Terapi Endovaskular untuk Stroke Akut dengan Daerah

Iskemik yang Luas

S. Yoshimura, N. Sakai, H. Yamagami, K. Uchida, M. Beppu, K. Toyoda, Y. Matsumaru, Y. Matsumoto, K. Kimura, M.
Takeuchi, Y. Yazawa, N. Kimura, K. Shigeta, H. Imamura, I. Suzuki, Y. Enomoto, S. Tokunaga, K. Morita, F. Sakakibara,
N. Kinjo, T. Saito, R. Ishikura, M. Inoue, and T. Morimoto

ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Terapi endovaskular untuk stroke iskemik akut umumnya dihindari ketika infark besar, tetapi efek terapi
endovaskular dengan perawatan medis dibandingkan dengan perawatan medis saja untuk stroke besar
belum dipelajari dengan baik.

METODE
Kami melakukan uji klinis acak multisenter, label terbuka, di Jepang yang melibatkan pasien dengan oklusi
pembuluh darah otak besar dan stroke yang cukup besar pada pencitraan, seperti yang ditunjukkan oleh
Nilai Program Stroke Dini Hitung Tomografi (ASPECTS) dari nilai 3 hingga 5 (pada a skala dari 0 sampai 10,
dengan nilai yang lebih rendah menunjukkan infark yang lebih besar). Pasien secara acak dalam rasio 1:1
untuk menerima terapi endovaskular dengan perawatan medis atau perawatan medis saja dalam waktu 6
jam setelah mereka terakhir diketahui sehat atau dalam 24 jam jika tidak ada perubahan awal pada
gambar pemulihan inversi yang dilemahkan cairan. Alteplase (0,6 mg per kilogram berat badan)
digunakan bila sesuai pada kedua kelompok. Hasil utama adalah skor skala Rankin yang dimodifikasi dari
0 hingga 3 (pada skala dari 0 hingga 6, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kecacatan yang lebih
besar) pada 90 hari. Hasil sekunder termasuk pergeseran di seluruh rentang skor skala Rankin yang
dimodifikasi menuju hasil yang lebih baik pada 90 hari dan peningkatan setidaknya 8 poin dalam skor
Skala Stroke National Institutes of Health (NIHSS) (kisaran, 0 hingga 42, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan defisit yang lebih besar) pada 48 jam.

HASIL
Sebanyak 203 pasien menjalani pengacakan; 101 pasien ditempatkan pada kelompok terapi endovaskular
dan 102 pada kelompok perawatan medis. Sekitar 27% pasien di setiap kelompok menerima alteplase.
Persentase pasien dengan skor skala Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 3 pada 90 hari adalah 31,0%
pada kelompok terapi endovaskular dan 12,7% pada kelompok perawatan medis (risiko relatif, 2,43;
interval kepercayaan 95% [CI], 1,35 hingga 4,37; P=0,002). Pergeseran ordinal di seluruh rentang skor
skala Rankin yang dimodifikasi umumnya mendukung terapi endovaskular. Peningkatan setidaknya 8 poin
pada skor NIHSS pada 48 jam diamati pada 31,0% pasien dalam kelompok terapi endovaskular dan 8,8%
pada kelompok perawatan medis (risiko relatif, 3,51; 95% CI, 1,76 sampai 7,00), dan setiap perdarahan
intrakranial terjadi pada 58,0% dan 31,4%, masing-masing (P<0,001).

KESIMPULAN
Dalam percobaan yang dilakukan di Jepang, pasien dengan infark serebral besar memiliki hasil fungsional
yang lebih baik dengan terapi endovaskular dibandingkan dengan perawatan medis saja tetapi memiliki
lebih banyak perdarahan intrakranial. (Didanai oleh Dana Promosi Penelitian Gangguan Serebrovaskular

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

Mihara dan Masyarakat Jepang untuk Terapi Neuroendovaskular; nomor RESCUE-Japan LIMIT
ClinicalTrials.gov, NCT03702413.)
Terapi endovaskular menjadi salah satu pengobatan standar untuk stroke akut akibat oklusi
pembuluh darah besar. Pedoman merekomendasikan pertimbangan terapi endovaskular
ketika ada oklusi segmen M1 (batang utama) dari arteri serebral tengah atau arteri karotis
interna1,2 dan ketika temuan pencitraan menunjukkan bahwa ukuran area infark (juga
disebut inti iskemik) tidak besar, seperti yang didefinisikan oleh nilai Alberta Stroke Program
Early Computed Tomographic Score (ASPECTS) minimal 6 (berkisar dari 0 sampai 10, dengan
nilai yang lebih rendah menunjukkan beban infark yang lebih besar), atau ketika ada
ketidaksesuaian antara volume inti iskemik dan volume area penundaan perfusi. 3-5
Pasien dengan infark besar (misalnya, mereka dengan nilai ASPECTS 5) umumnya
dikeluarkan dari uji klinis terapi endovaskular atau diwakili dalam jumlah kecil, sebagian
karena kekhawatiran bahwa perdarahan akan terjadi di area infark setelah reperfusi. 6-8
Sebuah meta-analisis yang mencakup studi observasional telah menyarankan bahwa terapi
endovaskular dapat dikaitkan dengan hasil fungsional yang lebih baik dan mortalitas yang
lebih rendah pada 90 hari daripada perawatan medis saja pada pasien dengan nilai ASPECTS
5 atau kurang.9
Kami bertujuan untuk mengevaluasi efek terapi endovaskular dengan perawatan medis,
dibandingkan dengan perawatan medis saja, pada pasien dengan stroke iskemik akut yang
disebabkan oleh oklusi pembuluh darah besar dan wilayah iskemik yang besar, yang
didefinisikan sebagai nilai ASPECTS 3 sampai 5. Kami melakukannya tidak mengevaluasi
pasien dengan nilai ASPECTS 2 atau lebih rendah karena mereka memiliki infark yang luas
dan tidak mungkin untuk mendapatkan kembali kemandirian fungsional. 10

