Trombolisis dengan Alteplase 3-4,5 Jam

setelah Stroke Iskemik Akut

Werner Hacke, MD., Markku Kaste, M.D., Erich Bluhmki, Ph.D., Miroslav Brozman, M.D.,
Antoni Davalos, M.D., Donata Guidetti, M.D., Vincent Larrue, M.D., Kennedy R. Lees, M.D.,
Zakaria Medeghri, M.D., Thomas Maching, M.D., Dietmar Scheneider, M.D., Rudiger von
Kummer, M.D., Nils Wahlgren, M.D., dan Danilo Toni, M.D., sebagai tim investigator ECASS.

ABSTRAK
Latar Belakang
Trombolisis intravena dengan alteplase adalah satu-satunya pengobatan yang disetujui untuk
penanganan stroke iskemik akut, namun efikasi dan keamanannya bila diberikan lebih dari 3 jam
setelah timbul gejala klinis. Kami menguji efikasi dan keselamatan alteplase yang dikelola antara
3 dan 4,5 jam setelah onset stroke.
Metode
Pengecualian dilakukan pada pasien dengan perdarahan otak atau infark yang besar, seperti yang
terdeteksi pada pemindaian tomografi (computed tomographic scan), secara acak kami
menetapkan pasien dengan stroke iskemik akut dalam model double blind 1:1 untuk menerima
pengobatan dengan alteplase intravena (0,9 mg per kilogram berat badan) atau plasebo. Titik
akhir primer adalah disabilitas yang terjadi setelah 90 hari, dikotomi sebagai hasil yang
menguntungkan (skor 0 atau 1 pada skala Rankin yang dimodifikasi, yang memiliki jangkauan 0
sampai 6, dengan 0 mengindikasikan tidak ada gejala sama sekali dan 6 menunjukkan kematian)
atau hasil yang tidak menguntungkan (skor 2 sampai 6 pada skala Rankin yang dimodifikasi).
Titik akhir sekunder adalah analisis hasil global dari empat skor neurologis dan disabilitas yang
digabungkan. Titik akhir keselamatan termasuk kematian, gejala perdarahan intrakranial, dan
efek samping yang serius lainnya.
Hasil
Kami mendaftarkan total 821 pasien dalam penelitian dan secara acak membagi 418 kelompok
alteplase dan 403 kelompok plasebo. Waktu rata-rata dari pemberian alteplase adalah 3 jam 59
menit. Kebanyakan pasien memiliki hasil yang menguntungkan dengan alteplase dibandingkan
1

dengan plasebo (52,4% vs 45.2%; odds ratio, 1,34; 95% confidence interval [CI], 1,02-1,76; P =
0,04). Pada analisis global, hasilnya juga ditingkatkan dengan alteplase dibandingkan dengan
plasebo (odds ratio, 1,28; 95% CI, 1,00-1,65; P <0,05). Insiden perdarahan intrakranial dengan
alteplase lebih tinggi daripada dengan placebo (untuk setiap perdarahan intrakranial, 27,0% vs
17,6%; P=0.001; untuk gejala perdarahan intrakranial, 2.4% vs 0,2%; P = 0,008). Angka
kematian secara signifikan tidak terdapat perbedaan antara alteplase dan kelompok plasebo
(7,7% dan 8,4%, masing-masing; P = 0,68). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat
efek samping yang serius lainnya.
Kesimpulan
Dibandingkan dengan plasebo, alteplase intravena yang diberikan antara 3 dan 4,5 jam setelah
timbul gejala klinis membaik secara signifikan pada pasien dengan stroke iskemik akut; alteplase
lebih sering dikaitkan dengan gejala perdarahanan intrakranial. (Nomor Percobaan Klinis.gov,
NCT00153036.)
Pengobatan trombolitik intravena dengan alteplase, dimulai dalam waktu 3 jam setelah
timbulnya gejala, adalah satu-satunya terapi medis yang tersedia saat ini untuk stroke iskemik
akut. Pada tahun 1995, Kelompok studi National Institute of Neurological Disorder and Stroke
(NINDS) melaporkan bahwa pasien dengan stroke iskemik akut yang mendapatkan alteplase (0,9
mg per kilogram berat badan) dalam waktu 3 jam setelah timbul gejala sekurang-kurangnya 30%
lebih mungkin untuk memiliki minimal atau tidak ditemukan adanya kecacatan pada 3 bulan
dibandingkan yang menerima plasebo. Dua peneliti Eropa, European Cooperative Acute Stroke
Study (ECASS) dan ECASS II, menyelidiki selang waktu hingga 6 jam, tetapi gagal untuk
menunjukkan efisiensi dari pengobatan trombolisis, seperti yang dijelaskan oleh masing-masing
penelitian.
Penelitian lainnya dari analisis studi NINDS dan gabungan analisis data dari enam
percobaan yang dilakukan secara acak, dilakukan penyelidikan terhadap pengobatan trombolisis
terhadap stroke iskemik pada 2775 pasien, menunjukkan kaitan yang jelas antara efisiensi
pengobatan dan interval antara timbulnya gejala dan pemberian agen trombolitik. Dalam suatu
analisis, hasil yang baik telah diamati bahkan jika pengobatan diberikan antara 3 dan 4,5 jam,
dengan odds rasio 1.4 untuk hasil yang menguntungkan dengan pengobatan alteplase
2

