuk mexiletine, 3,7 untuk gabapentin, 1,9 untuk dekstrometorfan, 3,4 untuk tramadol dan levodopa dan 5,9
untuk capsaicin. Dalam neuralgia postherpetic, NNT adalah 2,3 untuk trisiklik, 3.2 untuk gabapentin, 2,5 untuk
oxycodone dan 5,3 untuk capsaicin, sedangkan dekstrometorfan tidak aktif. Cedera saraf perifer, NNT adalah 2,5
untuk trisiklik dan 3,5 untuk capsaicin. Pada nyeri sentral, NNT adalah 2,5 untuk trisiklik dan 3,4 untuk
carbamazepine, sedangkan selective serotonin reuptake inhibitor, mexiletine dan dekstrometorfan tidak aktif. Tidak
ada hubungan yang jelas antara mekanisme kerja obat dan efek dalam kondisi sakit yang berbeda atau untuk kelas
obat tunggal dan kondisi nyeri yang berbeda. Hal ini menyimpulkan bahwa antidepresan trisiklik dalam dosis optimal
tampaknya pengobatan yang paling efisien dari nyeri neuropatik, tetapi beberapa perawatan lain mungkin penting
karena tolerabilitas mereka lebih baik. Hubungan antara mekanisme obat dan nyeri dapat dijelaskan oleh penelitian
berfokus pada fenomena nyeri neuropatik tertentu seperti paroxysms rasa sakit dan nyeri sentuh membangkitkan.
Asosiasi Internasional q1999 untuk Studi Pain. Diterbitkan oleh Elsevier Science BV
Keywords: perawatan Farmakologi; Nyeri neuropatik; Terkontrol plasebo percobaan

1.pengenalan
Nyerineuropatik merupakan kondisi yang heterogen, yang tidak dapat dijelaskan oleh salah satu
etiologi tunggal atau oleh lesi anatomi tertentu. Keragaman sebab dan situs ini tercermin dalam entitas
seperti cedera saraf perifer akibat trauma dan rasa sakit pasca stroke karena lesi vaskular iskemik otak.
Meskipun etiologi yang berbeda dan beberapa lesi menimbulkan jenis neuropatik nyeri, banyak dari
kondisi ini berbagi fenomena ical clin- umum seperti: tidak ada cedera terlihat, paradoks kombinasi
hilangnya sensasi dan hiperalgesia di daerah yang menyakitkan, ysms parox- dan bertahap peningkatan
nyeri setelah stimulasi berulang (Fields, 1990; Bennett, 1994; Jensen, 1996). Observasi ini telah
menyebabkan proposal yang nyeri neuropatik dapat dijelaskan oleh mekanisme yang sama atau serupa.
Memang, telah menyarankan bahwa hipereksitabilitas periph erally dan di situs lebih sentral bisa menjadi
mekanisme
yang sakit ini dijelaskan. Akibatnya, KASIH memperlakukan baru-baru ini telah difokuskan pada obatobatan yang mengurangi rangsangan hiper neuronal baik perifer atau terpusat. Misalnya, cedera saraf
perifer dan neuralgia postherpetic, C- nociceptor sensitisasi dipanggil dan obat-obatan seperti natrium
channel blockers, yang diam aktivitas spontan dan Evoked (Devor et al., 1992) dapat digunakan. Dalam
kasus lain, hipereksitabilitas lebih setuju untuk blokade oleh obat-obatan yang mengurangi aktivitas pada
reseptor NMDA (Dray, 1997). Meskipun pemahaman ini mekanisme kemampuan hyperexcit-, perawatan
tidak selalu berhasil. Pengetahuan kita saat ini telah menunjukkan bahwa hipereksitabilitas per se tidak
mewakili mekanisme tunggal, melainkan kombinasi dari faktor-faktor yang menambah bersama-sama
dan menentukan tingkat dan jenis hipereksitabilitas pada pasien individu dan dalam kondisi neuropatik
tertentu.

Salah satu kemungkinan untuk melihat lebih jauh ke mekanisme adalah untuk secara sistematis
menganalisis aktivitas narkoba di ders disor- neuropatik. Misalnya dengan melihat kemanjuran obat
tertentu di gangguan yang berbeda, dimungkinkan untuk menilai
apakah mekanisme yang berbeda yang berperan dalam kondisi sakit yang berbeda (Woolf et al., 1998)
dan dengan melihat gangguan tertentu di obat yang berbeda adalah mungkin untuk menentukan apakah
mekanisme yang berbeda yang terlibat dalam kondisi sakit tertentu.
nomor diperlukan untuk mengobati (NNT), yaitu jumlah pasien yang diperlukan untuk mengobati
dengan obat tertentu untuk mendapatkan satu dengan tingkat didefinisikan nyeri, telah diperkenalkan
sebagai metode yang berguna untuk meneliti khasiat analgesik (untuk review lihat: McQuay dan Moore,
1998). Metode ini memungkinkan sebuah Cally perbandingan yang relevan klinis antara obat yang
berbeda dan gangguan. Tujuan dari kajian ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dengan metode NNT
untuk perawatan farmakologis nyeri neuropatik dan bandingkan keberhasilan seluruh gangguan dan
obat-obatan, dan jika mungkin juga di seluruh mekanisme yang terlibat.
2.
MetodeNNT (Cook and Sackett, 1995) pendekatan telah digunakan dalam ulasan baru pada
antidepresan dan sants anticonvul- di nyeri neuropatik (McQuay et al., 1995, 1996) untuk memberikan
perkiraan khasiat analgesik golongan obat ini. NNT untuk lebih dari 50% dari hasil nyeri lega tampaknya
relevan secara klinis dan mudah dipahami, dan itu disebut hanya sebagai NNT dalam teks ini. Ini adalah
jumlah pasien kita harus mengobati dengan obat tertentu untuk mendapatkan satu pasien dengan
setidaknya 50% nyeri. Lebih dari 50% dari nyeri lega tidak selalu dapat dievaluasi langsung dari data
yang diberikan dalam publikasi, tetapi tujuan ini pertimbangan- ered harus dicapai untuk pasien dengan
respon-sifat terised sebagai `/ baik / moderat '(evaluasi baik pasien global atau nyeri), `tidak ada rasa
sakit / nyeri sedikit '(nyeri intensif sity) atau pengurangan lebih dari 50% di skor (intensitas nyeri atau
skala neuropati) (McQuay et al., 1996).
data tentang pengobatan farmakologis nyeri neuropatik hanya dianggap valid untuk evaluasi efikasi jika
berasal dari studi yang dilakukan dengan acak, plasebo terkontrol dan desain double-blind. Itu hanya
memutuskan untuk menyertakan data efikasi pada pengobatan saat ini dan baru yang telah diuji dalam
pengaturan dosis kronis untuk mendapatkan NNTs yang dapat dengan aman dibandingkan antara obat
dan kondisi-kondisi. Pengobatan diberikan sebagai misalnya infus intravena tunggal jarang memiliki
tempat dalam praktek klinis.
3.
Hasilstudi tentang pengobatan farmakologis nyeri pathic neuro termasuk dalam analisis ini tercantum
dalam Tabel 1. sesuai NNTs dengan interval kepercayaan 95% dan NNTs untuk perawatan saat ini
seperti sebelumnya (McQuay et al., 1995, 1996) atau dihitung ulang jika perlu untuk
SH Sindrup, TS Jensen / sakit 83 (1999) 389 400 390