METODE

DESAIN PERCOBAAN DAN PENGAWASAN

Pemulihan dengan Penyelamatan Endovaskular untuk Cerebral Ultra-Acute Embolism–Japan
Large Ischemic Core Trial (RESCUE-Japan LIMIT) adalah uji klinis acak label terbuka,
kelompok paralel, yang dilakukan di 45 rumah sakit di Jepang (Tabel S1 dalam Lampiran
Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). 11 Komite pengarah
merancang dan mengawasi uji coba dengan dukungan dari komite lain, termasuk komite
pemantau independen, sesuai dengan pedoman etika untuk penelitian medis dan kesehatan
yang melibatkan manusia dalam Jepang (anggota komite tercantum dalam Tabel S2).
Protokol dan formulir persetujuan telah disetujui oleh dewan peninjau institusional di
Hyogo College of Medicine dan semua rumah sakit yang berpartisipasi. Pasien atau
perwakilan resmi mereka memberikan persetujuan tertulis sebelum pendaftaran. Tidak ada
keterlibatan industri dalam persidangan. Sumber pendanaan adalah organisasi nirlaba yang
tidak berpartisipasi dalam bagian mana pun dari uji coba, mulai dari konsepsi hingga
persiapan naskah. Protokol uji coba dan rencana analisis statistik tersedia di NEJM.org.

PASIEN
Pasien memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka memiliki stroke iskemik akut,
berusia 18 tahun atau lebih, memiliki skor minimal 6 pada Skala Stroke Kesehatan Institut
Nasional (NIHSS) saat masuk (skor berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor lebih tinggi skor

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

yang menunjukkan defisit neurologis yang lebih besar), 12 memiliki skor 0 atau 1 pada skala
Rankin yang dimodifikasi sebelum onset stroke (skor berkisar dari 0 hingga 6, dengan 0
menunjukkan tidak ada kecacatan, 1 tidak ada kecacatan yang signifikan secara klinis, 2
kecacatan ringan, 3 cacat sedang tetapi dapat berjalan tanpa bantuan, 4 cacat sedang berat,
5 cacat berat, dan 6 kematian), 15 memiliki oklusi arteri karotis interna atau segmen M1 dari
arteri serebral tengah pada computed tomographic angiography (CTA) atau magnetic
resonance angiography (MRA), dan memiliki nilai ASPECTS 3 sampai 5, sebagaimana
ditentukan dengan menggunakan computed tomography (CT) atau difusi-tertimbang
magnetic resonance imaging (MRI); jika mereka menjalani pengacakan dalam waktu 6 jam
setelah pasien terakhir diketahui sehat atau dalam 6 hingga 24 jam setelah pasien terakhir
diketahui sehat dan tidak ada perubahan sinyal pada gambar awal pada inversi yang
dilemahkan cairan pemulihan (FLAIR) menunjukkan bahwa infark baru-baru ini 13; dan jika
terapi endovaskular dapat dimulai dalam waktu 60 menit setelah pengacakan. Pasien
dikeluarkan jika mereka memiliki efek massa otak yang signifikan secara klinis dengan
pergeseran garis tengah atau perdarahan intrakranial akut pada CT atau MRI atau jika
peneliti situs menganggap bahwa ada risiko tinggi perdarahan. Daftar lengkap kriteria
pengecualian disediakan dalam protokol.11

Pengacakan dan Intervensi

Pendaftaran, pengacakan, dan pengumpulan data dilakukan dengan menggunakan sistem
pengambilan data elektronik. Pengacakan dilakukan secara terpusat dengan menggunakan
algoritme minimisasi stokastik untuk menyeimbangkan penugasan kelompok percobaan di
rumah sakit berdasarkan usia (<75 atau 75 tahun), interval antara waktu terakhir pasien
diketahui sehat, dan waktu kedatangan di rumah sakit (<120 atau 120 menit), skor NIHSS
saat masuk (<21 atau 21), dan penggunaan aktivator plasminogen jaringan rekombinan (rt-
PA). Pasien secara acak dalam rasio 1:1 untuk menerima terapi endovaskular dengan
perawatan medis (kelompok terapi endovaskular) atau perawatan medis saja (kelompok
perawatan medis). Tugas kelompok percobaan tidak disembunyikan dari pasien atau dokter
yang merawat. Pasien dengan indikasi rt-PA (alteplase dengan dosis 0,6 mg per kilogram
berat badan [dosis yang lebih rendah daripada yang direkomendasikan dalam beberapa
pedoman lain]) dirawat sesuai dengan pedoman Jepang atas kebijaksanaan dokter yang
merawat.14
Metode terapi endovaskular dipilih oleh dokter yang merawat dan dapat mencakup stent
retriever, kateter aspirasi, balon angioplasti, stent intrakranial, dan stent arteri karotis.
Aspek lain dari perawatan medis pada kedua kelompok sejalan dengan pedoman dari
American Heart Association dan American Stroke Association.1

Hasil
Hasil utama adalah skor 0 hingga 3 pada skala Rankin yang dimodifikasi 90 hari setelah onset
stroke.1 Hasil sekunder adalah skor skala Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 2, skor skala
Rankin yang dimodifikasi dari 0 atau 1, dan skor ordinal pergeseran di kisaran skor skala
Rankin yang dimodifikasi menuju hasil yang lebih baik pada 90 hari dan peningkatan
setidaknya 8 poin pada NIHSS pada 48 jam setelah pengacakan. Hasil keamanan adalah
perdarahan intrakranial simtomatik (hematoma parenkim tipe 2, didefinisikan sebagai
gumpalan setidaknya 30% dari area infark dengan efek ruang) dalam kombinasi dengan

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

memburuknya skor NIHSS setidaknya 4 poin dalam 48 jam setelah pengacakan, setiap
intrakranial perdarahan dalam 48 jam setelah pengacakan, 16 kematian dalam 90 hari setelah
awitan stroke, rekurensi stroke iskemik dalam 90 hari setelah pengacakan, dan perlunya
kraniektomi dekompresi dalam 7 hari setelah pengacakan. Skor pada skala Rankin yang
dimodifikasi pada 90 hari ditentukan oleh dokter atau ahli terapi fisik yang dilatih untuk
mendapatkan skor ini dan tidak menyadari tugas kelompok percobaan.
Kami menambahkan skala Rankin yang dimodifikasi dengan pembobotan utilitas sebagai
hasil post hoc karena skor ini telah digunakan dalam uji coba pukulan lainnya. 4,17 Pada skala
Rankin yang dimodifikasi dengan pembobotan utilitas, bobot diberikan ke skor 0 hingga 6
sesuai dengan penilaian pasien tentang nilai kualitas hidup pada tingkat fungsi tersebut;
skor berkisar dari 0,00 hingga 1,00, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas
hidup yang lebih baik.18

