Siklosporin Untuk Alopecia Areata Sedang hingga Berat: Double-Blind, Acak,

Klinis Terkontrol Placebo

Uji Coba Khasiat dan Keamanan

Latar belakang: Meskipun agen dari steroid digunakan secara luas, terutama
siklosporin, untuk pengobatan alopecia areata (AA), tidak ada uji klinis yang menyelidiki
kemanjuran agen ini.

Objektif: Untuk mengevaluasi kemanjuran siklosporin dibandingkan dengan plasebo

selama 3 bulan pada pasien berusia 18 hingga 65 tahun dengan AA sedang hingga berat.

Metode: Sebuah percobaan double-blind, acak, terkontrol plasebo dilakukan. Orang

dewasa berusia 18 hingga 65 tahun dengan AA sedang hingga berat diacak dalam rasio 1:1
untuk menerima siklosporin (4 mg/kg/hari) selama 3 bulan atau plasebo yang sesuai.
Penilaian meliputi pemeriksaan fisik, biokimia darah, fotografi, pengukuran kualitas hidup,
dan evaluasi kemanjuran menggunakan skor Severity of Alopecia Tool (SALT) dan skala
penilaian bulu mata dan alis.

Hasil: Hasil yang diperoleh untuk 32 peserta (16 yang menerima siklosporin dan 16
yang menerima plasebo) dianalisis. Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok
siklosporin memiliki proporsi peserta yang lebih besar yang mencapai setidaknya 50%
pengurangan skor Severity of Alopecia Tool (31,3% vs 6,3% [P = .07]) dan proporsi peserta
yang lebih besar mencapai peningkatan 1 tingkat pada bulu mata (18,8% vs 0% [P= .07]) dan
alis (31,3% vs 0% [P = .02]) menggunakan skor skala.

Keterbatasan: Ukuran sampel yang kecil dan uji coba institusi tunggal dapat
membatasi interpretasi dan generalisasi hasil ini.

Kesimpulan: Respon mendekati tetapi tidak mencapai perbedaan yang signifikan

secara statistik antara siklosporin dan plasebo.
PENDAHULUAN

Alopecia areata (AA) adalah penyakit autoimun yang paling umum pada manusia dan
kondisi rambut rontok ketiga yang paling umum, setelah alopecia androgenetik dan alopecia
difus, dengan kejadian 1,7%. Sebagai sel T suatu penyakit autoimun yang dimediasi dari
folikel rambut, AA menghasilkan bercak akut atau kronis dari kerontokan rambut tanpa
jaringan parut, mulai dari bercak tunggal hingga bercak multifokal hingga kerontokan rambut
kulit kepala total (alopecia totalis [AT]) atau kerontokan rambut total pada kulit kepala dan
tubuh (alopecia universalis [AU]). Etiologinya masih belum diketahui, meskipun elemen
genetik, lingkungan, dan imun terlibat. Manajemen AA saat ini kurang optimal. Terapi awal
termasuk kortikosteroid topikal dan intralesi. Dalam kasus refrakter yang luas, agen sistemik
dicoba. Namun, kekurangan literatur dalam studi yang berkualitas untuk mengevaluasi agen
sistemik. Tinjauan sistematis kami menemukan hanya 8 uji coba terkontrol plasebo yang
mengevaluasi agen sistemik, termasuk tidak ada uji coba untuk mengevaluasi agen steroid,
seperti siklosporin, metotreksat, dan azathioprine, meskipun penggunaan klinis sudah umum
dilakukan.

Secara khusus, siklosporin adalah agen steroid paling populer yang digunakan untuk
menghentikan perkembangan penyakit dan menginduksi pertumbuhan kembali rambut
sebagai agen lini kedua pada pasien yang responsif terhadap steroid. Sejumlah kasus telah
menyatakan tingkat respons yang menguntungkan. Namun, bukti dari penelitian ini dikritik
karena ukuran sampel yang kecil, kurangnya kontrol, definisi keberhasilan pengobatan yang
tidak jelas, dan kombinasi dengan kortikosteroid.