tujuan tertentu ditunjukkan untuk setiap kondisi nyeri pada Tabel 2.

antidepresan trisiklik dan natrium channel blockers sedang dianggap sebagai perawatan obat pilihan
untuk nyeri neuropatik. Ada sejumlah besar rando- mised, uji klinis terkontrol dengan bukti efek yang
menguntungkan dari antidepresan di nyeri neuropatik, sedangkan bukti natrium channel blockers lebih
langka. Mayoritas penelitian telah dilakukan pada pasien dengan postherpetic neuralgia dan neuropati
diabetes yang menyakitkan.
3.1. Trisiklik antidepresan
Dari tiga studi di neuralgia postherpetic, gabungan NNT 2.3 (CI 1,7 3,3), dari 13 studi neuro pathy
diabetes, NNT adalah 3 (2,4 4) dan dalam satu pos pusat studi nyeri stroke, NNT 1.7 ( 1 3) (McQuay
et al., l996) untuk antidepresan. Studi tentang neuropati diabetes meliputi uji pada kedua trisiklik dan
serotonin selektif reup- mengambil inhibitor (SSRI). Jika studi tentang SSRI dikecualikan bersama-sama
dengan trisiklik diuji dalam kombinasi dengan fenotiazin (Gomez-Perez et al., 1985), NNT di neuropati
diabetes adalah 2,4 (2,0 3,0). Jumlah besar studi di diabetes dan lainnya neuropati menyakitkan
memungkinkan analisis khasiat subtipe trisiklik. Imipramine, amitriptyline dan clomipramine menyebabkan
penghambatan reuptake seimbang dari kedua serotonin dan noradrenalin, sementara desi- pramine
reuptake inhibitor dan Maprotiline (Hall dan relatif Ogren, selektif 1981). Dalam noradrenalin neuropati