Penilaian Klinis dan Pencitraan

Penilaian klinis dilakukan pada awal, 12 jam setelah pengacakan, 24 sampai 72 jam setelah
pengacakan, 5 sampai 9 hari setelah pengacakan atau saat keluar, dan 60 sampai 120 hari
setelah pengacakan. Penilaian klinis termasuk karakteristik pasien, riwayat medis, tanda-
tanda vital, data laboratorium, penggunaan obat, skor skala Rankin yang dimodifikasi, dan
skor NIHSS.
Sebelum pengacakan, ahli saraf yang merawat mengevaluasi nilai ASPECTS menggunakan
MRI berbobot difusi atau CT non-kontras dan menentukan lokasi oklusi menggunakan MRA
atau CTA19,20 Pencitraan perfusi tidak tersedia di sebagian besar rumah sakit di Jepang
selama pelaksanaan uji coba. Semua peneliti lokasi adalah penilai bersertifikat ASPECTS.
Pada pasien yang dimasukkan ke dalam kelompok terapi endovaskular, derajat rekanalisasi
pembuluh darah setelah prosedur diukur dengan menggunakan sistem penilaian
Trombolisis pada Infark Serebral (TICI); TICI grade 2b (reperfusi antegrade lebih dari
setengah wilayah iskemik arteri target yang sebelumnya tersumbat) digunakan sebagai
ambang untuk rekanalisasi yang berhasil.21 Pencitraan tindak lanjut dilakukan 24 hingga 72
jam dan 5 hingga 9 hari setelah pengacakan atau saat dipulangkan. Data pencitraan
diserahkan ke laboratorium inti pusat dan dievaluasi secara independen oleh komite
evaluasi pencitraan.

Analisis statistik
Studi registri kami sebelumnya menunjukkan bahwa 55 dari 146 pasien (37,7%) dengan
oklusi pembuluh darah besar akut dan nilai ASPECTS 3 hingga 5 memiliki skor skala Rankin
yang dimodifikasi dari 0 hingga 3 pada 90 hari di antara mereka yang menerima terapi
endovaskular, dibandingkan dengan 24 dari 192 pasien (12,5%) yang tidak menerima terapi
endovaskular.22 Dalam studi registri kami, rasio odds yang disesuaikan untuk skor skala
Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 3 adalah 3,42 mendukung kelompok yang menerima
terapi endovaskular daripada kelompok itu tidak. Karena studi registri bersifat observasional
dan efek pengobatan bisa lebih besar daripada dalam uji klinis, kami mengurangi 20% dari
efek dan mengasumsikan rasio odds dalam uji coba 2,7 (3,42 × 0,8 = 2,7) untuk efek terapi
endovaskular. dibandingkan dengan perawatan medis. Atas dasar asumsi ini, kami
memperkirakan bahwa 81 pasien perlu ditugaskan untuk setiap kelompok percobaan, dan
dengan asumsi kemungkinan tingkat putus sekolah 15%, kami menghitung bahwa ukuran

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

sampel yang dibutuhkan adalah total 191 pasien. Mempertimbangkan potensi penarikan
persetujuan, kami menetapkan ukuran sampel akhir pada 200 pasien untuk memberikan uji
coba dengan kekuatan 90% untuk menunjukkan keunggulan terapi endovaskular
dibandingkan perawatan medis pada tingkat alfa dua sisi 0,05.11
Analisis primer dilakukan pada populasi analisis penuh, yang mencakup semua pasien
yang menjalani pengacakan dan memiliki data hasil yang dapat dinilai. Pasien yang
menjalani pengacakan dan memiliki data dasar yang tersedia dimasukkan dalam analisis
keamanan. Setelah evaluasi oleh komite ajudikasi acara dan komite evaluasi pencitraan,
pasien yang tidak memenuhi kriteria inklusi dikeluarkan dari populasi per-protokol. Analisis
dalam populasi per-protokol dilakukan sebagai analisis sekunder.
Kami membandingkan hasil untuk hasil primer, sekunder, dan keamanan antara
kelompok percobaan tanpa penyesuaian untuk variabel stratifikasi. Efek terapi
endovaskular, dibandingkan dengan perawatan medis saja, disajikan sebagai risiko relatif
dengan interval kepercayaan 95%. Pergeseran skala Rankin yang dimodifikasi menuju hasil
fungsional yang lebih baik diperkirakan dengan penggunaan model logistik ordinal, dan rasio
odds umum dengan interval kepercayaan 95% diperoleh setelah verifikasi asumsi odds
proporsional. Karena tidak ada rencana untuk penyesuaian lebar interval kepercayaan 95%
untuk beberapa perbandingan, tidak ada kesimpulan pasti yang dapat ditarik dari data ini.
Tidak ada rencana untuk imputasi data yang hilang.
Kami melakukan analisis subkelompok dari hasil primer berdasarkan usia (<75 atau 75
tahun), interval antara waktu terakhir pasien diketahui baik hingga saat kedatangan di
rumah sakit (<120 atau 120 menit), skor NIHSS saat masuk (<21 atau 21), dan penggunaan
rt-PA. Analisis sub-kelompok interval antara waktu terakhir pasien diketahui sehat dan
waktu pengacakan (<6 atau 6 jam) ditambahkan sebagai analisis post hoc. Hasil analisis
subkelompok dan post hoc dilaporkan secara deskriptif. Analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan perangkat lunak JMP, versi 15.1, dan perangkat lunak SAS, versi 9.4 (SAS
Institute).

