Tapentadol dan dua mekanisme kerjanya: Apakah merupakan kelas farmakologis baru analgesik yang

bekerja sentral di horizon?

Introduction :
Tapentadol merupakan suatu analgesik baru yang bekerja dengan menekankan efek analgesiknya
melalui agonisme l-opioid receptor (MOR) dan noradrenaline reuptake inhibition (NRI). Dalam edisi
EJP ini, Schröder et al. menggambarkan kontribusi diferensial dari mekanisme opioid dan
noradrenergik terhadap kemanjuran antinociceptive dan antihyperalgesik dari tapentadol pada model
tikus dari nyeri nosiseptif dan neuropatik. Pada Juni 2009, sekelompok pakar internasional dalam
penelitian neurofarmakologi dan nyeri bertemu untuk membahas peran dua mekanisme penting ini
dalam pemrosesan nyeri, dan pentingnya modulasi farmakologis untuk analgesia. Selama diskusi
profil farmakologis mengenai tapentadol, didapatkan secara jelas bahwa ternyata ada perbedaan
antara tapentadol dan obat-obatan yang bekerja secara terpusat, sehingga disarankan untuk
mempertimbangkan tapentol sebagai perwakilan dari kelas obat farmakologis baru, MOR- NRI (l-
opioid agonis reseptor noradrenalin reuptake inhibitor).
1. Mekanisme nyeri dan pengobatan farmakologis
1.1 Sistem transmisi nyeri
Dalam sistem nyeri sistem jalur naik (ascending pathway), potensial aksi dari Aδ atau C
nociceptors diteruskan ke neuron urutan kedua dan ketiga di tanduk dorsal sumsum tulang belakang.
Neuron proyeksi ini merupakan komponen penting dari jalur transmisi nyeri naik melalui sinyal
rangsang yang dihasilkan dari stimulus berbahaya yang dikirimkan ke daerah otak yang terlibat dalam
komponen sensoris dari rasa sakit. Ada juga proyeksi paralel ke daerah limbik di mana komponen
afektif dari nyeri yang dihasilkan.
Sistem transmisi descending memungkinkan korteks dan sub- daerah kortikal untuk memodulasi
sinyal nyeri secara anatomis lebih rendah, terutama tingkat tulang belakang. Respons dikirim melalui
Periaqueductal Grey (PAG) dan medula Ventromedial Rostral (RVM) ke tanduk dorsal (tanduk
punggung). Di sini, neurotransmiter seperti opioid endogen, juga adrenalin (NA) dan serotonin (5-
hydroxytryptamine, 5-HT) akan dilepaskan dan mengikat reseptor presinaptik pada serat aferen
primer dan ke reseptor postinaptik pada neuro transmisi sumsum tulang belakang untuk memodulasi
aliran informasi berbahaya. Efek dari modulasi 'top-down' ini bisa dua arah, yaitu penghambatan atau
fasilitatif (see e.g Bannister et al., 2009).
1.2 Nyeri Neuropatik
Pada nyeri neuropatik, sistem saraf menunjukkan plastisitas luar biasa yang dapat mengakibatkan
rasa sakit tanpa rangsangan eksternal (nyeri spontan) atau dalam respon proporsional besar untuk
stimulus yang diberikan (allodynia atau hiperalgesia). Salah satu mekanisme patologis yang terlibat
adalah pengembangan sensitisasi pada tingkat tulang belakang dan lebih tinggi. Hal tersebut
menghasilkan rangsangan yang lebih besar dan ambang batas lebih rendah di bagian dari sistem
transmisi nyeri jalur naik (ascending pathway ). Nyeri neuropatik terjadi pada kondisi seperti
neuropati perifer diabetes, neuralgia postherpetic dan memancar nyeri pinggang. obat saat ini untuk
mengobati nyeri neuropatik termasuk opioid, antikonvulsan, antidepresan trisiklik, campuran
serotonin dan noradrenalin reuptake inhibitor (SNRI), gabapentin dan pregabalin. Namun, karena efek
samping yang signifikan, sebagian besar agen ini memiliki kemanjuran terbatas pada dosis yang dapat
ditoleransi.