poli- menyakitkan, NNT dikombinasikan untuk obat dengan penghambatan reuptake seimbang adalah 2,0
(1,7 2,5), sementara itu 3,4 (2,3 6,6) untuk senyawa noradrenergik. Dalam neuralgia postherpetic,
ada penelitian jauh lebih sedikit dan hubungan yang terbalik (Tabel 2).
Dalam banyak studi, antidepresan yang tertutup sesuai dengan efek dan efek samping. Hal ini dapat
mengakibatkan meremehkan efek potensial dari trisiklik, karena dengan obat ini, efek samping yang
sering mengganggu dan dosis -effect atau konsentrasi obat plasma hubungan efek telah ditemukan
dalam beberapa penelitian (Kvinesdal et al, 1984;. Max et al, 1987;. Leijon dan Boivie, 1989;. Sindrup et
al, 1990b;. McQuay et al, 1993;. Kalso et al, 1995). Dalam dua studi tentang imipramine di neuropati
diabetik (Sindrup et al., 1990a, 1992a), dosis disesuaikan untuk mendapatkan konsentrasi plasma
optimal imipramine ditambah aktif metabolit pramine desi- di seluruh 400 nM (Sindrup et al., 1990c).
Konsentrasi Target diperoleh di 16 dari 19 pasien dan 5 dari 18 pasien, masing-masing. Dari data asli dari
studi pertama, NNT 1,4 (1,1 1,9) dihitung, yaitu nilai di bawah batas kepercayaan 95% lebih rendah
untuk seluruh kelompok studi. Hal ini sangat menunjukkan bahwa efek dapat ditingkatkan dengan
kebijakan dosis ini1992;..
data dari beberapa studi terkontrol menunjukkan bahwa trisiklik efektif untuk kedua stabil dan nyeri
pedih atau singkat nyeri (Max et al, 1987, 1991, Sindrup et al ., 1990a, b), sedangkan lebih sulit untuk
menilai apakah ini obat juga mengurangi rasa sakit sentuh membangkitkan. Ini adalah masalah warisan
denganthesstudie bahwa tidak satupun dari mereka membahas masalah efek pada jenis nyeri yang
berbeda, tetapi hanya menunjukkan bahwa pasien dengan berbagai jenis nyeri lega rasa sakit pada
umumnya.
Data terbaru menunjukkan bahwa amitriptyline juga mengurangi saraf cedera nyeri cukup efektif,
dengan NNT 2,5 (1,4 2,6) (Kalso et al., 1995).
Sebuah baru-baru ini melaporkan aspek yang menarik dari pressants antide- trisiklik dalam
pengobatan nyeri potensi jelas untuk mengurangi risiko pengembangan neuralgia postherpetic oleh
rendah dosis amitriptyline selama fase akut dari herpes zoster (Bowsher, 1997).
3.2. Antidepresan selektif
The selektif inhibitor reuptake serotonin (SSRI) adalah kelas baru antidepresan. Mereka berbeda dari
antidepresan trisiklik klasik dalam penghambatan spesifik mereka reuptake naptic presy- serotonin tetapi
bukan dari noradrenalin dan
SH Sindrup, TS Jensen / Sakit 83 (1999) 389 400 393
Tabel 2 Nomor diperlukan untuk mengobati untuk mendapatkan satu pasien dengan lebih dari 50% nyeri. Dalam
kasus lebih dari satu studi tentang obat di pertient jenis nyeri NNT dihitung untuk data gabungan. NA Tidak aktif, ND
Tidak dilakukan, antidepresan trisiklik TCA, SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
Nyeri neuropati cedera saraf perifer Posthepertic neuralgia nyeri Central Trigeminal neuralgia
Antidepresan Antidepresan semua jenis 3.0 (2,4 4,0) 2,3 (1,7 3,3) 2,5 ( 1,4 10,6) 1,7 (1,1 3,0) ND TCA semua
jenis 2,4 (2,0 3,0) 2,3 (1,7 3,3) 2,5 (1,4 10,6) 1,7 (1,1 3,0) ND TCA serot./noradr. 2,0 (1,7 2,5) 2,4 (1,8 3,9)
2,5 (1,4 10,6) 1,7 (1,1 3,0) ND TCA noradrenergik 3,4 (2,3 6,6) 1,9 (1,3 3,7) ND ND ND TCA serot./noradr.
Dosis optimal 1,4 (1,1 1,9) ND ND ND ND SSRI 6,7 (3,4 435) ND ND NA ND
Ion channel blockers Mexiletine 10,0 (3 1) ND ND NA ND Fenitoin 2.1 (1,5 3,6) ND ND ND ND Karbamazepin 3.3
(2 9,4) ND ND 3.4 (1,7 105) 2,6 (2,2 3,3) Lamotrigin ND ND ND ND A2.1 (1,3 6,1) Gabapentin 3,7 (2,4 8,3)
3,2 (2,4 5,0) ND ND ND
NMDA antagonis dekstrometorfan 1,9 (1,1 3,7) NA ND BNA ND memantine ND NA ND ND ND
GABA B agonis Baclofen ND ND ND ND c1.4 (1,0 2,6)
Opioid Oxycodone ND d2.5 (1,6 5,1) ND ND ND Tramadol 3,4 (2,3 6,4) ND ND ND ND
Berbagai Levodopa 3,4 (1,5 1) ND ND ND ND Capsaicin 5,9 (3,8 13) 5.3 (2.3 1) 3,5 (1,6 1) ND ND
Tambahkan terapi untuk carbamazepine. Dosis rendah b dekstrometorfan. c Tambahkan terapi untuk carbamazepine
atau fenitoin di 4 dari 10 pasien. d Untuk 30% dari pasien menambahkan pada terapi antidepresan trisiklik.

kurangnya reseptor postsynaptic efek dan stabilisasi membran quinidine seperti terlihat dengan LICs
tricyc- menghalangi. Dalam dua dari tiga studi tentang SSRI di neuropati diabetes yang menyakitkan, ada
efek signifikan lebih baik dari SSRI daripada plasebo (Sindrup et al, 1990a, 1992b;.. Max et al, 1992)