HASIL

Karakteristik Pasien
Dari November 2018 hingga September 2021, total 203 pasien terdaftar (Gbr. S1); 101
ditugaskan untuk kelompok terapi endovaskular dan 102 untuk kelompok perawatan medis.
Dari 203 pasien, 202 menyelesaikan tindak lanjut pada Desember 2021 dan dimasukkan
dalam analisis primer (Gbr. 1). Satu pasien dalam kelompok terapi endovaskular menarik
diri; jika tidak, tidak ada pasien yang kehilangan data mengenai hasil utama dalam populasi
analisis penuh. Komite ajudikasi acara dan komite evaluasi pencitraan mengecualikan 14
pasien dari analisis per-protokol (6 pada kelompok terapi endovaskular dan 8 pada
kelompok perawatan medis) karena mereka memiliki skor skala Rankin yang dimodifikasi
selain 0 atau 1 sebelumnya. onset stroke, telah mengalami pengacakan lebih dari 6 jam
setelah pasien terakhir diketahui sehat tanpa informasi MRI diperoleh, memiliki situs oklusi
selain arteri karotis interna atau segmen M1 dari arteri serebral tengah, atau memiliki nilai
ASPEK selain 3 sampai 5.
Karakteristik demografi dan klinis pasien pada awal adalah serupa pada kelompok
percobaan (Tabel 1 dan Tabel S3). Keterwakilan pasien yang terdaftar diringkas dalam Tabel
S4, dan rincian perangkat terapi endovaskular disediakan dalam Tabel S5. Usia rata-rata
N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022
pasien adalah 76 tahun, dan 44,3% pasien adalah wanita. Nilai median NIHSS saat masuk
percobaan adalah 22, dan nilai median ASPECTS adalah 3 saat masuk. Oklusi arteri karotis
interna terjadi pada 47,3% pasien, dan oklusi segmen M1 dari arteri serebral tengah terjadi
pada 70,9%; lesi tandem terjadi pada sekitar 20% pasien di setiap kelompok percobaan.
Fibrilasi atrium terjadi pada 59% pasien, dan rt-PA diberikan pada sekitar 27% pasien di
setiap kelompok. Sebanyak 86,0% pasien dalam kelompok terapi endovaskular memiliki
tingkat reperfusi TICI 2b atau lebih tinggi.

Tabel 1. Karakteristik Demografi dan Klinis Pasien di Awal.

Variabel Kelompok Terapi Kelompok Perawatan
Endovaskular (N = 101) Medis (N = 102)
Umur—thn 76,6 ± 10,0 75,7±10,2
Jenis kelamin pria — tidak. (%) 55 (54,5) 58 (56.9)
Median skor skala Rankin yang 0 (0-1) 0 (0-1)
dimodifikasi sebelum stroke (IQR)†
Skor NIHSS rata-rata pada awal (IQR)‡ 22 (18–26) 22 (17–26)
Situs oklusi — tidak. (%)§
Arteri karotis interna 47 (46,5) 49 (48,0)
Segmen M1 47 (46,5) 49 (48,0)
Segmen M2 0 3 (2,9)
Lesi tandem dari arteri karotis 20 (19,8) 20 (19,6)
interna dan segmen M1 dari arteri
serebral tengah
Pasien dengan nilai ASPECTS 88 87
berdasarkan MRI — no.
Pasien dengan nilai ASPECTS 13 15
berdasarkan CT — no.
ASPEK¶
Nilai median (IQR) 3 (3–4) 4 (3–4)
0–2 — tidak. (%) 5 (5,0) 3 (2,9)
3—tidak. (%) 51 (50,5) 47 (46,1)
4 - tidak. (%) 25 (24,8) 32 (31,4)
5 — tidak. (%) 20 (19,8) 20 (19,6)
Volume infark median (IQR) — ml 94 (66-152) 110 (74–140)
Penggunaan rt-PA intravena — tidak. 27 (26,7) 29 (28,4)
(%)
Interval median antara waktu onset 190 (85–390) 170 (83–335)
stroke dan kedatangan di RS (IQR) —
min
Pasien dengan interval <120 menit 36 (35,6) 35 (34,3)
antara waktu onset stroke dan
kedatangan di RS — tidak. (%)
Interval median antara waktu onset 181 (101–413) 170 (103–350)
stroke dan waktu pencitraan (IQR) —
min
Interval antara waktu onset stroke dan
waktu pengacakan

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

 Median (IQR) — min 229 (144–459) 214 (142–378)
<4,5— no. (%) 56 (55,4) 67 (65,7)
4,5 hingga <6,0 jam — tidak. (%) 15 (14,9) 7 (6,9)
6,0 hingga <12,0 jam — tidak. (%) 18 (17,8) 13 (12,7)
12.0 hingga 24.0 jam — tidak. (%) 12 (11,9) 15 (14,7)
Interval median antara waktu onset 254 (165–479) NA
stroke dan waktu tusukan (IQR) — min
Interval median antara waktu onset 308 (213–503) NA
stroke dan waktu reperfusi (IQR) — min
Tingkat reperfusi TICI 2b — no./total no. 86/100 (86.0) NA
(%)‖
* Nilai plus minus berarti ±SD. Kelompok terapi endovaskular menerima terapi endovaskular dengan
perawatan medis, dan kelompok perawatan medis menerima perawatan medis saja. Data yang
hilang untuk hasil berikut: volume infark (hilang pada 20 pasien [8 pada kelompok terapi
endovaskular dan 12 pada kelompok perawatan medis]), interval antara waktu onset stroke dan
waktu tusukan (hilang pada 1 pasien).), interval antara waktu onset stroke dan waktu reperfusi
(hilang pada 1 pasien), dan Thrombolysis in the Cerebral Infarction (TICI) tingkat reperfusi 2b atau
lebih tinggi (hilang pada 1 pasien). CT menunjukkan computed tomography, rentang interkuartil IQR,
segmen M1 batang utama, segmen M2 cabang orde pertama dari batang utama, pencitraan
resonansi magnetik MRI, NA tidak berlaku, dan aktivator plasminogen jaringan rekombinan rt-PA.
† Skor pada skala Rankin yang dimodifikasi berkisar dari 0 hingga 6, dengan skor yang lebih tinggi
menunjukkan kecacatan yang lebih besar.
‡ Skor pada Skala Stroke National Institutes of Health (NIHSS) berkisar dari 0 hingga 42, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan
defisit yang lebih besar.
§ Segmen M1 adalah batang utama arteri serebral tengah, dan segmen M2 adalah cabang orde
pertama dari
batang utama arteri serebri media.
¶ Nilai Skor CT Awal Program Stroke Alberta (ASPECTS) berkisar dari 0 hingga 10, dengan skor yang
lebih rendah menunjukkan in-
pecahan.
‖ Tingkat reperfusi TICI 2b atau lebih tinggi menunjukkan reperfusi antegrade lebih dari setengah tar-
tersumbat sebelumnya.
mendapatkan wilayah iskemik arteri.