dibandingkan dengan plasebo. Analisis tersebut juga menunjukkan bahwa semakin lama selisih
waktu, dibandingkan dengan selisih yang lebih pendek, tidak terdapat hubungan dengan tingkat
gejala yang lebih tinggi pada gejala perdarahan intrakranial atau kematian. Pedoman
international merekomendasikan alteplase sebagai pengobatan lini pertama bagi pasien yang
memenuhi syarat ketika diberikan dalam waktu 3 jam setelah timbul gejala. Disamping
rekomendasi ini, alteplase kurang dimanfaatkan; diperkirakan bahwa kurang dari 2% pasien yang
mendapatkan pengobatan ini di sebagian besar negara, terutama karena tertunda masuk ke pusat
stroke.
Trombolisis dengan alteplase telah disetujui di banyak negara. Di Eropa, Eropa
Medicines Agency (EMEA) memberikan persetujuan untuk pemakaian alteplase pada tahun 2002
tetapi dengan dua syarat. Syarat pertama adalah, bahwa keselamatan studi observasional segera
dimulai; kemudian, Studi monitoring Keselamatan Implementasi Trombolisis pada Stroke
(SITSMOST) telah dilakukan. Studi ini menegaskan bahwa alteplase aman dan efektif dalam
praktek klinis rutin. Persyaratan kedua adalah percobaan acak dilakukan di mana rentang waktu
terapeutik diperpanjang hingga lebih dari 3 jam.
Kami mendeskribsikan hasil ECASS III, secara acak, placebo-controlled, tahap
percobaan ke-3 dirancang untuk menguji hipotesis bahwa kemanjuran alteplase yang diberikan
pada pasien dengan stroke iskemik akut dapat diperpanjang secara aman untuk suatu rentang
waktu antara 3 sampai 4,5 jam setelah serangan gejala stroke.
METODE
Populasi Pasien dan Rancangan Studi
ECASS III merupakan double blind, kelompok percobaan paralel yang mendaftarkan
pasien dari berbagai center di Eropa (lihat Lampiran). Pasien berhak untuk dimasukkan dalam
studi jika mereka berumur 18-80 tahun, telah menerima diagnosis klinis stroke iskemik akut,
dan bersedia menjalani studi yakni mendapatkan terapi dalam waktu 3 hingga 4 jam setelah
timbul gejala. (CT) scan otak juga diperlukan sebelum pengacakan untuk mengecualikan pasien
yang memiliki perdarahan intrakranial atau infark iskemik mayor. Dalam beberapa kasus,
dilakukan Magnetic Resonance Imaging (MRI) bukan CT (Gambar 1). Kriteria Inklusi dan
Eksklusi dirangkum dalam Tabel 1.
3

821 pasien yang terdaftar

821 menjalani pengacakan

418 ditugaskan untuk menerima

alteplase dan dimasukkan dalam
populasi yang bersedia untuk diobati

43 dikeluarkan dari protocol

yang dianalisis
12 Tidak menerima perlakuan
4 Memiliki hipertensi yang tidak
terkontrol
10 Tidak memenuhi kriteria usia
10 Tidak memenuhi kriteria CT
1 Menerima pengobatan diluar
selang waktu 3-4,5 jam
6 Memiliki alasan lain

375 mendapatkan
alteplase dan dimasukkan dalam
populasi yang bersedia untuk
diobati

403 ditugaskan untuk menerima

plasebo dan dimasukkan dalam
populasi yang bersedia untuk diobati

48 dikeluarkan dari protocol

yang dianalisis
13 Tidak menerima perlakuan
13 Memiliki hipertensi yang
tidak terkontrol
6 Tidak memenuhi kriteria usia
7 Tidak memenuhi kriteria CT
7 Menerima pengobatan diluar
selang waktu 3-4,5 jam
2 Memiliki alasan lain

355 mendapatkan
plasebo dan dimasukkan dalam
populasi yang bersedia untuk
diobati

Gambar 1. Jumlah pasien yang terdaftar, secara acak ditugaskan ke kelompok studi, dan termasuk dalam
Populasi Perprotokol.
Populasi yang bersedia untuk diobati didefinisikan sebagai semua pasien yang terdaftar dan secara acak
ditugaskan dalam suatu kelompok studi. Populasi per-protokol didefinisikan sebagai semua pasien yang secara
acak mendapatkan alteplase atau plasebo dan yang tidak dikeluarkan karena pelanggaran protokol utama,
termasuk, terutama, ketidaksesuaian dengan Ringkasan Eropa terhadap Karakteristik Produk untuk alteplase
(tidak termasuk selang waktu pengobatan). Dari pasien yang ditugaskan secara acak, 771 dievaluasi dengan cara
CT dan 50 dengan cara MRI pada awal. Di antara 418 pasien yang ditugaskan untuk pengobatan dengan alteplase,
13 orang menghilang ketika ditindaklanjuti, dan di antara 403 pasien ditugaskan untuk menerima plasebo, 10
orang menghilang ketika ditindaklanjut; hasil terburuk yang mungkin untuk titik akhir primer diperhitungkan
untuk pasien ini. Di antara mereka yang dikeluarkan dari analisis per-protokol, alasan pengecualian 4
terdaftar
sebagai "lain" termasuk adanya riwayat stroke dan diabetes, pengobatan dengan antikoagulan oral dalam waktu 24
jam, obat dengan kode yang rusak, pengobatan dengan obat yang dilarang, tanpa stroke iskemik, dan baik tidak
adanya persetujuan atau penarikan persetujuan.