(Tabel 1). NNT individu dari penelitian yang menunjukkan dampak yang signifikan 2.9 (paroxetine) dan
7,7 (lopram cita-) dan gabungan NNT untuk semua tiga studi adalah 6,7 (3,4 435). Paroxetine
tampaknya untuk meredakan baik nyeri stabil dan nyeri pedih (Sindrup et al., 1990a). Nyeri sentral tidak
berkurang dengan citalopram (Vestergaard et al., 1996).
Hasil dari ini dan penelitian lain di diabetes neuro pathy menunjukkan bahwa obat dengan
penghambatan seimbang serotonin dan noradrenalin tetapi tanpa efek postsynaptic dan quinidine seperti
dari TCA bisa sama efektifnya dengan trisiklik (Sindrup, 1994) dan pada saat yang sama lebih baik
ditoleransi. Salah satu obat tersebut, venlafaxine, telah dipasarkan untuk pengobatan depresi. Data awal
dari acak, double-blind, placebo-controlled pada venlafaxine di nyeri neuropatik setelah pengobatan
kankerpayudara menunjukkan bahwa venlafaxine memiliki beberapa efek tetapi data untuk perhitungan
NNT tidak tersedia (Tasmuth dan Kalso, 1998).
3.3. Ion channel blockers
Lidocaine adalah prototipe dari sebuah tidak spesifik natrium saluran secara blocker. Lebih dari 10
tahun yang lalu, dilaporkan bahwa infus lidokain lega neuropati diabetes yang menyakitkan (Kastrup et
al., 1987) dan data dari studi yang menunjukkan NNT menguntungkan dari 3 (5 10). Lidokain tidak
nyaman untuk pengobatan kronis, karena tidak dapat tertutup secara lisan. Studi pada mexiletine analog
lisan karena itu telah dilakukan. Dua dari studi menemukan efek yang lebih baik dari mexiletine daripada
plasebo (Dejgard et al, 1988;.. Oskarsson et al, 1997) sedangkan dua studi lainnya baik yang dilaporkan
tidak berpengaruh atau hanya berlaku di sub (Wright et al., 1997) -analyses dan bukan pada variabel efek
primer (Stracke et al., 1992) (Tabel 1). Data dikotomis dilaporkan dalam salah satu studi favour- ing
mexiletine (Oskarsson et al., 1997), tetapi penting untuk menyebutkan bahwa hanya tertinggi dari tiga
tingkatan dosis yang diuji dalam penelitian yang lebih baik daripada plasebo. NNT untuk tingkat dosis ini
(675 mg / hari) adalah 10 (3,0 1). Data pada efek pada kategori sakit yang berbeda tidak tersedia.
Satu percobaan mempelajari efek mexiletine sakit dysaesthethic kronis setelah cedera tulang
belakang, tetapi gagal menemukan efek (Chiou-Tan et al., 1996).
Fenitoin dan carbamazepine banyak digunakan sebagai antic- onvulsants. Obat ini mengerahkan sifat
membran-menstabilkan mereka dengan memblokir saluran natrium unspecifically (Dray, 1997) dan
karena itu mengurangi rangsangan saraf di peka C-nosiseptor. Dalam neuropati diabetes yang
menyakitkan, carbamazepine memiliki NNT dari 3,3 (2 9,4) dan fenitoin sebuah NNT sebesar 2,1 (1,5
3,6) (McQuay et al., 1995). Hanya ada satu percobaan pada setiap obat (Rull et al, 1969;. Chadda dan
Mathur, 1978) dan penting bahwa dikontrol studi plasebo kedua dengan fenitoin gagal menunjukkan efek
yang signifikan dari obat ini (Saudek et al,. 1977). Carbamazepine dosis yang digunakan (titrasi 200-600
mg / hari) agak rendah dan ada kemungkinan bahwa khasiat dapat ditingkatkan dengan menggunakan
dosis yang lebih tinggi. Meskipun pinus carbamaze- sering digunakan dalam nyeri pasca-stroke, itu tidak
signifikan cantly lebih baik daripada plasebo dalam studi kecil (n 14) yang menunjukkan efek yang jelas
dari trisiklik tyline amitrip- antidepresan dalam kondisi ini (Leijon dan Boivie 1989). Namun, sesuai NNT
3,4 (1,7 105) cukup dapat diterima dan kurangnya signifikansi statistik mungkin hanya berhubungan
dengan ukuran sampel yang kecil.
Carbamazepine adalah pengobatan pilihan untuk trigeminal neuralgia dan data dari tiga percobaan
terkontrol telah diterbitkan ( Campbell et al, 1966;. Killian dan Fromm, 1968; Nicol, 1969). Sulit untuk
menafsirkan data dari studi terakhir, yang juga gagal menemukan efek. Untuk dua studi lainnya, ada NNT
gabungan dari 2,6 (2,2 3,3) (McQuay et al., 1995). Hal ini melaporkan bahwa carbamazepine baik
menyebabkan penurunan intensitas nyeri, penurunan
SH Sindrup, TS Jensen / Sakit 83 (1999) 389 400 394

paroxysms nyeri dan pemicu (Campbell et al., 1966). Ada hanya data anekdotal pada oxcarbamazepine
(Zakr- zewska dan Patsalos, 1989), sebuah carbamazepine-seperti baru antikonvulsan akting dengan
saluran natrium blokade dan Char karakteristik berupa efek samping profil kurang mengganggu daripada
mazepine carba-.
Lamotrigin adalah antikonvulsan baru, yang bertindak dengan lising stabi- konformasi inaktif lambat
dari subtipe saluran natrium dan mungkin dengan mekanisme ini menekan pelepasan neuronal glutamat.
Pengamatan anekdot pada pasien dengan nyeri sentral (Canavero dan Bonicalzi, 1996) dan studi
terkontrol di neuropati diabetes yang menyakitkan (Eisenberg et al., 1998) menunjukkan bahwa lamotrigin