Hasil Primer dan Sekunder

Persentase pasien dengan skor 0 sampai 3 pada skala Rankin yang dimodifikasi pada 90 hari
adalah 31,0% pada kelompok terapi endovaskular dan 12,7% pada kelompok perawatan
medis (risiko relatif, 2,43; interval kepercayaan 95% [CI] , 1,35 hingga 4,37; P = 0,002) (Tabel
2). Untuk hasil sekunder dari skor skala Rankin yang dimodifikasi dari 0 hingga 2 dan 0 atau
1 pada 90 hari, interval kepercayaan 95% untuk risiko relatif termasuk 1. Pergeseran
kategori ordinal skala Rankin yang dimodifikasi umumnya disukai kelompok terapi
endovaskular (umum rasio odds, 2,42, 95% CI, 1,46-4,01 (Gbr. 2). Persentase pasien dengan
peningkatan setidaknya 8 poin pada NIHSS pada 48 jam setelah masuk adalah 31,0% pada
kelompok terapi endovaskular dan 8,8% pada kelompok perawatan medis (risiko relatif,
3,51; 95% CI, 1,76 hingga 7,00). Namun, lebar interval kepercayaan untuk hasil sekunder
tidak disesuaikan untuk beberapa perbandingan.

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

Keamanan
Terjadinya setiap perdarahan intrakranial dalam waktu 48 jam lebih tinggi pada kelompok
terapi endovaskular dibandingkan kelompok perawatan medis (58,0% vs 31,4%; risiko
relatif, 1,85; 95% CI, 1,33-2,58; P<0,001), tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam gejala perdarahan intrakranial dalam 48 jam atau kematian pada 90 hari
(Tabel 2). Persentase pasien yang mengalami kekambuhan stroke iskemik dalam 90 hari
adalah serupa pada kelompok percobaan, seperti persentase mereka yang menjalani
kraniektomi dekompresi dalam 7 hari. Efek samping lainnya terjadi pada 33,7% pasien
dalam kelompok terapi endovaskular dan 18,6% pada kelompok perawatan medis, termasuk
kejadian kardiovaskular pada masing-masing 9,9% dan 2,9% pasien (Tabel S6).

Analisis Subgrup dan Per-Protokol

Analisis subkelompok ditunjukkan pada Gambar 3. Skor pada skala Rankin termodifikasi
median median post hoc secara numerik lebih tinggi (lebih baik) pada kelompok terapi
endovaskular daripada kelompok perawatan medis (Tabel S7). Setelah ditinjau oleh komite
ajudikasi acara dan komite evaluasi pencitraan, 14 pasien dikeluarkan dari populasi per-
protokol (Tabel S8), tetapi karakteristik pasien tetap serupa pada kedua kelompok (Tabel
S9). Hasil analisis dalam populasi per-protokol umumnya searah dengan hasil analisis utama
untuk hasil primer, sekunder, dan keselamatan. Hasil analisis post hoc ditunjukkan pada
Gambar S2 dan S3 dan Tabel S10, tetapi tidak ada kesimpulan pasti yang dapat ditarik dari
data ini.

Tabel 2. Hasil Uji Coba.

Hasil Kelompok Kelompok Efek Perawatan Nilai P
Terapi Perawatan (95% CI)*
Endovaskular Medis (N =
(N = 100) 102)
Hasil primer
Skor skala Rankin yang dimodifikasi 31 (31,0) 13 (12,7) 2,43 (1,35–4,37) 0,002
dari 0 hingga 3 pada 90 hari
Hasil sekunder
Skor skala Rankin yang dimodifikasi 14 (14,0) 8 (7,8) 1,79 (0,78–4,07)
dari 0 hingga 2 pada 90 hari
Skor skala Rankin yang dimodifikasi 5 (5,0) 3 (2,9) 1,70 (0,42–6,93)
dari 0 atau 1 pada 90 hari
Pergeseran ordinal di seluruh NA NA 2,42 (1,46-4,01)
rentang skor skala Rankin yang
dimodifikasi menuju hasil yang
lebih baik
Peningkatan 8 poin pada NIHSS 31 (31,0) 9 (8,8) 3,51 (1,76-7,00)
pada 48 jam
Hasil keamanan
Perdarahan intrakranial 9 (9,0) 5 (4,9) 1,84 (0,64–5,29) 0,25
simtomatik dalam 48 jam
Setiap perdarahan intrakranial 58 (58,0) 32 (31,4) 1,85 (1,33–2,58) <0,001
dalam 48 jam
Kematian dalam 90 hari 18 (18,0) 24 (23,5) 0,77 (0,44-1,32) 0,33

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

 Kekambuhan infark serebral dalam 5 (5,0) 7 (6,9) 0,73 (0,24–2,22) 0,58
90 hari
Kraniektomi dekompresi dalam 7 10 (10,0) 14 (13,7) 0,73 (0,34–1,56) 0,41
hari
* Efek pengobatan dilaporkan sebagai risiko relatif dengan interval kepercayaan 95% untuk semua
hasil, kecuali untuk pergeseran ordinal di seluruh rentang skor skala Rankin yang dimodifikasi
menuju hasil yang lebih baik, di mana efek pengobatan dilaporkan sebagai rasio odds umum dengan
95 % selang kepercayaan. Lebar interval kepercayaan untuk hasil sekunder tidak disesuaikan untuk
beberapa perbandingan, dan tidak ada kesimpulan pasti yang dapat ditarik dari data ini.