Saat ini, siklosporin digunakan untuk sejumlah kondisi dermatologis lainnya,

termasuk eksim dan psoriasis. Dosis hingga 6 mg/kg/hari telah dipelajari pada pasien dengan
AA. Literatur saat ini memperkirakan tingkat respons siklosporin antara 33% hingga 55%.
Namun belum dievaluasi dalam uji coba terkontrol secara acak.

METODE

Desain Percobaan

Ini adalah studi kelompok paralel dengan pusat tunggal, tersamar ganda, acak,
terkontrol plasebo, yang dilakukan di Melbourne, Australia. Penelitian ini terdaftar di
Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) sebelum pendaftaran pasien
pertama (registrasi no. ACTRN12618001084279).
Peserta

Peserta yang memenuhi syarat adalah semua orang dewasa berusia 18 hingga 65
tahun dengan AA sedang hingga berat. Kriteria eksklusi adalah ibu hamil dan menyusui;
riwayat gangguan limfoproliferatif, HIV, hepatitis B, atau hepatitis C; hipersensitivitas
terhadap bahan obat apapun; penggunaan perawatan pertumbuhan kembali rambut sebelum
penelitian tanpa periode pencucian yang memadai (umumnya 5 waktu paruh);
ketidakmampuan untuk mematuhi prosedur studi dan kunjungan; dan setiap kelainan medis
atau laboratorium akut atau kronis yang dapat meningkatkan risiko partisipasi penelitian
(yaitu, penyakit yang signifikan secara klinis, parah, progresif, dan tidak terkontrol).

Intervensi dan Pengacakan

Peserta dibagi dalam rasio 1:1 untuk menerima siklosporin (4 mg/kg/hari) selama 3
bulan atau plasebo yang sesuai. Obat percobaan dalam bentuk kapsul, dipasok dalam botol
untuk pemberian oral dua kali sehari, dan disiapkan untuk berat badan masing-masing
peserta. Plasebo identik dengan bentuk obat aktif (dibagi dua kaplet), ukuran (ukuran kapsul
1), warna (putih), dan rasa (gelatin). Peserta, peneliti studi, dan semua penilai hasil tidak
mengetahui urutan, alokasi melalui apotek independen yang mengacak peserta menurut daftar
pengacakan yang dihasilkan komputer dan tidak memiliki keterlibatan klinis dalam uji coba.

Protokol Studi

Untuk setiap peserta, penelitian berlangsung selama maksimal 21 minggu dengan 6

kali kunjungan. Pada skrining, kriteria inklusi dan eksklusi ditinjau dan persetujuan tertulis
diperoleh dari pasien. Demografi peserta, riwayat penyakit AA, riwayat medis yang relevan,
dan pengobatan sebelumnya dicatat. Peserta yang memenuhi syarat diacak dan menghadiri
tinjauan klinis bulanan. Semua kunjungan termasuk penilaian berikut: pemeriksaan fisik,
tanda-tanda vital, biokimia darah (pemeriksaan darah lengkap, elektrolit, tes fungsi hati,
kadar siklosporin, dan kadar lipid pada awal dan 1 bulan), tes kehamilan urin untuk wanita
yang berpotensi melahirkan anak, dan pencatatan efek samping dan obat-obatan yang
menyertainya.

Kepatuhan obat diperiksa pada setiap kunjungan. Skor Severity of Alopecia Tool
(SALT) digunakan untuk mengukur kemanjuran. Skor SALT adalah penjumlahan persentase
rambut rontok di 4 bagian kulit kepala (kiri, kanan, belakang, dan atas); dinilai oleh peneliti
yang sama untuk semua peserta pada setiap kunjungan. Selain itu, skala penilaian bulu mata
dan alis digunakan; timbangan menilai kuantitas bulu mata dan alis secara kategoris dari 0
(tidak ada) hingga 3 (normal). Fotografi kulit kepala yang luas, termasuk 2 dimensi dan 3
dimensi dilakukan pada setiap kunjungan untuk merekam kerontokan rambut. Jumlah rambut
nonvellus dihitung pada makrofotografi pada awal (kunjungan 2) dan pada akhir perawatan
(kunjungan 5). Peserta mengisi sendiri 2 kuesioner kualitas hidup (QOL) pada setiap
kunjungan (instrumen khusus penyakit Alopecia Areata Symptom Impact Scale dan
instrument umum Penilaian Kualitas Hidup-8D).