1.3 Sistem Monoamina dalam nyeri

Stimulus berbahaya yang mencapai otak limbik dapat menghasilkan penghambatan dan fasilitasi
pemrosesan nyeri tulang belakang melalui sel-sel 'aktif' dan 'tidak aktif' dalam RVM yang memainkan
peran penting dalam sistem transmisi descending (Bannister et al. , 2009).
Jalur noradrenergik yang menurun memicu penghambatan. Input yang menyakitkan ke daerah
limbik dapat makan kembali melalui PAG dan RVM ke coerulus lokus, yang menyebabkan pelepasan
NA di tingkat spinal, di mana ia mengikat ke2 adrenoseptor. Jalur serotonergik yang menurun dapat
menghambat atau memfasilitasi rasa sakit melalui berbagai subtipe reseptor HT. Sehubungan dengan
rangsangan mekanik, telah menunjukkan bahwa dalam kondisi normal ada terus bition inhi- melalui
sistem transmisi turun dan2 tor adrenocep-. Setelah cedera saraf, fasilitasi descending netto
ditingkatkan (Suzuki et al., 2004). Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa selective serotonin
reuptake inhibitor (SSRIs) sebagian besar tidak efektif dalam pengobatan nyeri kronis karena mereka
secara tidak langsung menghasilkan aktivasi bersamaan inhibitor serta reseptor 5-HT yang
merangsang.