Gambar 2. Distribusi Skor Skala Rankin yang Dimodifikasi pada 90 Hari.

Skor skala Rankin yang dimodifikasi 0 menunjukkan tidak ada kecacatan, 1 tidak ada kecacatan
yang signifikan secara klinis, 2 cacat ringan, 3 cacat sedang tetapi dapat berjalan tanpa bantuan, 4
cacat sedang berat, 5 cacat berat, dan 6 kematian.

DISKUSI

Dalam percobaan ini, persentase pasien dengan daerah iskemik besar pada stroke akut,
yang diukur dengan nilai ASPECTS 3 sampai 5, yang memiliki status fungsional yang baik
pada 90 hari sehubungan dengan hasil primer (skor skala Rankin yang dimodifikasi dari 0
hingga 3) secara signifikan lebih tinggi dengan terapi endovaskular ditambah perawatan
medis dibandingkan dengan perawatan medis standar saja. Persentase pasien yang memiliki
status fungsional yang baik pada 90 hari sehubungan dengan dua hasil sekunder dari
kategori lain dari status fungsional yang baik (skor skala Rankin yang dimodifikasi dari 0
hingga 2 dan 0 atau 1) relatif kecil terhadap jumlah pasien yang ditugaskan untuk setiap
kelompok percobaan, tetapi harapan kami untuk pasien dengan infark besar untuk
memenuhi kriteria hasil sekunder ini terbatas. Efek menguntungkan dari terapi
endovaskular umumnya terlihat pada subkelompok, termasuk subkelompok post hoc
dengan interval lebih dari 6 jam antara waktu onset stroke dan pengacakan, tetapi
percobaan tidak didukung untuk analisis kelompok ini dan tidak ada penyesuaian. untuk
beberapa perbandingan. Secara keseluruhan, terdapat lebih banyak perdarahan intrakranial
pada kelompok terapi endovaskular daripada kelompok perawatan medis, tetapi perbedaan
persentase pasien dengan perdarahan intrakranial simtomatik tidak signifikan. Hasil ini

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

konsisten dengan analisis subkelompok sebelumnya dari perdarahan intrakranial dalam uji
coba secara acak dan studi observasional.
Penilaian ukuran infark dengan menggunakan ASPECTS melibatkan pemetaan anatomi
lesi dalam wilayah arteri serebral tengah dan memberikan ukuran ukuran semikuantitatif
tanpa memerlukan analisis pencitraan volumetrik yang lebih rumit. Kisaran nilai ASPECTS
yang digunakan sebagai kriteria inklusi dalam uji coba ini yang dilakukan dalam pengaturan
medis darurat memungkinkan identifikasi pasien yang cenderung memiliki hasil yang buruk
karena infark besar.3,23 Meskipun ASPECTS tidak memungkinkan untuk kuantisasi yang tepat
dari infark volume, sering digunakan sebagai pengganti untuk stratifikasi pasien dengan
stroke akut dalam uji klinis dan telah digunakan dalam meta-analisis hasil terapi
endovaskular untuk stroke akut yang disebabkan oleh oklusi pembuluh darah besar. 10 Di
antara 202 pasien yang ditentukan dengan mengobati dokter untuk memiliki ukuran infark
besar sesuai dengan nilai ASPECTS 3 sampai 5, total 8 diputuskan sebagai salah klasifikasi.
Analisis dalam populasi per-protokol mengecualikan 14 pasien yang tidak memenuhi kriteria
inklusi tetapi menunjukkan hasil yang umumnya serupa dengan analisis utama. Penggunaan
perangkat lunak otomatis untuk menentukan nilai ASPECTS mungkin memungkinkan
pengukuran ukuran infark yang lebih tepat dari MRI atau CT scan dengan variabilitas antar
penilai yang lebih rendah.24 Selain itu, nilai ASPECTS pada sebagian besar pasien kami
ditentukan dengan penggunaan metode difusi. weighted MRI, karena MRI banyak
digunakan di Jepang untuk diagnosis stroke iskemik akut. Banyak institusi menggunakan CT
untuk penilaian stroke iskemik akut, dan perbedaan antara nilai ASPECTS berdasarkan hasil
CT dan yang berdasarkan hasil MRI berbobot difusi harus dipertimbangkan dalam
interpretasi hasil percobaan kami. Studi sebelumnya telah menyarankan bahwa nilai
ASPECTS yang ditentukan dengan penggunaan MRI berbobot difusi mungkin satu tingkat
lebih rendah (yaitu, infark yang lebih besar) daripada yang ditentukan dengan penggunaan
CT20; oleh karena itu, pasien dalam percobaan kami dengan nilai ASPECTS 3 atau 4
sebagaimana ditentukan dengan penggunaan MRI mungkin memiliki nilai ASPECTS hingga 5
jika CT telah digunakan. Dimasukkannya pasien yang ada ketidaksesuaian antara temuan
pencitraan di wilayah yang sama (yaitu, tidak ada perubahan yang terdeteksi pada gambar
FLAIR dan infark yang terdeteksi pada MRI berbobot difusi) konsisten dengan penentuan
bahwa stroke baru saja terjadi, dan pasien telah dimasukkan dalam uji coba lain yang
melibatkan pasien dengan stroke. Pencitraan perfusi, yang tidak tersedia di banyak rumah
sakit kami yang berpartisipasi, mungkin telah memberikan informasi yang lebih akurat
mengenai jaringan yang dapat dipulihkan dan ukuran infark.