Ukuran Sampel

Ukuran sampel dihitung dari perkiraan proporsi yang mencapai respon di setiap
kelompok, yang didefinisikan sebagai pengurangan 50% dalam skor SALT pada 3 bulan
dibandingkan dengan pada awal. Laporan kasus sebelumnya menunjukkan bahwa proporsi
peserta yang menerima siklosporin yang merespon adalah sekitar 50% dan proporsi yang
menerima plasebo adalah 5%.

Outcome

Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi kemanjuran siklosporin
dibandingkan dengan plasebo pada minggu ke-12 pada pasien berusia 18 hingga 65 tahun
dengan AA sedang hingga berat. Titik akhir kemanjuran pada minggu ke-12 termasuk
proporsi peserta yang mencapai pengurangan SALT 30%, 50%, 75%, dan 100%, perubahan
dari nilai awal dalam skor SALT, perubahan dari awal dalam jumlah rambut nonvellus
dengan makrofotografi, dan proporsi peserta yang mencapai setidaknya peningkatan 1 tingkat
dalam skor skala penilaian bulu mata dan alis. Respon didefinisikan sebagai setidaknya 50%
pengurangan skor SALT pada minggu ke-12 dibandingkan dengan pada awal.

Tujuan lainnya untuk mengevaluasi efek siklosporin dibandingkan dengan plasebo

pada QOL pada minggu 12 (diukur melalui perubahan dari awal dalam Penilaian Kualitas
Skala Kualitas Hidup-8D dan skor Alopecia Areata) dan untuk mengevaluasi keamanan dan
tolerabilitas dari siklosporin dari waktu ke waktu (diukur melalui insiden) dari efek samping
pengobatan yang muncul dan kelainan laboratorium klinis).

Analisis statistic

Semua analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Stata (versi
12, StataCorp, College Station, TX). Analisis per protocol dilakukan. Statistik deskriptif
diringkas dengan menggunakan cara dan standar deviasi, karena tidak ada outlier yang
signifikan. Pengujian T-Indepent untuk data yang terdistribusi normal dan pengujian Mann-
Whitney U untuk data yang tidak terdistribusi normal dilakukan untuk membandingkan
kelompok. Tes chi-kuadrat dilakukan untuk data kategorik. Signifikansi statistik didefinisikan
sebagai P nilai kurang dari .05.

Persetujuan Etis

Persetujuan etis untuk penelitian ini diterima dari Komite Etika Penelitian Manusia
Bellberry, Komite E (kode Komite Etik Penelitian Manusia Bellberry, EC00450).

HASIL

Rekrutmen peserta
 Peserta direkrut dari Mei 2018 hingga Juli 2018. Sebanyak 42 pasien disaring; 36
memenuhi kriteria inklusi dan diacak (Gambar 1). Demografi peserta para peserta sebagian
besar serupa di kedua kelompok (Tabel I). Usia rata-rata mereka adalah 41,0 tahun, dan usia
rata-rata mereka saat kejadian episode pertama AA adalah 24,5 tahun. Kohort terdiri dari
80,6% perempuan. Durasi episode AA saat ini rata-rata 6,5 tahun, dan durasi ini sedikit lebih
lama untuk kelompok siklosporin (rata-rata 7,4) dibandingkan kelompok plasebo (rata-rata,
5,7) (P = .75).

Persentase rata-rata kerontokan rambut kulit kepala dengan skor SALT pada awal
adalah 79,4%. Sekitar setengah dari peserta di setiap kelompok memiliki AT/AU (pada
kelompok siklosporin 55,5%; pada kelompok plasebo 61,1%; [P = .92]), dan 72,2% dari
semua peserta memiliki riwayat AT/AU setiap saat. Peserta yang memiliki penyakit autoimun
lain dilaporkan pada 8,3% peserta, dan memiliki riwayat keluarga AA dilaporkan pada 4%
peserta. Sekitar setengah dari peserta tidak memiliki bulu mata (50,0%) atau alis (52,8%)
pada awal.