akan pada kenyataannya meredakan nyeri neuropatik. Lamotrigin telah dicoba sebagai menambahkan
pada pengobatan untuk carbamazepine di trigeminal neural- gia (Zakrzewska et al., 1997), dan dalam
pengaturan ini memiliki menguntungkan NNT sebesar 2,1 (1,3 6,1).
Dalam studi tentang neuropati diabetes dan sakit pusat , tidak ada data tentang jenis nyeri yang
merespon natrium channel blockers, tapi khasiat beberapa obat ini pada trigeminal neuralgia (Campbell
et al, 1966;. Killian dan Fromm, 1968;. Zakrzewska et al, 1997) sangat menunjukkan efek pada rasa sakit
nyeri pedih dan paroxysms sakit.
Gabapentin adalah antikonvulsan novel dengan mekanisme yang tidak diketahui dari tindakan. Itu tidak
berinteraksi dengan GABA reseptor atau metabolisme GABA dan tidak memiliki efek pada saluran
sodium. Data terakhir menunjukkan bahwa blok subtipe dari saluran kalsium pada neuron. Setelah
beberapa penelitian tidak terkontrol (misalnya Rosenberg et al., 1997) dengan gabapentin kesakitan
neuropathiuc, dua studi terkontrol pertama baru-baru ini disajikan (Tabel 1). Dalam sebuah studi yang
dirancang secara memadai dengan 165 pasien dengan neuropati diabetes yang menyakitkan, gabapentin
dalam dosis 3600 mg / hari dibandingkan dengan plasebo dan NNT adalah 3,7 (2,4 8,3) (Backspace
onja et al., 1998). Tidak ada data tentang efek dari jenis nyeri ganda indivi- dalam penelitian itu. Data dari
studi terkontrol plasebo di neuralgia postherpetic menunjukkan nilai NNT 3,2 (2,4 5,0) (Rowbotham et
al., 1998).
3.4. GABA-B reseptor agonis
Baclofen adalah agonis reseptor GABA-B, yang telah diperiksa di neuralgia trigeminal (Fromm et al,
1984;. Fromm dan Terrence, 1987). Para penulis ini menunjukkan efek penghilang rasa sakit yang
signifikan dari baclofen dan NNT untuk penurunan yang signifikan dalam paroxysms menyakitkan adalah
1,4 (1,0 2,6) dan kemudian menunjukkan bahwa L-baclofen lebih efektif daripada baclofen rasemat.
3.5. NMDA antagonis
Bukti keterlibatan asam amino rangsang nyeri neuropatik juga telah mendorong studi tentang obat
dengan efek NMDA-antagonis. Salah satu obat tersebut adalah ketamin dan studi infus intravena dengan
double-blind, plasebo desain dikendalikan telah menunjukkan efek langsung dariketatambangpada
pasien dengan nyeri neuropatik kronis (Max et al, 1995;. Felsby et al., 1996). Ketamin oral selama
beberapa bulan telah dicoba pada pasien tunggal dengan nyeri neuropatik dan hasilnya menguntungkan
(Broadley et al, 1996;. Nikolajsen et al., 1997), tapi terkontrol pada ketamin oral pada nyeri pathic neuro
belum diterbitkan.
afinitas NMDA channel blocker dextromethor- phan rendah lega neuropati diabetes dengan NNT 1,9
(1,1 3,7), sedangkan hal itu tidak berpengaruh di neuralgia postherpetic (Nelson et al., 1997).
Dilaporkan bahwa pada pasien diabetes, ada
Gambar. 1. Nomor diperlukan untuk mengobati (NNT) untuk mendapatkan satu pasien dengan lebih dari 50% nyeri
untuk obat yang berbeda dalam kondisi nyeri neuropatik yang berbeda. NNT ditampilkan dalam dua arah yang
memungkinkan perbandingan antara obat yang berbeda dalam kondisi yang sama dan di kondisi yang berbeda
untuk obat atau obat kelas yang sama. Simbol ditempatkan di sudut kanan atas kotak menunjukkan bahwa obat ini
tidak aktif dalam kondisi sakit yang bersangkutan atau memiliki NNT 10 (menganugerahkan Tabel 2). TCA
antidepresan trisiklik, SSRI selective serotonin reuptake inhibitor, Phen fenitoin, karbohidrat carbamazepine, GABA
gabapentin, LAMO lamotrigin, MEX mexiletine, dextro dekstrometorfan, MEMA memantine, OXY oxycodone, TRAM
tramadol, L- DOPA levodopa dengan benzerazide, CAPS capsaicin, BACLO baclofen.
SH Sindrup, TS Jensen / sakit 83 (1999) 389 400 395

tidak ada perbedaan antara responden yang baik dan yang buruk sehubungan dengan kualitas nyeri.
Sebuah studi sebelumnya pada dekstrometorfan termasuk baik pasien dengan nyeri pasca stroke
pusat dan berbagai jenis nyeri neuropatik asal perifer (McQuay et al., 1994). Penelitian ini menggunakan
dosis jauh lebih rendah daripada studi di atas dan tidak ada efek dekstrometorfan ditemukan. Kurangnya
lar Serupa efek juga terlihat pada 9 pasien dengan nyeri pasca-stroke, yang merupakan subkelompok
pasien terbesar.
Dalam penelitian terbaru di non-kompetitif reseptor NMDA
antagonis memantine dilaporkan bahwa hal itu tidak mengurangi postherpetic neuralgia ( Eisenberg et al.,
1998).

3.6. Opioid
Setelah sengketa 10 tahun yang lalu pada sensitivitas opioid nyeri neuropatik (Arner dan Meyerson,
1988; Portenoy et al, 1990;.. McQuay et al, 1992), sekarang ada kurang kontroversi versy apakah
analgesik opioid adalah dari manfaat di nyeri pathic neuro. Bukti kini kompilasi bahwa opioid efektif dalam
beberapa jenis nyeri neuropatik. Infus intravena morfin mengurangi postherpetic neuralgia (Rowbotham
et al., 1991), dan baru-baru ini menunjukkan bahwa infus fentanil, yang juga merupakan agonis reseptor
m-opioid, mengurangi berbagai negara nyeri neuropatik (Dellemijn dan Vanneste, 1997) . Efek dari
reseptor m-opioid terhadap oxycodone telah diuji di neuralgia postherpetic dalam percobaan jangka
panjang dengan dosis oral (Watson dan Babul, 1998) (Tabel 1). Oksikodon lebih unggul dengan plasebo,
tetapi dalam 30% dari pasien oksikodon digunakan sebagai add on obat untuk pengobatan dengan
antidepresan. Yang dihitung NNT sebesar 2,5 (1,6 5,1) untuk oksikodon oleh karenanya harus dinilai
dengan hati-hati. Hal ini jelas menunjukkan bahwa oksikodon mengurangi kedua nyeri stabil, nyeri
singkat dan allodynia dan 67% dari pasien disukai oksikodon dibandingkan dengan 11% prefer- plasebo
cincin.
Tramadol adalah obat analgesik, yang mungkin bertindak melalui kedua monoaminergik dan
mekanisme opioid. Efek monoaminergik dibagi dengan pressants antide- trisiklik. Selanjutnya,
pengembangan toleransi dan dence dependen selama pengobatan tramadol jangka panjang tampaknya
jarang dan tramadol tampaknya memiliki abuse rendah liabi- lity. Oleh karena itu, tramadol mungkin
menjadi alternatif untuk opioid kuat, dan dua studi terbaru diuji obat di polineuropati diabetik menyakitkan
(Harati et al., 1998) dan polineuropati menyakitkan etiologi yang berbeda (Sindrup et al., 1998). Tramadol
adalah unggul dengan plasebo dalam kedua studi dan datang dengan NNTs 3,1 dan 4,3, dan
dikombinasikan NNT adalah 3,4 (2,3 6,4). Dalam studi terakhir, hampir 80% tramadol disukai untuk
plasebo dan itu menunjukkan bahwa trama- dol paralel dengan bantuan nya berlangsung nyeri berkurang
sentuh membangkitkan rasa sakit dan eksperimen diinduksi mekanik allo- Dynia.
3.7.levodopa
AgonisDopamin menghambat masukan berbahaya ke sumsum tulang belakang (Jensen dan Yaksh,
1984). Levodopa, menjadi prekursor tambang dopa-, mungkin memiliki efek yang sama atau mungkin
bertindak sebagai precusor untuk noradrenalin dan memodulasi nyeri melalui mekanisme nergic
noradre-. Hampir 20 tahun yang lalu, ditemukan dalam sebuah studi yang dirancang memadai bahwa
levodopa mengurangi rasa sakit pada herpes zoster akut (Kembaum dan Hauchecome, 1981) dan data
terbaru menunjukkan bahwa hal ini juga terjadi di neuropati diabetik (Ertas et al., 1998). Pada neuropati
diabetes, NNT adalah 3,4 (1,5 1) dan studi ini tidak membedakan jenis sakit yang merespon terhadap
pengobatan.
SH Sindrup, TS Jensen / Sakit 83 (1999) 389 400 396