Pada Mei 2005, setelah 228 pasien yang telah terdaftar, protokol studi diubah, dan selang
waktu antara 3 sampai 4 jam telah diperpanjang hingga 0,5 jam (3 sampai 4,5 jam). Terdapat dua
alasan terhadap pemanjangan selang waktu: publikasi analisis yang terkumpul, yang
menunjukkan bahwa pasien mungkin dapat bertahan dari pengobatan trombolisis hingga 4,5 jam
setelah timbul gejala dan tingkat lambat perekrutan pasien. Protokol percobaan dan amandemen
telah disetujui oleh EMEA dan disetujui oleh lembaga badan peninjauan pusat yang
berpartisipasi. Semua pasien berwenang mewakili secara hukum dan memberikan persetujuan
tertulis sebelum pendaftaran.
Tabel 1. Kriteria Mayor Inklusi dan Eksklusi.
Kriteria inklusi utama
Stroke iskemik akut.
Usia, 18-80 tahun.
Timbulnya gejala stroke 3-4,5 jam sebelum dimulainya studi-pemberian obat.
Gejala stroke hadir untuk setidaknya 30 menit dengan tidak ada perbaikan yang signifikan sebelum
pengobatan.
Kriteria eksklusi utama
Perdarahan Intrakranial.
Waktu onset gejala tidak diketahui.
Gejala berkembang cepat atau hanya kecil sebelum infuse dimulai.
Stroke berat yang dinilai secara klinis (misalnya, NIHSS skor >25) atau dengan teknik pencitraan
yang tepat. *
Kejang pada onset stroke.
Stroke atau trauma kepala yang serius dalam 3 bulan sebelumnya.
Kombinasi riwayat stroke dan diabetes mellitus sebelumnya.
Pemberian heparin dalam 48 jam sebelum onset stroke, dengan diaktifkannyawaktu tromboplastinParsial pada presentasi melebihi batas atas kisaran normal.
Jumlah trombosit kurang dari 100.000 per milimeter kubik.
Tekanan sistolik lebih dari 185 mm Hg atau tekanan diastolik lebih dari 110 mm Hg, atau pengobatan
agresif (obat intravena) diperlukan untuk mengurangi tekanan darah hingga batas ini.
Glukosa darah kurang dari 50 mg per desiliter atau lebih dari 400 mg per desiliter.
Gejala sugestif perdarahan subarachnoid, bahkan jika CT scan normal.
Pengobatan antikoagulan oral.
Operasi besar atau trauma parah dalam 3 bulan sebelumnya.
5
Gangguan utama lainnya terkait dengan peningkatan risiko perdarahan.

* Suatu stroke yang berat sebagaimana dinilai dengan pencitraan didefinisikan sebagai stroke

yang melibatkan lebih dari sepertiga arteri serebral wilayah tengah. NIHSS menunjukkan
National Institutes of Health Stroke Scale dimana skor total berkisar dari 0 sampai 42, dengan
nilai yang lebih tinggi mencerminkan lebih parah infark serebral.

Pengacakan dan Pengobatan

Pasien yang memenuhi syarat secara acak, pada rasio 1:1, untuk menerima 0,9 mg
alteplase (Actilyse, Boehringer Ingelheim) per kilogram, diberikan melalui intravena (dengan
batas atas 90 mg), atau plasebo. Telah digunakan pengacakan suara interaktif, dengan
pengacakan pusat dilakukan di blok empat untuk memastikan distribusi tugas kelompok
seimbang setiap saat. Ukuran blok itu disembunyikan dari penguji untuk memastikan bahwa
mereka tidak menyadari tugas pengobatan. Alteplase dan plasebo dilarutkan dengan bubuk
lyophilzed dan air steril untuk injeksi. Dari total dosis, 10% diberikan sebagai bolus, dan sisanya
diberikan melalui infus intravena secara kontinyu selama 60 menit. Dengan pengecualian, pada
selang waktu yang diperpanjang, alteplase harus digunakan sesuai dengan pelabelan Eropa.
Studi Manajemen
Pengarah komite merancang dan mengawasi percobaan. Data independen dan
pemantauan keamanan dipantau secara teratur untuk keselamatan percobaan. Data dan badan
pemantauan keselamatan tidak memiliki akses ke hasil data fungsional, namun memiliki akses
ke hasil data fungsional tetapi menerima tugas kelompok A atau B untuk kematian
dan C atau D untuk pemantauan gejala perdarahan intrakranial untuk memastikan tidak ada bias
terhadap masing-masing hasil keselamatan utama. Ketua badan pemantauan data dan keamanan,
yang berkontribusi pada rancangan percobaan tetapi tidak punya peran dalam melakukan
penelitian, diundang untuk menjadi bagian dari komite penulisan setelah percobaan selesai.
Pemantauan dan pengelolaan data dilakukan oleh sponsor percobaan. Analisis statistik
menunjukkan secara simultan oleh statistik eksternal yang independen dan ahli statistik dari
sponsor. Kemudi komite memiliki akses lengkap untuk data percobaan, setelah database sudah
terkunci dan diasumsikan lengkap untuk analisis statistik terakhir dan interpretasi hasil. Semua
6

studi komite tercantum dalam Lampiran. Semua penulis menjamin atas ketepatan dan
kelengkapan data dan analisis.
Terapi Samping
Pengobatan dengan heparin intravena, antikoagulan oral, aspirin, atau volume expanders
seperti hetastarch atau dextrans selama 24 jam pertama setelah pemberian obat studi yang telah
selesai kini dilarang. Namun, penggunaan heparin subkutan ( 10000 IU), atau dosis yang sama
dengan dosis heparin dengan berat molekul rendah, adalah diperbolehkan untuk profilaksis
terhadap deep-vein thrombosis.
Penilaian klinis
Pasien dinilai oleh seorang penguji yang tidak menyadari tugas pengobatan. Penilaian
dibuat pada saat pendaftaran, pada 1, 2, dan 24 jam setelah pemberian obat dimulai, dan pada
hari ke 7, 30, dan 90 setelah pemberian obat. Selain itu, pasien dengan kondisi klinik (misalnya,
tekanan darah, oksigenasi, dan denyut jantung) dimonitor selama 24 jam pertama. Penilaian awal
termasuk pemeriksaan fisik, CT atau MRI, dan penghitungan defisit neurologis dengan
menggunakan skala dari National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS), 15-item skala yang
mengukur tingkat gangguan neurologis. Total nilai pada NIHSS kisaran 0-42, dengan nilai yang
lebih tinggi mencerminkan infark serebral yang lebih parah (<5, gangguan ringan; 25,
gangguan neurologis sangat parah). Penguji dilatih dengan penggunaan pemeriksaan NIHSS
pada pasien, yang dinilai dengan NIHSS pada hari ke 1, 7, 30, dan 90. Skala Rankin yang
dimodifikasi, Suatu pengurukan ketidakmampuan, digunakan untuk menilai pasien pada hari ke30 dan 90. Skor pada skala Rankin yang dimodifikasi berkisar dari 0 (tidak ada gejala sama
sekali) dan 6 (kematian); skor 5 menunjukkan cacat parah (pasien yang terbaring di tempat tidur
dan mengompol dan membutuhkan perawatan dan perhatian konstan). Penyidik tersebut
diinstruksikan menggunakan skala Rankin yang telah dimodifikasi dengan menonton video klip
pelatihan dari DVD. Selama masa tindak lanjut, dua lainnya umumnya menggunakan skala
fungsional yang juga telah diterapkan: Barthel Index dan hasil skala Glasgow. Barthel Index,
yang menilai kemampuan untuk melakukan aktivitas sehari-hari, pada skala yang berkisar dari 0
(bergantung sepenuhnya terhadap bantuan untuk aktivitas sehari-hari) dan 100 (independen),
dinilai pada hari ke 30 dan 90. Kami memberi skor 0 untuk pasien yang meninggal. Hasil skala
7