1.4 Mekanisme Kerja Opioid

Opioid menghasilkan analgesia dengan mengikat reseptor opioid dalam sistem saraf pusat.
Reseptor ini bersifat penghambatan, karena aktivasi mereka hiperpolarisasi neuron dan mengurangi
pelepasan pemancar. Dalam tanduk dorsal medula spinalis, opioid mengganggu transmisi sinyal nyeri
dari serat yang masuk oleh tindakan penghambatan presinaptik mereka dan juga mengurangi aktivitas
saraf tulang belakang melalui postsynaptic reseptor. Pada level supra-spinal, sel 'off ”dalam RVM
diaktifkan secara tidak langsung (melalui penghambatan opioid dari interneuron penghambat) dan sel'
'on” secara langsung dihambat. Ini menggeser kontrol yang menurun ke arah pengaruh penghambatan,
yang bersinergi dengan aksi penghambatan langsung opioid pada tingkat tulang belakang.
Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa pada neuron presinaptik tanduk dorsal tulang
belakang, yang mengandung sekitar 75%tulang belakang l-reseptoropioid(MOR), ekspresi reseptor ini
berkurang setelah cedera saraf. Juga, pelepasan ektopik diamati terutama pada serat Ab berdiameter
besar dan ini dapat berkontribusi pada perkembangan allodynia. Tidak seperti impuls yang dilakukan
oleh serat C, sinyal aferen ini tidak dikontrol oleh agonis MOR, dan karenanya morfin tulang
belakang, misalnya, kurang kuat dalam memblokir allodynia yang disebabkan oleh cedera saraf, dan
sinergi tulang belakang / supra spinal sebagian hilang pada nyeri neuropatik. Selain itu, karena telah
ditunjukkan bahwa nyeri neuropatik dipertahankan oleh penurunan fasilitasi nyeri dari RVM, aksi
opioid supraspinal dapat diatasi dengan perubahan sirkuit batang otak (Banniseter et al., 2009; Millan,
2002; Ossipov et al ., 2000; Przewlocki dan Przewlocka, 2005).
2. Kelas baru 1-agonis reseptor opioid dan inhibitor reuptake noradrenalin
Mekanisme analgesik agonisme MOR dan inhibisi reuptake NA (NRI) merupakan mode aksi
pelengkap. Seperti dibahas sebelumnya, agonisme MOR tampaknya sangat efektif terhadap nyeri
nosiseptif akut, tetapi kurang cocok untuk mempengaruhi keadaan nyeri neurologis kronis, sedangkan
NRI mungkin lebih cocok untuk pengobatan nyeri kronis.
Tapentadol analgesik yang bekerja sentral menawarkan dua mekanisme aksi dalam molekul
tunggal yang sama. Efek yang dihasilkan tidak hanya untuk memberikan analgesia yang efektif untuk
berbagai kondisi nyeri akut dan kronis, tetapi juga untuk mencapai efek 'opioid-sparing', yaitu untuk
menurunkan dosis tapentadol yang diperlukan untuk menghasilkan tingkat analgesia tertentu. berkat
kontribusi komponen NRI terhadap efek analgesiknya. Sebagai akibatnya, juga kejadian dan intensitas
efek samping yang diinduksi opioid harus dikurangi secara signifikan.
Sifat analgesik dari tapentadol berada dalam satu enzim tunggal dan tidak memerlukan aktivasi
metabolisme. Dengan demikian, kontribusi relatif dari dua mekanisme, aktivasi MOR dan NRI tidak
bervariasi selama transformasi metabolik. Agonisme MOR memungkinkan pengurangan penularan
nyeri tulang belakang serta tindakan di lokasi supraspinal melalui proyeksi turun yang selanjutnya
mengurangi penularan sensorik. Penghambatan NA reuptake meningkatkan penghambatan menurun
nyeri mungkin melalui2 ceptors adreno-. Karena kurangnya aktivitas serotonergik dalam tapentadol,
fasilitasi nyeri melalui sistem transmisi menurun tidak ditingkatkan, dan efek samping yang
disebabkan oleh peningkatan serotonin di pusat dan sistem saraf enterik (sembelit, mual, muntah,
diare) dihindari.
Secara eksperimental, tapentadol telah dikarakteristikan sebagai MOR yang lalu dan NRI,
dengan Ki nilai dari 0,1 lM dan 0,5 lM pada tikus uji pengikatan MOR dan uji sinaptosomal tikus
tikus NA reuptake, masing-masing. Ini mewakili afinitas MOR 50 kali lebih rendah dari morfin.
Afinitas pada tipe reseptor opioid lainnya (reseptorj-opioid, reseptor d-opioid) dan reseptor ORL1
setidaknya satu urutan besarnya lebih rendah daripada di MOR. Penghambatan transporter serotonin
reuptake (Ki = 2,4 lM) dianggap dapat diabaikan. Secara in vivo Studi mikrodialisispada hippocampus
ventral tikus telah menunjukkan bahwa tapentadol dalam rentang dosis analgesik meningkatkan kadar
NA disel hingga 450% di atas garis dasar (Tzschentke et al., 2007). Sebaliknya, morfin pada dosis