3.8. Capsaicin
Capsaicin, suatu alkaloid yang berasal dari cabai, menghabiskannya zat neurotransmitter P dari saraf
sensorik1990;..
topikal diterapkan capsaicin krim menunjukkan dampak yang signifikan terhadap 3 dari 5 studi di
neuropati diabetik (Chad et al, Scheffler et al, 1991;. Capsaicin Study Group, 1991; Tandan et al, 1992;...
Low et al, 1995) dengan NNTs dalam studi positif 2,5-4,9 dan NNT gabungan untuk semua studi dari 5,9
(3,8 13)
Capsaicin telah mencoba dengan hasil positif di pasca herpes neuralgia (Bernstein et al., 1989) dan
nyeri setelah cedera saraf (Watson dan Evans, 1992) dan NNTs yang 5.3 dan 3.5, masing-masing.
Meskipun pengobatan ini mungkin memiliki beberapa efek samping selain nyeri terbakar di aplikasi
pada pengobatan awal, mungkin kurang nyaman pada banyak pasien, karena itu harus diterapkan 4 kali
sehari pada daerah yang menyakitkan seluruh.
4. Diskusi
Tinjauan ini menunjukkan bahwa NNT untuk menentukan ment khasiat mengobati sakit neuropatik
memberikan nilai yang konsisten untuk kelas obat yang berbeda. Dalam neuropati diabetes yang
menyakitkan, kondisi patologis yang paling ekstensif dipelajari, nilai NNT untuk antidepresan trisiklik dan
natrium channel blockers sekitar 2 3. Ini berarti bahwa dalam nyeri neuropatik, 2 3 pasien harus

diobati sebelum satu pasien dengan $ 50% nyeri diperoleh. Manfaat dan Keterbatasan dari pendekatan
sederhana ini akan dibahas secara singkat di berikut (lihat Gambar. 1).
4.1. Hasil mengukur
Masalah utama di banyak uji coba obat klinis adalah kegagalan untuk memprediksi hasil karena uji
coba individu sering mencakup ukuran sampel yang kecil. Dalam penelitian terbaru (Moore et al., 1998),
hal itu menunjukkan bahwa itu hanya mungkin untuk menentukan kemanjuran pengobatan dari
percobaan besar. Dengan demikian, meta-analisis dari beberapa uji mungkin diperlukan untuk
menghasilkan jumlah yang cukup pasien untuk menentukan kegunaan dari obat tertentu. Dengan
menggunakan ukuran hasil yang umum seperti NNT-nilai, adalah mungkin untuk membandingkan dan
menggabungkan beberapa penelitian. Untuk sakit, parameter penting jelas derajat nyeri yang terkait
dengan obat tertentu. Dari studi yang tersedia, itu tidak selalu mungkin untuk menentukan nyeri 50% dan
sesuai ini menimbulkan beberapa ketidakpastian. Namun, telah berpendapat bahwa karena NNT
menggambarkan perbedaan antara perlakuan dan kontrol, ambang berubah untuk menghitung NNT tidak
mempengaruhi hasil yang jauh (McQuay dan Moore, 1998). Sebuah aspek hampir sama pentingnya
dalam menentukan khasiat obat adalah esensial harmfulness potensial- terkait dengan obat tertentu.
Dalam analisis akhir dari obat, mungkin karena itu menjadi penting juga untuk menentukan nomor yang
diperlukan untuk menyakiti (NNH), yaitu nomor yang diperlukan untuk mengobati sebelum ada satu
pasien dengan diucapkan atau efek samping tak tertahankan. Studi masa depan di manaquantitationnyeri
dan efek samping yang berbahaya yang memutuskan apriori mungkin penting dalam menentukan tingkat
ketidakpastian yang terkait dengan ukuran hasil retrospektif tersebut.
4.2. Baru versus perawatan mendirikan
The dihitung NNT untuk antidepresan trisiklik di polineuropati ful pain- didasarkan pada total jumlah
yang memadai pasien untuk membuat perkiraan yang akurat. Di sisi lain, NNT untuk trisiklik dalam
kondisi nyeri neuropatik lain, NNTs untuk carbamazepine dan fenitoin serta untuk perawatan lebih baru
semua dihitung dari jumlah yang relatif kecil pasien. Untuk perawatan ini, NNT dapat dianggap
menunjukkan efek potensi mereka dalam kondisi sakit yang bersangkutan. Pada polineuropati
menyakitkan, selective serotonin reuptake, mexiletine dan capsaicin, yang jelas kurang efektif daripada
pengobatan didirikan, sedangkan gabapentin, tramadol, phan dextromethor- dan l-dopa tampak sama
efektif dengan perawatan yang lebih tua. Pengobatan baru umumnya lebih baik ditoleransi dan karena itu
sama-sama efektif dari mereka dapat dianggap unggul perawatan mapan dan bahkan kurang efektif
mungkin berguna dalam situasi di mana perawatan lainnya tidak dapat digunakan. Di antara jenis obat
baru, dekstrometorfan memiliki paling menguntungkan NNT, tetapi masih tidak unggul trisiklik optimal
tertutup.
Dalam kondisi sakit lainnya, antidepresan trisiklik juga tampaknya menjadi lebih unggul terhadap efek,
meskipun oxyco- dilakukan adalah sama efektif di neuralgia postherpetic dan di trigeminal neuralgia
carbamazepine dan lamotrigin adalah satu-satunya pengobatan yang telah diuji dalam uji dirancang
secara memadai.
4.3. Nilai NNT untuk kondisi nyeri specic
Dalam tinjauan ini, terlihat bahwa untuk pathy diabetes neuro, nilai NNT antara 2 4 diperoleh untuk
antidepresan lic tricyc-, sodium channel blockers fenitoin dan carbamazepine, dopamin precusor L-dopa,
yang tramadol opioid lemah dan untuk gabapentin, sedangkan selective serotonin reuptake inhibitor dan
mexiletine yang baik inef- fective atau memiliki nilai NNT jauh lebih tinggi. Trisiklik diketahui mengerahkan
banyak tindakan seperti penghambatan mono amine reuptake (Hall dan Ogren, 1981), natrium dan
kalsium channel blokade (Lavoie et al, 1990;.. Pancra- zio et al, 1998), sebuah antihistaminergic tindakan
(Taylor dan Richelson, 1980) dan tindakan yang lemah NMDA reseptor-blocking (Reynolds dan Miller,
1988). Carbamazepine, di sisi lain, diberikannya mungkin semata-mata natrium channel- memblokir efek,
namun kedua obat memiliki nilai NNT hampir sama. Alasan untuk kesamaan ini di NNT antara obat
meskipun perbedaan dalam mekanisme kerja tidak jelas. Ada kemungkinan bahwa nilai NNT sebenarnya
ukuran yang cukup untuk memprediksi hasil terlepas dari mekanisme diferensial aksi obat ini. Atau,