Glasgow, 5 poin skala

di mana 1 menunjukkan kemandirian, 3 cacat berat, dan

5 kematian, dinilai pada hari ke 90.

Penilaian terhadap Perdarahan dan Ajudikasi Gejala Pendarahan intracranial
CT atau MRI dilakukan sebelum pengobatan dan 22-36 jam setelah perawatan. Studi
tambahan CT dilakukan atas penilaian pemeriksa. Anggota dari hasil keselamatan, yang tidak
mengetahui tugas pengobatan, meninjau semua CT scan atau MRI, temuan diklasifikasikan
menurut definisi morfologi ECASS, dan memasukkan hasil ke dalam database. Atas dasar
penemuan ini, ketua komite pengadilan dan komite pengarah dari hasil keselamatan, yang tetap
tidak menyadari tugas pengobatan, bersama-sama memutuskan apakah setiap kematian atau
perubahan skor yang menunjukkan kerusakan neurologis yang kemungkinan besar telah terjadi
karena perdarahan intrakranial, cedera otak atau penyakit lainnya, atau tak satu pun dari
penyebab berikut.
Hasil Pengukuran
Efikasi primer titik akhir adalah cacat di hari 90 (3 bulan kunjungan), sebagaimana dinilai
dengan cara skala Rankin yang dimodifikasi, dikotomi sebagai hasil yang menguntungkan (skor
0 atau 1) atau hasil yang tidak menguntungkan (skor 2 sampai 6). Efikasi sekunder titik akhir
adalah hasil pengukuran global yang menggabungkan hasil pada hari ke 90 dari skor 0 atau 1
pada skala Rankin yang dimodifikasi skor 95 atau lebih tinggi pada Barthel Index, skor 0 atau 1
pada NIHSS, dan skor 1 pada hasil skala Glasgow. Titik akhir yang lebih fungsional didasarkan
pada titik potong untuk skor NIHSS (skor 0 atau 1, atau lebih dari 8 poin perbaikan dalam skor),
dimana skor pada skala Rankin yang dimodifikasi (dikotomi sebagai 0-2 atau 3 sampai 6), dan
Barthel Indeks ( 95 poin), dinilai pada hari ke 90 dan juga pada hari ke 30. Dikarenakan minat
baru pada masyarakat ilmiah terhadap suatu analisis stratif dari hasil distribusi skala Rankin yang
dimodifikasi pada hari 90, jenis evaluasi ini dilakukan sesuai dengan metode yang dijelaskan
sebelumnya.
Keselamatan titik akhir secara keseluruhan termasuk kematian pada hari ke 90, setiap
perdarahan intrakranial, gejala perdarahan intrakranial, gejala edema (didefinisikan sebagai
edema otak dengan efek massa sebagai penyebab utama kemerosotan klinis), dan peristiwaperistiwa buruk lainnya yang serius. Dalam protokol ECASS III, setiap gejala perdarahan
8

intrakranial didefinisikan sebagai setiap perdarahan yang tampak pada pembuluh darah
extravascular di otak atau di dalam tempurung kepala yang berkaitan dengan perburukan gejala,
sebagaimana didefinisikan dengan peningkatan dari 4 poin atau lebih pada skor NIHSS, atau
yang menyebabkan kematian dan diidentifikasi sebagai penyebab utama dari perburukan
neurologis. Untuk memungkinkan perbandingan dilakukan dengan menerbitkan data, post hoc
analisi tingkat gejala perdarahan intrakranial juga dilaksanakan sesuai dengan definisi yang
digunakan dalam berbagai macam percobaan.
Analisis Statistik
Titik akhir efikasi yang telah dinilai pada populasi yang bersedia untuk diobati, yang
mencakup semuanya secara acak ditugaskan pada pasien, apakah mereka telah diobati maupun
tidak. Pada kasus hasil data yang hilang diantara pasien diketahui masih hidup, kemungkinan
terburuk hasil skor telah ditugaskan. Untuk titik akhir primer, perbedaan antara kelompok itu
dihitung dengan menggunakan chi-kuadrat terhadap proporsi (dengan dua sisi tingkat alpha 5%).
Sembilan puluh lima persen interval dihitung untuk odds ratio dan untuk resiko relatif. Sesuai
dengan studi protokol, semua analisis standar dilakukan tanpa penyesuaian untuk mengacaukan
faktor. Post hoc menyesuaikan analisis (logistik regresi) dari titik akhir primer telah dilakukan
kepada populasi yang bersedia untuk diobati. Analisis ini dilakukan memasukkan semua dasar
variable pada model dan mempertahankan orang-orang yang significant pada P<0.10. Untuk
akhir titik sekunder, probabilitas hasil yang menguntungkan dengan alteplase dibandingkan
dengan plasebo - odds global-rasio berdasarkan uji linear logistik model regresi (metode yang
menggunakan persamaan perkiraan umum untuk melakukan Wald-type tes) yang telah
digunakan. Untuk populasi per-protokol (Gambar 1), diterapkan uji statistik yang sama. Post hoc
menstratifikasi analisis terhadap skor pada skala Rankin yang dimodifikasi yang telah
disesuaikan prognostik variable dengan dasar yang paling kuat: skor NIHSS dan waktu untuk
memulai pengobatan.
Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada analisis data yang dikumpulkan dari kohort
yang menerima trombolisis atau plasebo antara 3 dan 4,5 jam setelah onset gejala (dengan data
dari percobaan pertama ECASS pertama dikecualikan karena dosis yang lebih tinggi digunakan
dalam percobaan alteplase). Atas dasar data ini, kami hitung bahwa 400 pasien per kelompok