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

Gambar 3. Analisis Subkelompok dari Skor Skala Rankin yang Dimodifikasi dari 0 hingga 3 pada 90
Hari (Hasil Utama).
Analisis interval antara waktu pasien terakhir diketahui dengan baik dan pengacakan dilakukan
secara post hoc. Skor pada Skala Stroke National Institutes of Health (NIHSS) berkisar dari 0 hingga
42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit yang lebih besar. Uji coba tidak didukung dan
tidak memiliki koreksi yang ditentukan sebelumnya untuk beberapa perbandingan untuk analisis
subkelompok yang definitif. Istilah rt-PA menunjukkan aktivator plasminogen jaringan rekombinan.
Percobaan ini memiliki beberapa keterbatasan lain. Pertama, generalisasi terbatas di luar
populasi Jepang, di mana uji coba dilakukan. Kedua, karena percobaan ini pragmatis dan ahli
saraf yang merawat mendaftarkan pasien berdasarkan penilaian mereka mengenai indikasi
untuk terapi endovaskular, kami melakukan analisis utama pada populasi analisis lengkap
dan mengkonfirmasi temuan dengan analisis pada populasi per protokol, di mana pasien
dimasukkan setelah penilaian gambar dan peristiwa. Ketiga, penggunaan rt-PA yang relatif
rendah di antara pasien yang terdaftar mungkin telah mengubah hasil pada kedua kelompok
dan merugikan kelompok perawatan medis. Namun, sebagian besar pedoman
merekomendasikan penggunaan alteplase ketika ada perubahan iskemik yang luas pada
pencitraan. Selanjutnya, dosis standar rt-PA yang digunakan di Jepang lebih rendah daripada
di banyak negara lain.25 Jika rt-PA telah digunakan lebih sering atau pada dosis yang lebih
tinggi dalam percobaan kami, hasilnya mungkin telah ditingkatkan pada kedua kelompok,
tetapi mungkin ada peningkatan persentase pasien dengan perdarahan intrakranial pada
kedua kelompok. Akhirnya, kami tidak mengumpulkan informasi mengenai penyebab
kematian dan tidak dapat menentukan apakah itu disebabkan oleh efek samping yang
terkait dengan terapi endovaskular atau trombolisis.
Percobaan yang dilakukan di Jepang ini menunjukkan bahwa di antara pasien dengan
stroke akut dan daerah iskemik yang luas, hasil fungsional pada 90 hari lebih baik dengan
terapi endovaskular dan perawatan medis dibandingkan dengan perawatan medis saja,
tetapi terapi endovaskular dikaitkan dengan peningkatan insiden perdarahan intrakranial.

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

 Didukung sebagian oleh Dana Promosi Penelitian Gangguan Serebrovaskular Mihara dan Masyarakat
Jepang untuk Terapi Neuro-endovaskular.
Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Pernyataan berbagi data yang diberikan oleh penulis tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Kami berterima kasih kepada semua penyidik atas upaya mereka dalam melakukan persidangan; Drs.
Naoya Kuwayama, Kuniaki Ogasawara, dan Teruyuki Hirano atas peran mereka sebagai anggota komite
pemantau independen; dan Drs. Kumiko Ando, Kanta Tanaka, Atsushi Yoshida, Takeshi Yoshimoto, dan Junpei
Kouge atas manajemen komite evaluasi pencitraan mereka.

Lampiran
Nama lengkap penulis dan gelar akademik adalah sebagai berikut: Shinichi Yoshimura, M.D., Ph.D., Nobuyuki
Sakai, M.D., Ph.D., Hiroshi Yamagami, M.D., Ph.D., Kazutaka Uchida, M.D., Ph.D ., Mikiya Beppu, M.D., Ph.D.,
Kazunori Toyoda, M.D., Ph.D., Yuji Matsumaru, M.D., Ph.D., Yasushi Matsumoto, M.D., Kazumi Kimura, M.D.,
Ph.D., Masataka Takeuchi, M.D., Ph.D., Yukako Yazawa, M.D., Ph.D., Naoto Kimura, M.D., Ph.D., Keigo Shigeta,
M.D., Ph.D., Hirotoshi Imamura, M.D., Ph.D., Ichiro Suzuki, M.D., Ph.D., Yukiko Enomoto, M.D., Ph.D., So
Tokunaga, M.D., Kenichi Morita, M.D., Ph.D., Fumihiro Sakakibara, M.D., Norito Kinjo, M.D., Takuya Saito,
M.D., Reiichi Ishikura, M.D., Ph.D., Manabu Inoue, M.D., Ph.D., dan Takeshi Morimoto, M.D., Ph.D., M.P.H.
Afiliasi penulis adalah sebagai berikut: Departemen Bedah Saraf (S.Y., K.U., M.B., F.S., N. Kinjo) dan
Epidemiologi Klinis (K.U., F.S., N. Kinjo, T.S., T.M.), Sekolah Tinggi Kedokteran Hyogo, Nishinomiya ,
Departemen Bedah Saraf (N.S., H.I.) dan Radiologi Diagnostik (RI), Rumah Sakit Umum Pusat Medis Kota Kobe,
Kobe, Departemen Neurologi Stroke, Organisasi Rumah Sakit Nasional Rumah Sakit Nasional Osaka, Osaka
(H.Y.), Departemen Kedokteran Serebrovaskular, Pusat Serebral dan Kardiovaskular Nasional, Suita (K.T., M.I.),
Divisi Pencegahan dan Perawatan Stroke, Departemen Bedah Saraf, Fakultas Kedokteran, Universitas Tsukuba,
Ibaraki (Y. Matsumaru), Departemen Terapi Neuroendovaskular (Y. Matsumoto) dan Departemen Neurologi
Stroke (Y.Y., T.S.), Rumah Sakit Kohnan, Sendai, Departemen Neurologi, Sekolah Pascasarjana Kedokteran,
Sekolah Kedokteran Nippon, Tokyo (K.K.), Departemen Bedah Saraf, Rumah Sakit Seisho, Odawara (M.T.) , t
Departemen Bedah Saraf, Rumah Sakit Pusat Prefektur Iwate, Morioka (N. Kimura), Departemen Bedah Saraf,
Pusat Medis Bencana Organisasi Rumah Sakit Nasional, Tachikawa (K.S.), Departemen Terapi
Neuroendovaskular, Rumah Sakit Kota Hachinohe, Hachinohe (I.S.), Departemen Bedah Saraf, Rumah Sakit
Universitas Gifu, Gifu (Y.E.), the Departemen Terapi Neuroendovaskular, Pusat Medis Kyusyu Organisasi
Rumah Sakit Nasional, Fukuoka (S.T.), dan Departemen Kedokteran Serebrovaskular, Rumah Sakit Umum Kota
Niigata, Niigata (K.M.) — semuanya di Jepang.
Referensi
1. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. 6. Cucchiara B, Kasner SE, Tanne D, et al. Factors
Guidelines for the early management of patients associated with intracerebral hemorrhage after
with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 thrombolytic therapy for ischemic stroke: a pooled
guidelines for the early management of acute analysis of placebo data from the Stroke Acute
ischemic stroke: a guideline for health- et al. Ischemic NXY Treatment (SAINT) I and SAINT II trials.
Guidelines for mechanical thromcare professionals Stroke 2009;40:3067-72
from the American lobectomy in Japan, the fourth 7. Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al.
edition, Heart Association/American Stroke Endovascular thrombectomy after large-vessel
Association. Stroke 2019;50(12): e344-e418. ischaemic stroke: a meta-analysis of individual
2. Yamagami H, Hayakawa M, Inoue M, et al. patient data from five randomized trials. Lancet
Guidelines for mechanical thrombectomy in Japan, 2016;387: 1723-31.
the fourth edition, March 2020: a guideline from the 8. Bracard S, Ducrocq X, Mas JL, et al. Mechanical
Japan Stroke Society, the Japan Neurosurgical thrombectomy after intravenous alteplase versus
Society, and the Japanese Society for alteplase alone after stroke (THRACE): a randomized
Neuroendovascular Therapy. Neurol Med Chir controlled trial. Lancet Neurol 2016;15:1138-47.
(Tokyo) 2021;61:163-92. 9. Sarraj A, Grotta JC, Pujara DK, Shaker F, Tsivgoulis G.
3. Pexman JH, Barber PA, Hill MD, et al. Use of the Triage imaging and outcome measures for large core
Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) for stroke thrombectomy — a systematic review and
assessing CT scans in patients with acute stroke. meta-analysis. J Neurointerv Surg 2020; 12:1172-9.
AJNR Am J Neuroradiol 2001;22:1534-42. 10. Román LS, Menon BK, Blasco J, et al. Imaging
4. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. features and safety and efficacy of endovascular
Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a stroke treatment: a meta-analysis of individual
mismatch between deficit and infarct. N Engl J Med patient-level data. Lancet Neurol 2018;17:895-904.
2018;378:11-21. 11. Yoshimura S, Uchida K, Sakai N, et al. Randomized
5. Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy clinical trial of endovascular therapy for acute large
for stroke at 6 to 16 hours with selection by vessel occlusion with large ischemic core (RESCUE-
perfusion imaging. N Engl J Med 2018;378:708-18. Japan LIMIT): rationale and study protocol. Neurol