SH Sindrup, TS Jensen / Sakit 83 (1999)389 400 397

nilai NNTmungkin menjadi ukuran akurat untuk memisahkan obat yang berbeda pada kondisi nyeri
patologis tertentu. Salah satu cara untuk mengoptimalkan sensitivitas NNT untuk mendeteksi perbedaanperbedaan antara obat harus menghitung secara terpisah untuk aspek yang berbeda dari rasa sakit
(nyeri stabil, paroxysms nyeri, sentuh-membangkitkan rasa sakit dll), yang tidak mungkin dari studi yang
tersedia. Pengamatan bahwa banyak golongan obat yang berbeda memiliki NNT yang sama dalam
kondisi sakit mendukung gagasan bahwa faktor lain selain mekanisme patologis yang mendasari
mendikte respon pengobatan, karena obat ini semua memiliki mekanisme yang berbeda dari tindakan.
Analisis data ini menunjukkan bahwa pengobatan efikasi dengan antidepresan trisiklik tergantung pada
kebijakan dosis. Dengan demikian, dengan mengoptimalkan dosis sesuai dengan konsentrasi obat
plasma, NNT di polineuropati menyakitkan dapat dikurangi secara signifikan. Beberapa nilai NNT
diperoleh dalam penelitian dengan dosis sesuai dengan efek dan efek samping mungkin terutama
mencerminkan tolerabilitas obat bukan keberhasilan potensi mereka. Hal ini mungkin menjelaskan
mengapa penelitian dengan dosis sesuai dengan efek dan efek samping gagal untuk menemukan
perbedaan dalam keberhasilan antara trisiklik dengan kedua serotonin dan noradrenalin reuptake
inhibitor dan trisiklik dengan penghambatan relatif selektif reuptake noradrenalin (Max et al., 1992),
sementara ini ditemukan ketika dosis tetap digunakan (Sindrup et al, 1990b;.. Vrethem et al, 1997). Hal
ini juga bisa menjadi alasan untuk temuan bahwa di neuralgia postherpetic ada hubungan terbalik antara
khasiat sub-kelompok dari trisiklik (Tabel 2).
Untuk banyak obat, interval dosis optimal tidak diketahui dan perbandingan nilai NNT adalah hanya
bermakna jika dapat berhubungan dengan yang sesuai NNH (HJ McQuay, komunikasi pribadi). Dalam
hal ini, ada hal yang menarik untuk dicatat bahwa saluran natrium blocker mexiletine memiliki NNT lebih
tinggi di neuropati diabetes menyakitkan daripada yang lain natrium channel blockers carbamazepine dan
fenitoin. Hal ini mungkin mencerminkan obat kurang efektif atau profil efek samping yang tidak
memungkinkan dosis optimal sehubungan dengan khasiat. Sebuah ukuran yang lebih tepat untuk tujuan
klinis di masa depan mungkin menjadi salah satu yang menggunakan rasio NNT dan NNH. Obat dengan
rasio NNT / NNH rendah umumnya akan unggul obat dengan tinggi rasio NNT / NNH.
4.4. Nilai NNT untuk obat specic
Seperti juga terlihat dari survei ini, ketika melihat kelompok obat individu, nilai NNT untuk TCA hampir
identik di kondisi yang menyakitkan yang berbeda seperti neuralgia petic posther-, polineuropati
menyakitkan dan perifer nyeri cedera saraf. Sekali lagi, dari data yang tersedia, tidak-kemungkinan ble
untuk menentukan apakah kegagalan ini jelas membedakan antara kondisi sakit atas dasar NNT
mencerminkan kekurangan dalam ukuran NNT untuk mendeteksi perbedaan antara kondisi. Dalam
kondisi yang tercantum, kombinasi fenomena termasuk allodynia, paroxysms dan disfungsi sintetik
sympa- mungkin ada dan mungkin di berbagai derajat. Sementara patologi dari satu kondisi ke yang lain
mungkin berbeda, kombinasi dari fenomena yang terlihat di salah satu kelompok pasien belum tentu
berbeda dari yang terlihat pada kelompok lain. Jadi, dalam kasus ini, identik NNT dapat dilihat bahkan
jika patologi berbeda yang terlibat. Ada kemungkinan bahwa pengenalan skala lebih sensitif untuk
memantau efek dapat `membedah 'berbagai fenomena dan memperjelas kontribusi fenomena yang
berbeda untuk efek global.
Namun, beberapa perbedaan dalam kelas obat antara kondisi nyeri yang berbeda diamati.
Dekstrometorfan mengurangi neuropati diabetes yang menyakitkan, tapi tidak postherpetic neuralgia dan
nyeri pasca-stroke sentral, dan SSRI meringankan neuropati diabetik sedikit tapi tidak berpengaruh pada
rasa sakit pasca stroke. Hal ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam mekanisme nyeri, tetapi juga