Proporsi peserta yang mencapai penurunan skor SALT 30%, 50%, 75%, atau 100%

Tabel II merangkum hasil untuk tujuan utama dari percobaan ini. Secara keseluruhan,
5 peserta (31,3%) dalam kelompok siklosporin mencapai setidaknya 50% pengurangan pada
akhir bulan ketiga, dibandingkan dengan 1 peserta (6,3%) pada placebo kelompok (P = .07).
Tingkat respons ini mendekati tetapi tidak mencapai signifikansi statistik. Satu peserta (6,3%)
dalam kelompok siklosporin mencapai peningkatan 100% dalam skor SALT pada 3 bulan,
sedangkan tidak ada yang mencapai ini pada kelompok plasebo (P = .31).

Perubahan skor SALT dari Pengukuran Awal

Peserta dalam kelompok siklosporin rata-rata mengalami penurunan skor SALT yang
lebih besar dari waktu ke waktu daripada peserta dalam kelompok plasebo (14,8% vs 2,3%
[P= .23]) (Gambar 2). Perubahan dari awal dalam jumlah rambut nonvellus dengan
makrofotografi, rata-rata jumlah rambut nonvellus meningkat lebih banyak untuk kelompok
siklosporin daripada kelompok plasebo setelah 3 bulan (19,9 vs 1,8 [P = .07]).

Proporsi peserta yang mencapai setidaknya peningkatan 1 tingkat dalam skala penilaian bulu mata dan
alis

Sebanyak 3 peserta dalam kelompok siklosporin mencapai peningkatan 1 tingkat

dalam skala penilaian bulu mata pada 3 bulan, dibandingkan dengan tidak ada di kelompok
plasebo (18,8% vs 0,0% [P = .07]). Secara signifikan, 5 peserta dalam kelompok siklosporin
mencapai peningkatan 1 tingkat dalam skala penilaian alis pada 3 bulan, dibandingkan
dengan tidak ada pada kelompok plasebo (31,3% vs 0,0% [P = .02]).

Pengaruh siklosporin dibandingkan dengan placebo pada QOL

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok siklosporin dan
plasebo dari awal dalam pengukuran QOL pada 3 bulan. Peserta yang menerima siklosporin
memiliki rata-rata peningkatan yang lebih besar dalam semua pengukuran QOL. Responden
dalam kelompok siklosporin rata-rata memiliki peningkatan Skor Dampak Gejala Global
yang lebih besar dalam 3 bulan.

Keamanan dan toleransi

Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok dalam hal
kejadian efek samping (Tabel III). Secara keseluruhan, 83% peserta melaporkan total 47 efek
samping selama penelitian. Efek samping mencakup berbagai sistem, dengan keluhan yang
paling sering adalah sakit kepala (n = 11) dan hirsutisme (n = 9). Tidak ada efek samping
yang serius. Tidak ada perubahan klinis yang signifikan dalam biokimia darah atau tekanan
darah antara kelompok. Terjadi perubahan tingkat alkaline phosphatase secara statistik tetapi
tidak signifikan secara klinis.
DISKUSI

Temuan Utama

Secara acak, terkontrol, uji klinis prospektif kelompok paralel dirancang untuk
menyelidiki kemanjuran siklosporin pada peserta dengan AA sedang hingga berat.
Kemanjuran siklosporin monoterapi sulit diperkirakan sejauh ini, dengan konsistensi literatur
hanya dalam rangkaian kasus, tinjauan retrospektif, dan uji coba kecil yang tidak terkontrol.
Dalam uji klinis ini, kami menemukan bahwa 31,3% peserta (5 dari 16) dalam kelompok
siklosporin mencapai respons pada akhir 3 bulan, dibandingkan dengan 6,3% (1 dari 16) pada
kelompok plasebo (P= . 07). Tingkat respons ini mendekati tetapi tidak mencapai signifikansi
statistik. Tren serupa ada dalam hal semua ukuran kemanjuran lainnya: kelompok siklosporin
mencapai pengurangan rata-rata yang lebih besar dari pengukuran awal dalam skor SALT di
bulan, peningkatan yang lebih besar dari awal pada rambut nonvellus dan sebagian besar
peserta mencapai setidaknya peningkatan 1 tingkat dalam skor skala bulu mata dan alis.
Secara keseluruhan, 31,3% peserta dalam kelompok siklosporin (5 dari 16) dibandingkan
dengan 0% peserta dalam kelompok plasebo mencapai peningkatan 1 tingkat dalam skala
penilaian alis, dan hasil ini signifikan secara statistik (P = .02).