diminta dalam rangka untuk memiliki 90% kekuatan untuk mendeteksi kemungkinan rasio 1.4
untuk titik akhir primer.
HASIL
Studi Pasien
Antara 29 Juli 2003, dan 13 November, 2007, total 821 pasien dari 130 lokasi di 19
negara-negara Eropa yang secara acak ditugaskan untuk studi kelompok: 418 pasien ditugaskan
untuk menerima alteplase dan 403 ditugaskan untuk menerima plasebo (Gambar 1).
Dikelompokkan menurut interval 0,5-1 jam, 10.0% dari pasien diperlakukan antara 3 dan 3,5
jam, 46,8% antara 3,5 dan 4 jam, dan 39,2% antara 4 dan 4,5 jam (Tabel 2). (Nilai-nilai tidak
ditambahkan hingga 100% karena data pada waktu inisiasi pengobatan yang tepat tidak availabel
untuk 12 pasien pada kelompok dengan alteplase dan 15 pasien pada kelompok dengan placebo.
Disamping itu, pengobatan dimulai setelah 4,5 jam pada 1 pasien dalam kelompok alteplase dan
5 pasien dalam kelompok plasebo.) Berdasarkan karakteristik demografi dan karakteristik klinis
dari kedua kelompok sama (Tabel 2), kecuali bahwa ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok (sebelum penyesuaian untuk beberapa perbandingan) berkenaan dengan awal
keparahan stroke dan ada atau tidak adanya riwayat stroke.
Efikasi
Untuk titik akhir primer, 219 dari 418 pasien dalam kelompok alteplase (52.4%) memiliki
hasil yang menguntungkan (diartikan sebagai skor 0 atau 1 pada skala Rankin yang
dimodifikasi), dibandingkan dengan 182 dari 403 pasien pada kelompok plasebo (45,2%),
mewakili peningkatan yang absolut 7,2 poin persentase (rasio odds, 1,34; 95% confidence
interval [CI], 1,02-1,76; resiko relatif, 1.16; 95% CI, 1,01-1,34; P = 0,04). Dalam analisis post
hoc terhadap pasien yang bersedia diobati, penyesuaian untuk mengacaukan baris variabel
(regresi logistik), kelompok studi tugas, awal skor NIHSS, status merokok, waktu dari awal
pengobatan stroke, dan ada atau tidak adanya hipertensi sebelumnya diidentifikasi sebagai
signifikan pada P <0.10. Pada analisis yang disesuaikan, pengobatan dengan alteplase secara
signifikan tetap berhubungan berkaitan dengan hasil yang menguntungkan (odds rasio, 1,42;
95% CI, 1,02-1,98; P = 0,04) (Tabel 3 dan Gambar. S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia
beserta teks lengkap dari artikel ini pada website www.nejm.org).
10

Tabel 2. Demografi dan Karakteristik Dasar pada Pasien

Karakteristik

Usia (tahun)
Jenis Kelamin Pria (%)
Berat Badan (kg)
Skor NIHSS
Mean
Median
Tekanan sistolik (mm Hg)
Tekanan diastolik (mm Hg)
Diabetes (%)
Riwayat penggunaan aspirin atau obat antiplatelet lainnya
Hipertensi (%)
Atrial flutter atau Fibrilasi (%)
Riwayat stroke (%)
Status merokok (%)
Tidak pernah merokok
Mantan perokok
Perokok baru
Waktu untuk menginisiasi pengobatan
Median
Pada periode 0,5- 1 jam
3.0 sampai 3.5 jam (%)
> 3.5 sampai 4.0 jam (%)

Kelompok Studi
Alteplase
Placebo
(N=418)
(N=403)
64.9 12.2
65.611.0
63.2
57.3
78.515
78.016

P Value*

0.36
0.1
0.62
0.03

10.75.6
9
123.619.2
84.413.5
14.8
31.1
62.4
12.7
7.7

11.65.9
10
153.322.1
83.913.6
16.6
32.5
62.8
13.6
14.1

48.6
20.6
30.6

46.2
24.6
28.8

3 jam 59 menit

3 jam 58 menit

9.6
45.7

10.4
47.9

41.6

36.7

> 4.0 sampai 4.5 jam (%)

0.63
0.58
0.47
0.65
0.88
0.67
0.03

*Selisih antara kelompok terjadi meskipun pengacakan dan itu terjadi karena kebetulan. Nilai P
post hoc hanyalah ilustrasi dan belum disesuaikan untuk beberapa perbandingan, yang mana
P=0,004 akan dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik.
Skor pada skala National Institutes of Health Stroke (NIHSS) berkisar dari 0 sampai 42, dengan

nilai yang lebih tinggi mencerminkan penurunan neurologis yang lebih berat (<5, gangguan
ringan; 25, gangguan sangat parah).
Data untuk status merokok yang tidak tersedia untuk satu pasien dalam kelompok alteplase dan
dua pasien pada kelompok plasebo.
Persentase tidak ditambahkan hingga 100 karena tidak ada waktu yang tepat untuk memulai
pengobatan tersedia untuk 12 pasien pada kelompok alteplase dan 15 pasien pada kelompok
11