perbedaan dalam sensitivitas persidangan dan mungkin beratnya nyeri pada nyeri kondisi yang
bersangkutan.
4.5. Classication saat nyeri neuropatik
jenis neuropatik nyeri yang heterogen dalam hal patologi yang mendasari dan situs anatomi pada
sistem saraf. Mereka memiliki inti umum ena phenom- penting, yang dipenuhi oleh banyak pasien
neuropatik dan terlihat dalam berbagai kombinasi tergantung pada jenis tertentu dari nyeri neuropatik.
Sejauh ini, nyeri neuropatik telah diklasifikasikan sesuai dengan jenis patologi yang mendasari, misalnya
diabetes, herpes zoster atau stroke, atau ke perifer dibandingkan lesi sentral. Namun, perbedaan ini tidak
memperhitungkan mekanisme yang mungkin hadir, misalnya sentuhan-membangkitkan allodynia karena
A-beta serat direkrut sensitisasi sentral, C-serat mechanosensitivity dan hiperaktif simpatik. Uji klinis
eksperimental dan baru-baru ini kecil telah menunjukkan bahwa rasa sakit atau nyeri tanggapan sentuh
membangkitkan dapat dikurangi dengan NMDA antagonis reseptor dengan aksi yang diketahui dari
hipereksitabilitas pusat (Dray et al, 1994;. Eide et al, 1994;. Felsby et al, 1996. ). Fenomena hyperalgesic
juga dapat dikurangi dengan natrium channel blockers seperti lidokain. Saat ini, tidak ada data yang
tersedia untuk menunjukkan apakah pendekatan seperti dapat diterapkan untuk pasien dengan kondisi
nyeri pathic neuro yang berbeda. Studi hewan pada neuropati menyakitkan eksperimental di mana Enon
phenom- neuropatik tunggal seperti perilaku menghindari sentuhan-membangkitkan atau kaki denganambang batas penarikan dana ke dinilai rambut von Frey dicatat telah diizinkan pemisahan obat dengan
tindakan terutama pada allo- Dynia-seperti rasa sakit atau pada pin tusukan hiperalgesia (untuk review
lihat: Yaksh, 1997). Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa kelainan sederhana dan sering yang tercatat
pada hewan perilaku (misalnya kaki-penarikan stimulasi rambut von Frey) jarang dicocokkan oleh gambar
sederhana yang sama di klinik. Pemeriksaan ekstensif dari berbagai fenomena yang ditemui pada
penderita neuropati dengan kondisi-kondisi tertentu, dan bagaimana ini dimodifikasi oleh obat, akan di
masa depan memberitahu kami apakah klasifikasi mekanisme berbasis dapat diterapkan untuk NNT.
Pendekatan seperti itu juga dapat berguna jika kombinasi dari perawatan yang digunakan.
SH Sindrup, TS Jensen / Sakit 83 (1999) 389 400 398

5. Kesimpulan dan perspektif

Meskipun meningkatnya jumlah percobaan obat yang berbeda dalam kondisi nyeri neuropatik yang
berbeda, itu masih hanya kemanjuran antidepresan trisiklik di Mu polyneuropa- menyakitkan dan
neuralgia postherpetic yang bergantung pada jumlah yang cukup besar dari pasien yang diteliti.
Beberapa studi tentang pengobatan baru, seperti tramadol di neuropati poli- menyakitkan, dan
gabapentin dalam menyakitkan polineuropati dan postherpetic neuralgia dapat mengandalkan jumlah
yang memadai pasien, tetapi mereka didasarkan pada hanya satu atau dua percobaan. Tak satu pun dari
pengobatan baru tampaknya lebih efektif daripada trisiklik atau antikonvulsan lebih tua, dan dosis optimal
dari trisiklik dapat meningkatkan efektivitas obat ini. Namun, pengobatan baru mungkin merupakan
kemajuan karena seharusnya tolerabilitas mereka lebih baik. NNT ukuran keberhasilan tidak ditemukan
adanya perbedaan besar atau konsisten berlaku di kondisi sakit yang berbeda untuk masing-masing
kelas obat atau dengan kelas obat yang berbeda dalam kondisi sakit tunggal. Pem- lishment nilai NNT
dan NNH untuk setiap jenis obat dan untuk berbagai kondisi nyeri akan menjadi panduan klinis yang
berguna. Studi masa depan pada efek obat yang berbeda pada fenomena nyeri neuropatik yang berbeda
mungkin membuka topeng mekanisme nyeri dan memandu pilihan pengobatan untuk pasien tunggal.
Dalam hal ini mungkin berguna untuk mengembangkan skala baru yang memungkinkan kuantifikasi
fenomena yang berbeda. Pre-emptive perlakuan dengan misalnya trisiklik antidepresan mungkin arah
penelitian baru.
Ucapan Terima Kasih

Penelitian ini didukung oleh dana dari Denmark Medical Research Council (Grant tidak ada. 42.820).
Kami ingin berterima kasih kepada Dr HJ McQuay untuk komentar bermanfaat pada versi draft awal
tulisan ini.