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022

 Med Chir (Tokyo) 2021 December 24 (Epub ahead of
print).
12. Lyden P, Brott T, Tilley B, et al. Improved reliability
of the NIH Stroke Scale using video training. Stroke
1994;25: 2220-6.
13. Sakakibara F, Yoshimura S, Numa S, Uchida K, Kinjo
N, Morimoto T. Diffusion-weighted imaging-fluid-
attenuated inversion recovery mismatch is
associated with 90-day functional outcomes in
patients undergoing mechanical thrombectomy.
Cerebrovasc Dis 2020;49:292-300.
14. Toyoda K, Koga M, Iguchi Y, et al. Guidelines for
intravenous thrombolysis (recombinant tissue-type
plasminogen activator), the third edition, March
2019: a guideline from the Japan Stroke Society.
Neurol Med Chir (Tokyo) 2019;59:449- 91.
15. van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten
HJ, van Gijn J. Interobserver agreement for the
assessment of handicap in stroke patients. Stroke
1988;19:604-7.
16. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, et al.
Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic
stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis
in Stroke Monitoring Study (SITS-MOST): an
observational study. Lancet 2007;369:275-82.
17. Grotta JC, Yamal JM, Parker SA, et al. Prospective,
multicenter, controlled trial of mobile stroke units. N
Engl J Med 2021; 385:971-81.
18. Rebchuk AD, O’Neill ZR, Szefer EK, Hill MD, Field TS.
Health utility weighting of the Modified Rankin
Scale: a systematic review and meta-analysis. JAMA
Netw Open 2020;3(4):e203767.
19. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM.
Validity and reliability of a quantitative computed
tomography score in predicting the outcome of
hyperacute stroke before thrombolytic therapy.
Lancet 2000;355:1670-4.
20. Nezu T, Koga M, Nakagawara J, et al. Early ischemic
change on CT versus diffusion-weighted imaging for
patients with stroke receiving intravenous
recombinant tissue-type plasminogen activator
therapy: stroke acute management with urgent risk-
factor assessment and improvement (SAMURAI) rt-
PA registry. Stroke 2011; 42:2196-200.
21. Zaidat OO, Yoo AJ, Khatri P, et al. Recommendations
on angiographic revascularization grading standards
for acute ischemic stroke: a consensus statement.
Stroke 2013;44:2650-63.
22. Kakita H, Yoshimura S, Uchida K, Sakai N, Yamagami
H, Morimoto T. Impact of endovascular therapy in
patients with large ischemic core: subanalysis of
recovery by endovascular salvage for cerebral ultra-
acute embolism Japan Registry 2. Stroke
2019;50:901-8.
23. Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al.
Randomized assessment of rapid endovascular
treatment of ischemic stroke. N Engl J Med
2015;372:1019-30.
24. Albers GW, Wald MJ, Mlynash M, et al. Automated
calculation of Alberta Stroke Program Early CT score:
validation in patients with large hemispheric infarct.
Stroke 2019;50:3277-9.
25. Mori E, Minematsu K, Nakagawara J, Yamaguchi T,
Sasaki M, Hirano T. Effects of 0.6 mg/kg intravenous
alteplase on vascular and clinical outcomes in
middle cerebral artery occlusion: Japan Alteplase
Clinical Trial II (J-ACT II). Stroke 2010;41: 461-5.

N ENGL J MED 386;14 NEJM.ORG APRIL 7, 2022