analgesik tidak memiliki efek yang konsisten pada kadar NA hipokampus. Karena itu, efek tapentadol
ini sangat mungkin disebabkan melalui NRI.
Berbeda dengan pengikatan MOR moderat in vitro, in vivo pengujianpada tikus dan tikus telah
menunjukkan bahwa tapentadol intravena memiliki potensi tinggi terhadap nyeri nosiseptif akut, yang
hanya 2-3 kali lebih kuat dari morfin, mendukung gagasan bahwa komponen NRI juga berkontribusi
terhadap efek analgesik tapentadol.
Dengan membandingkan hasil yang diperoleh dalam intensitas rendah tes Tail- film pada tikus
diobati dengan tapentadol dikombinasikan dengan nalokson MOR antagonis atau 2adrenoseptor
antagonis yohimbine, adalah mungkin untuk menetapkan bahwa MOR agonis memiliki peran yang
lebih besar dari NRI di akut ini model nyeri. Dalam model hewan yang berbeda dari nyeri mono dan
polyneuropathic, tapentadol juga menunjukkan potensi dan kemanjuran analgesik yang tinggi
(Tzschentke et al., 2007). Ketika di saraf tulang belakang Model ligasi tapentadol dikombinasikan
dengan antagonis di MOR atau2 adrenoseptor, ditemukan bahwa NRI sekarang memberikan
kontribusi lebih untuk khasiat analgesik dari MOR agonis. Sebaliknya, komponen injeksi serotonin
yang lemah dari tapentadol tidak berkontribusi terhadap antinosiseptifnya atau efek
antihipersensitifnya, karena antagonis reseptor 5-HT2A ritanserin tidak mempengaruhi respons
terhadap tapentadol pada kedua model. Hasil ini (see : Schröder et al. (2010) untuk presentasi
terperinci dari masing-masing data asli) menunjukkan bahwa analgesia tapentadol pada nyeri
nosiseptif akut terutama dihasilkan oleh agonisme MOR, sedangkan pada nyeri neurologis kronis
kontribusi NRI terhadap analgesia lebih banyak. jelas.
 Afinitas sedang tapentadol pada MOR dan efek hemat opioid komponen NRI tapentadol
menunjukkan bahwa tapentadol harus menghasilkan lebih sedikit efek samping terkait opioid daripada
agonis MOR klasik, seperti morfin. Memang, ketika dibandingkan dengan obat yang terakhir,
tapentadol menghasilkan jauh lebih sedikit muntah dan muntah pada musang, dan durasinya lebih
pendek. Lebih lanjut, dosis ambang untuk efek ini adalah 100 kali lebih tinggi untuk tapentadol
daripada morfin. Sejalan dengan data ini, tapentol memiliki efek penghambatan yang lebih lemah
daripada morfin pada dosis intraperitoneal equianalgeal pada kedua (i) motilitas gastrointestinal yang
dinilai dari transit arang dan (ii) diare yang diinduksi prostaglandin (Tzschentke et al., 2006).
Opioid endogen serta sistem monoaminergik memainkan peran kunci dalam pemrosesan nyeri
nosiseptif dan neuropatik. Sementara opioid dan NA memiliki fungsi penghambatan yang jelas, 5- HT
dapat menghambat atau memfasilitasi nosisepsi nyeri. Oleh karena itu, profil farmakologis dari
tapentadol - menggabungkan agonisme MOR dan NRI dalam molekul tunggal yang sama -
tampaknya sama-sama cocok untuk pengobatan berbagai jenis nyeri dan membedakannya dari
analgesik lain yang bekerja secara terpusat. Tapentadol memiliki sifat antinociceptive dan
antihipalsgesic / antiallodynic, dan dikaitkan dengan profil efek samping yang lebih baik daripada
opioid klasik, karena efek hemat opioid dan tidak adanya aktivitas serotonergik. Uji klinis Fase III
yang dilakukan sejauh ini pada pasien dengan kondisi nyeri akut dan kronis sedang hingga berat
menguatkan temuan praklinis, menunjukkan bahwa tapentadol memiliki khasiat luas untuk berbagai
jenis rasa sakit dan tolerabilitas superior terhadap opioid klasik (lihat Hartrick, 2009, untuk ulasan uji
klinis pada nyeri akut).

2.1 Kesimpulan
Mengingat farmakologi unik tapentadol, seperti yang diuraikan oleh Schröder et al. (2010), dan
sejalan dengan pendapat panel ahli farmakologi yang disebutkan di atas, tampaknya masuk akal untuk
mengusulkan bahwa tapentadol merupakan obat analgesik baru, kelas baru dari analgesik kerja
terpusat, yang ditunjukan pada kerja MOR-NRI.

*Acknowledgements : Konferensi meja bundar tentang peran sistem opioid dan monoamergik dalam
pemrosesan nyeri, dan pada profil farmakologis tapentadol berlangsung di Madrid pada 20 Juni 21 ,
2009, dan dihadiri oleh F. Porreca, AS, AH Dickenson, Kerajaan Inggris, PL Canonico, Italia, A.
Dahan, Belanda, AC Falcão, Portugal, M. Hamon, Prancis, E. Högestätt, Swedia, JA Micó, Spanyol,
BE Przewlocka, Polandia, M. Schäfer, Jerman, dan HU Zeilhofer, Swiss.