0.49
0.44

plasebo; di samping itu, pengobatan dimulai setelah 4,5 jam pada 1 pasien di kelompok alteplase
dan 5 pasien pada kelompok plasebo.
Pengobatan dengan alteplase juga memberikan hasil yang lebih menguntungkan dari itu
dengan plasebo untuk titik akhir sekunder, seperti ditunjukkan oleh rasio odds global. (sejak
peluang global-tes rasio menjadi dasar model regresi linear logistik dengan persamaan perkiraan
umum yang digunakan untuk melakukan uji Wald-type, Hanya probabilitas, dan bukan angka
mutlak, untuk setiap kelompok pengobatan dapat disediakan.) rasio odds global untuk hasil yang
baik adalah 1,28 (95% CI, 1.00 untuk 1,65; P <0,05), menunjukkan bahwa peluang untuk hasil
yang menguntungkan (kemampuan untuk kembali ke gaya hidup yang independen) setelah
stroke adalah 28% lebih tinggi dengan alteplase dibandingkan dengan placebo.
Keseluruhan distribusi Skor pada skala Rankin yang dimodofikasi ditampilkan dalam
Gambar 2. Pos hoc analisis stratifikasi terhadap skor pada skala Rankin yang dimodifikasi pada
hari 90 (ditunjukkan dengan penggunaan tes Cochran-Mantel-Haenszel, dengan penyesuaian
untuk skor NIHSS dan waktu untuk memulai pengobatan) juga menunjukkan hasil yang
menguntungkan dengan pemberian alteplase dibandingkan dengan plasebo (P = 0,02).
Hasil analisis terhadap titik akhir fungsional yang lebih lanjut dirangkum dalam Tabel 4.
Dalam menganalisis pasien yang bersedia untuk diobati, odds ratio untuk skor 0 atau 1 pada
skala Rankin yang dimodifikasi, skor NIHSS 0 atau 1, dan lebih dari 8-titik perbaikan dalam
skor NIHSS pada hari ke 30 menunjukkan keuntungan yang signifikan dari pengobatan alteplase,
sementara itu tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok sehubungan
dengan titik akhir fungsional yang lain. Tidak terdapat perbedaan secara signifikan pada status
neurologis hingga 30 hari antara dua kelompok.
A. Populasi yang bersedia diobati

12

B. Populasi Per-Protokol

Gambar 2. Distribusi Skor pada Skala Rankin yang dimodifikasi.

Distribusi skor ditampilkan untuk populasi yang bersedia diobati (Panel A) dan populasi per-protokol
(Panel B) pada kunjungan bulan ke 3 (90 hari plus atau minus 14 hari). Dalam kedua populasi baik
populasi yang bersedia diobati dan populasi per-protokol, analisis stratifikasi dari distribusi skor
menunjukkan perbedaan yang signifikan diantara kelompok studi (P = 0,02 untuk kedua
perbandingan dengan uji Cochran-Mantel-Haenszel, dengan penyesuaian berdasarkan pada National
Institutes of Health Stroke Scale dan untuk interval antara timbulnya gejala dan inisiasi pengobatan).
Pada populasi yang bersedia diobati, jumlah kematian yang tercatat pada kunjungan bulan ke 3 (59)
berbeda dari jumlah keseluruhan kematian (66), sejak 7 kematian yang terjadi setelah 90 hari. Skor
pada skala Rankin yang dimodifikasi menunjukkan hal berikut: 0, tidak ada gejala sama sekali; 1,
tidak ada cacat yang signifikan meskipun gejala (mampu melaksanakan semua tugas yang biasa dan
kegiatan); 2, sedikit cacat (tidak dapat melaksanakan semua kegiatan sebelumnya tapi mampu
melakukan urusan sendiri tanpa bantuan); 3, cacat sedang (membutuhkan bantuan tapi bisa berjalan
tanpa bantuan); 4, cacat cukup parah (tidak bisa berjalan tanpa bantuan dan tidak dapat melakukan
kebutuhan tubuh tanpa bantuan); 5, cacat berat (terbaring di tempat tidur, mengompol, dan
membutuhkan perawatan dan perhatian konstan); 6, kematian.
Keselamatan

Sebanyak dari 66 pasien meninggal, 32 dari 418 pasien dalam kelompok alteplase (7,7%)
dan 34 dari 403 pada kelompok plasebo (8,4%). Dari jumlah tersebut 66 pasien, 25 meninggal
antara hari 1 dan 7 (12 [2,9%] dalam kelompok alteplase dan 13 [3,2%] dalam kelompok
placebo), 18 antara hari 8 dan 30 (masing-masing 10 [2,4%] dan 8 [2,0%]), dan 16 antara hari 31
dan 90 (masing-masing 6 [1,4%] dan 10 [2,5%]). Tujuh pasien meninggal setelah hari 90
(masing-masing empat [1,0%] dan tiga [0,7%]).
Terdapat lebih banyak kasus perdarahan intrakranial dalam kelompok alteplase daripada
kelompok plasebo (27,0% vs 17,6%, P = 0,001). Insiden dari gejala perdarahan intrakranial
dengan alteplase kurang dari 3 kasus per 100 pasien (10 dari 418 pasien [2,4%]), tetapi insiden
tersebut secara signifikan lebih tinggi daripada kejadian dengan plasebo (1 dari 403 [0,3%]; odds
ratio, 9,85; 95% CI, 1,26-77,32; P = 0,008). Insiden gejala perdarahan intrakranial sesuai untuk
13