Interpretasi Temuan

Pasien dengan penyakit parah yang sudah berlangsung lama, termasuk AT dan AU,
lebih resisten terhadap pengobatan dibandingkan dengan penyakit yang terbatas dan tidak
merata dengan durasi onset yang singkat. Banyak peserta dalam percobaan kami memiliki
penyakit yang resisten terhadap pengobatan, berlangsung lama, dan luas. Durasi ratarata
episode AA saat ini adalah 6,5 tahun dan persentase rata-rata kerontokan rambut kulit kepala
pada awal adalah 79,4%.
Hubungan dengan literatur sejenis

Serangkaian kasus menyebutkan tingkat respons terhadap siklosporin mulai dari 33%
hingga 55%. Sebagai perbandingan, penelitian kami termasuk kohort dengan penyakit parah,
dosis siklosporin yang lebih rendah, dan periode pengobatan yang lebih pendek dibandingkan
dengan periode pengobatan rata-rata dari rangkaian kasus ini. Sepengetahuan kami, ini
merupakan studi pertama yang menggunakan kelompok kontrol dari peserta dengan penyakit
dasar yang serupa. Tidak ada penelitian sebelumnya yang memiliki kontrol yang sesuai untuk
membandingkan respon pengobatan. Khususnya pada patchy AA, mungkin sulit untuk
membedakan efek pengobatan dari remisi spontan dari patch. Dalam memeriksa uji coba
terkontrol secara acak dari agen sistemik lainnya, terapi prednisolone oral memiliki tingkat
respons 40% dalam waktu 3 bulan. Sebuah percobaan baru-baru ini dari Inhibitor Janus
Kinase PF-06651600 dan PF-06700841 melaporkan masing-masing penurunan rata-rata 30%
dan 42% dalam skor SALT pada 3 bulan, dan 48% dan 60% peserta mencapai peningkatan
30% dalam skor SALT pada 6 bulan. Secara relatif, siklosporin menghasilkan penurunan
rata-rata 14,8% dalam skor SALT, dengan 31,3% peserta yang diobati mencapai peningkatan
30% dalam skor SALT, dalam percobaan ini menunjukkan bahwa siklosporin adalah agen
yang lebih rendah daripada kortikosteroid dan perawatan baru, termasuk inhibitor Janus
kinase.

Kelebihan dan keterbatasan studi

Penelitian kami memiliki sejumlah kekuatan dan keterbatasan. Untuk menjawab

pertanyaan

penelitian kami mengenai kemanjuran siklosporin, kami menggunakan desain penelitian yang
sesuai: uji klinis double-blind, acak, terkontrol plasebo. Desain penelitian ini menyelesaikan
beberapa hambatan utama untuk memperkirakan tingkat kemanjuran sebenarnya yang
ditemukan dalam literatur saat ini: kurangnya kontrol, kombinasi dengan terapi lain,
perubahan dosis, dan bias seleksi.

Kami mencapai pengacakan melalui penggunaan plasebo identic dan apotek sebagai
pihak ketiga yang melakukan semua pengacakan dan menyembunyikan urutan alokasi.
Penilaian hasil untuk semua peserta dinilai oleh peneliti yang sama untuk memastikan
konsistensi. Kami memilih dosis terapeutik dan mempertahankan dosis ini selama penelitian,
dengan kepatuhan yang hampir sempurna dari peserta uji coba.

Namun, penelitian kami memiliki sejumlah keterbatasan. Ukuran sampel didukung

hanyauntuk prediksi bahwa sekitar 50% dari mereka yang diobati dengan 4 mg/kg/hari
siklosporin akan mencapai respons pengobatan (yaitu, pengurangan 50% dalam skor SALT)
pada akhir 3 bulan, jadi kami tidak dapat secara signifikan mendeteksi tingkat respons yang
lebih rendah. Durasi pengobatan yang lebih lama dapat mendeteksi respons yang lebih besar,
mengingat keterlambatan onset aksi dengan semua agen untuk pengobatan AA dan tren
peningkatan berkelanjutan yang terlihat dalam uji coba ini.