definisi yang digunakan dalam penelitian lain mengikuti pola yang sama (Tabel 5 dan Gambar.
S2 dalam Lampiran Tambahan). Semua gejala perdarahan intracranial pertama terjadi dalam 2236 jam setelah dimulainya perawatan.
Tingkat gejala edema tidak terdapat perbedaan secara signifikan antara kelompokkelompok studi: 6.9% di kelompok yang alteplase dan 7,2% pada kelompok plasebo (29 pasien
dalam setiap kelompok; odds rasio, 0,96; 95% CI, 0,56-1,64; P = 0,88) (Tabel 5). Peristiwa buruk
yang serius lainnya dikelompokkan menurut system organ tidak terdapat perbedaan secara
signifikan antara dua kelompok (Tabel 5).
DISKUSI
Dalam studi placebo-controlled secara acak, pasien dengan stroke iskemik akut
mendapatkan manfaat dari pengobatan dengan alteplase intravena yang diberikan 3-4,5 jam
setelah serangan gejala stroke. ECASS III adalah percobaan secara acak yang kedua (setelah
percobaan NINDS 19.951) untuk menunjukkan pengobatan significak yang berefek dengan
alteplase intravena terhadap analisi yang tidak disesuaikan terhadap titik akhir primer. Efek
pengobatan tetap signifikan setelah penyesuaian untuk semua prognostik berdasarkan
karakteristik. Tingkat keseluruhan gejala perdarahan intrakranial meningkat dengan alteplase
dibandingkan dengan plasebo, tetapi kematian tidak terpengaruh. Kedua penemuan yang terdiri
dari hasil dari acak lainnya, dikontrol dengan percobaan terhadap trombolisis pada pasien dengan
stroke iskemik akut. Hasil analisis titik akhir sekunder dan stratifikasi analisis post hoc
mencerminkan hasil efikasi primer yang mendukung alteplase.
Awal eparahan stroke merupakan perkiraan kuat atas hasil fungsional dan neurologis dan
risiko kematian. Pasien dengan stroke berat dikeluarkan dari percobaan ini untuk memenuhi
persyaratan protokol diminta oleh EMEA dan agar sesuai dengan alteplase label Eropa.
Kemungkinan bahwa awal keparahan stroke ringan secara keseluruhan di antara pasien yang
terdaftar dalam percobaan inia dibandingkan dengan mereka yang di NINDS menjelaskan, untuk
sebagian besar, hasil yang meningkat pada kelompok plasebo dalam studi kami dibandingkan
dengan hasil kelompok placebo dalam percobaan di NINDS. Hasil pada kelompok plasebo
dalam studi kami adalah serupa dengan yang diamati dalam ECASS III.
Tabel 5. Penentuan Titik Akhir keselamatan dan Peristiwa Buruk Lainnya yang Serius.*
14

Kejadian Merugikan

Titik akhir keamanan yang telah ditentukan

ICH
Gejala ICH
Menurut definisi ECASS III
Menurut definisi ECAS II
Menurut definisi SITS-MOTS
Menurut definisi NINDS
PIS Fatal
Gejala Edema
Kematian
Kejadian serius lainnya
Total
Infeksius
Keganasan
Pembuluh darah dan limfatik
Endokrin
Metabolik dan nutrisi
Psikiatris
Neurologis
Mata
Jantung
Pembuluh darah
Saluran Pernapasan
Saluran Pencernaan
Hepatobilier
Kulit
Muskuloskeletal
Ginjal
Sistem reproduksi
Kongenital
General
Berhubungan dengan cedera
Pembedahan

Kelompok
Alteplase
(N=418)
no. (%)

Kelompok
Plasebo
(N=403)

Odds Ratio
(95% CI)

P Value

113 (27.0)

71 (17.6)

1.73 (1.24-2.42)

0.001

10 (2.4)
22 (5.3)
8 (1.9)
33 (7.9)
3 (0.7)
29 (6.9)
32 (7.7)

1 (0.2)
9 (2.2)
1 (0.2)
14 (3.5)
0
29 (7.2)
34 (8.4)

9.85 (1.26-77.32)
2.43 (1.11-5.35)
7.48 (0.98-63.00)
2.38 (1.25-4.52)

0.96 (0.561.64)
0.90 (0.54-1.49)

0.008
0.02
0.02
0.006

0.89
0.68

105 (25.1)
16 (3.8)
4 (1.0)
0
0
2 (0.5)
3 (0.7)
60 (14.4)
1 (0.2)
22 (5.3)
10 (2.4)
14 (3.3)
5 (1.2)
3 (0.7)
1 (0.2)
1 (0.2)
4 (1.0)
1 (0.2)
0
1 (0.2)
4 (1.0)
1 (0.2)

99 (24.6)
23 (5.7)
3 (0.7)
2 (0.5)
1 (0.2)
0
4 (1.0)
48 (11.9)
0
16 (4.0)
10 (2.5)
24 (6.0)
8 (2.0)
3 (0.7)
0
3 (0.7)
2 (0.5)
0
1 (0.2)
3 (0.7)
5 (1.2)
0

* Nilai P diperoleh dari Pearson chi-square test proporsi. ECASS merupakan Eropean
Cooperative Acute Stroke Study, ICH merupakan perdarahan intrakranial, NIHSS National
Institutes of Health Stroke Scale, NINDS merupakan National Institute of Neurologic Disorders
and Stroke, dan SITS-MOSE merupakan Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke
Monitoring Study
15

 Definisi ECASS III gejala perdarahan intrakranial dengan kerusakan neurologis, seperti
ditunjukkan dengan skor NIHSS yang lebih tinggi 4 poin atau lebih dari nilai pada awal ataunilai
terendah di 7 hari pertama, atau perdarahan yang menyebabkan kematian. Selain itu, perdarahan
harus telah diidentifikasi sebagai penyebab dominan yang menyebabkan kerusakan neurologis.
Definisi ECASS II adalah sama dengan ECASS III, kecuali bahwa pembentukan hubungan
penyebab antara perdarahan dan kerusakan klinis atau kematian adalah bukan suatu keharusan.
Definisi SITS-MOST adalah hematoma local atau parenkim terkencil tipe 2 diperoleh pada CTScan 22-36 jam setelah penanganan, ditambah kerusakan neurologis, seperti yang ditunjukkan
pada skor NIHSS yang lebih tinggi oleh 4 poin atau lebih dari nilai dasar atau nilai terendah
antara

batas

dasar

dan

24

jam,

atau

perdarahan

yang

menyebabkan

kematian.

Dalam definisi NINDS, pendarahan dianggap gejala jika tidak terlihat pada CT scan
sebelumnya tapi ada kemudian baik dicurigai perdarahan atau setiap penurunan status
neurologis. Untuk mendeteksi perdarahan intrakranial, CT scan diperlukan pada 24 jam dan 7
sampai 10 hari setelah timbulnya stroke dan ketika temuan klinis menunjukkan perdarahan.
Dalam konteks ini, menarik untuk dicatat bahwa telah terjadi penurunan secara bertahap
dalam keseluruhan awal keparahan stroke dan tingkat kematian di antara pasien yang terdaftar
dalam studi acak utama pada penelitian stroke iskemik akut selama dua dekade. Pengamatan ini
mungkin menunjukkan tren penggunaan agen trombolitik pada pasien stroke iskemik akut yang
tidak terlalu parah, seperti menunjukkan hasil dari SIST-MOST sebagai peningkatan jumlah unit
stroke di Eropa dan peningkatan penjagaan yang diberikan dalam unit tersebut.
Beberapa percobaan pengobatan sebelumnya dengan alteplase untuk stroke iskemik akut
termasuk pasien yang menerima perawatan dalam 0-6 jam setelah timbul gejala. Namun,
percobaan ini gagal untuk menunjukkan keuntungan yang signifikan dari terapi alteplase.
Penjelasan potensial terhadap kegagalan untuk menunjukkan perbedaan signifikan pada
percobaan sebelumnya, termasuk pilihan titik akhir, rentang waktu hingga 6 jam, dan kurangnya
kekuasaan statistik. (Pada ECASS II dan pada percobaan Alteplase Trombolisis untuk
Noninterventional Akut Terapi pada Stroke Iskemik [ATLANTIS], kohort yang diperlakukan 34,5 jam setelah timbulnya gejala jauh lebih kecil, dan studi ini oleh karena itu tidak didukung
untuk mendeteksi adanya ukuran efek dari 7 sampai 10%).

16

Trombolisis pada pasien dengan stroke iskemik akut dikaitkan dengan peningkatan risiko
gejala perdarahan intrakranial, yang merupakan komplikasi yang paling ditakuti. Ini sulit,
Namun, untuk membandingkan timbulnya gejala perdarahan intrakranial pada penelitian karena
menggunakan definisi yang berberbeda-beda. Dalam penelitian kami, kami memodifikasi
definisi ECASS terhadap gejala perdarahan intrakranial dengan menetapkan bahwa pendarahan
harus telah diidentifikasi sebagai penyebab dominan kerusakan neurologis. Dengan
menggunakan definisi ini, tingkat gejala perdarahan intrakranial antara dua kelompok belajar
terdapat berbedaan yang signifikan (perbedaan 2,14 persen), meskipun timbulnya gejala
perdarahan intrakranial di antara pasien yang diobati dengan alteplase adalah rendah. Untuk
menelusuri perbandingan pada percobaan, kami juga menganalisis tingkat gejala perdarahan
intrakranial menurut definisi yang digunakan pada penilitian yang lain. Dengan definisi ini, laju
gejala perdarahan intrakranial dalam penelitian tidak lebih tinggi daripada yang dilaporkan pada
uji acak sebelumnya atau SIST-MOST, meskipun terdapat perpanjangan rentang waktu dalam
penelitian kami.
Meskipun dalam penelitian kami kejadian gejala perdarahan intrakranial lebih tinggi
dalam kelompok yang alteplase daripada di kelompok plasebo, kami tidak melihat perbedaan
angka kematian antara kedua kelompok tersebut. Tingkat kematian keseluruhan (sekitar 8%)
adalah lebih rendah daripada yang terdapat pada percobaan sebelumnya, mungkin juga karena
penyertaan pasien dengan stroke yang tidak terlalu parah.
Perawatan dini tetap penting. Efek ukuran trombolisis bergantung waktu. Dalam analisis
yang terkumpul, pengobatan dengan hampir dua kali alteplase lebih mujarab bila diberikan
dalam waktu 1,5 jam pertama setelah onset stroke seperti yang ketika diberikan dalam waktu 1,5
hingga 3 jam kemudian (odds ratio untuk hasil global, untuk interval antara 0 hingga 90 menit,
1,55 untuk 91-180 menit, dan 1,40 untuk 181-270 menit). Sebagai perbandingan, di ECASS III,
peluang Ratio 1,34 untuk interval 181-270 menit. Untuk 1 pasien memiliki hasil yang
menguntungkan (skor 0 atau 1 pada skala Rankin yang dimodifikasi), jumlah yang diperlukan
untuk mengobati adalah 14 dengan perpanjangan selang waktu. Ukuran efek ini secara klinis
bermakna dan dengan demikian memperluas jendela perawatan untuk pasien yang tidak tiba di
rumah sakit lebih awal. Itu tidak berarti, bagaimanapun, bahwa pasien yang dapat ditangani
dalam waktu 3 jam pengobatan mereka harus tertunda. "Door to neddle" waktu tetap penting dan
harus dijaga sependek mungkin untuk meningkatkan kesempatan dari hasil yang positif.
17

Pada studi ini, alteplase intravena diberikan 3 - 4,5 jam (rata-rata, 3 jam 59 menit) setelah
timbul gejala stroke dikaitkan dengan sederhana tapi perbaikan signifikan dalam hasil klinis,
tanpa tingkat yang lebih tinggi gejala perdarahan intrakranial daripada yang dilaporkan
sebelumnya antara pasien yang diobati dalam waktu 3 jam. Walaupun temuan kami
menunjukkan bahwa perlakuan dengan alteplase mungkin efektif pada pasien yang ditangani 34,5 jam setelah gejala serangan stroke, pasien harus ditangani dengan alteplase sedini mungkin
untuk memaksimalkan keuntungan. Memiliki waktu lebih, bukan berarti kita diperbolehkan
untuk mengulur-ulur waktu.

18