Efek Citicoline pada Stroke Iskemik Akut: Suatu Tinjauan

Awal dibuka kembali tentang arteri yang tersumbat, sangat berhubungan stroke
iskemik, dan telah dihitung bahwa 2 juta neuron mati setiap menit pada stroke
iskemik jika tidak diberikan terapi yang efektif; oleh karena itu, 'Waktu adalah
Otak.' 'Dalam hemispheric infark masif dan edema, dekompresi bedah dapat
menurunkan risiko kematian atau kecacatan parah yang didefinisikan sebagai
Skala Rankin yang dimodifikasi terdiri dari pasien pilihan ke 4. Mayoritas, sekitar
80% -85% dari semua korban stroke iskemik, tidak memenuhi kriteria untuk
terapi revaskularisasi, dan juga untuk pasien ini, tidak efektif dengan terapi
akut. Juga tidak ada pengobatan yang efektif pada perdarahan intraserebral akut
spontan.Oleh karena itu, terapi yang efektif berlaku untuk semua korban stroke
sangat dibutuhkan. Citicoline sebagai obat neuroprotektif telah banyak dipelajari
dalam uji klinis dengan relawan dan lebih dari 11.000 pasien dengan berbagai
penyakit gangguan neurologis, termasuk stroke iskemik akut
(AIS). Kesimpulannya adalah citicoline aman digunakan dan mungkin memiliki
efek menguntungkan pada pasien AIS dan sebagian besar bermanfaat pada stroke
yang belum parah pada pasien yang lebih tua yang tidak diobati dengan
rekombinan aktivator plasminogen jaringan . Tidak ada agen neuroprotective lain
yang memiliki efek menguntungkan di uji klinis konfirmatif atau memiliki efek
positif dalam analisis subkelompok. Citicoline adalah satu-satunya obat yang di
sejumlah uji klinis stroke selanjutnya memiliki beberapa manfaat
neuroprotective.

Pengobatan Stroke Akut

Pengobatan awal pada stroke iskemik akut (AIS) bertujuan memulihkan perfusi
otak dengan cepat dengan trombolisis intravena (iv)menggunakan plasminogen
jaringan rekombinan aktivator (rt-PA) iv, yang efektif sampai 4 jam setelah
onset gejala 1 Dalam stroke yang paling parah dengan besartrombus dan oklusi di
arteri proksimal, trombolisis iv tidak efektif, tapi terapi endovaskular tidak
memperbaiki hasil fungsional atau kematian setelahnya 2,3atau tanpa 4 iv t-PA
dibandingkan dengan iv t-PA sendiri. Pasien dalam percobaan ini diobati secara

1
endovascular dengan Merci retriever, yang lebih rendah dari keduanyaTrevo 5 dan
Solitaire 6 retriever. Mungkin ada efek tambahan yang menguntungkan setelah
trombolisis iv yang terlambat terapi endovaskular hingga 12 jam setelah onset
gejala, jika arteri tersumbat saluran, ketika di sanaketidakcocokan antara difusi
minimal yang ditimbang pada lesi di magnetic resonance imaging (MRI) dan
besarlesi perfusi yang ditimbang MRI. 7 Sebuah penelitian kecil fase II
menunjukkan efek menguntungkan dari penambahan transcranial Doppler
terhadap trombolisis iv, 8 dan fase besarStudi III (Clotbuster) akan
direncanakan. Dalam sebuah studi fase II kecil, obat trombolitik baru,
Tenecteplase, lebih unggul dari Rt-PA dalam hal reperfusi dan perbaikan
klinis. 9Pembukaan kembali ke awalpada arteri yang tersumbat adalah penting
dalam stroke iskemik, dan telah dihitung bahwa 2 juta neuron mati setiap
menitnya 10 dalam stroke iskemik jika tidak ada terapi yang efektif diberikan;oleh
karena itu, Waktu adalah Otak. DiInfark hemisfer besar dan edema, bedah
dekompresi menurunkan risiko kematian atau cacat berat yang didefinisikan
sebagai Skala Rankin dimodifikasi (mRS) skor lebih besar dari 4 pasien terpilih,
sedangkan kriteria optimum untuk seleksi pasien dan waktu operasi dekompresi
belum ditentukan. 11 Padapendarahan intrakranial spontan akut, penurunan
tekanan darah intensif berkurang diiringihematoma lebih banyak, penundaan
pengobatan memperpendek setelah awal gejala, 12 tetapi penurunan tekanan
darah intensiftidak memperbaiki hasil klinis, 13,14 dan evakuasi dini hematoma
supratentorial menguntungkan sebelum pasien memburuk, 15 tetapi adatidak ada
manfaatnya dari operasi awal bila dibandingkan dengan pengobatan konservatif di
2 terbesar secara RCT. Dengan demikian, tidak ada pengobatan akut yang efektif
pada perdarahan intraserebral spontan Mayoritas,sekitar 80% -85% dari semua
korban stroke iskemik, tidak memenuhi kriteria untuk terapi revaskularisasi, dan
juga bagi pasien ini, tidak ada terapi akut yang efektif. Oleh karena itu, terapi
yang efektif berlaku untuk semua pasien stroke dibutuhkan.

Citicoline
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa obat dengan potensi untuk meningkatkan
plastisitas dan perbaikan otak endogen mengurangi kerusakan otak akut dan

2
meningkatkan perbaikan fungsional dengan model hewan yang stroke, bahkan
saat diberikan beberapa jam setelah kejadian iskemik. 18,19
Salah satu obat baru ini, yang mungkin bisa digabungkan efek perlindungan dan
perbaikan neurovaskular, adalah citicoline.Citicoline adalah bentuk eksogen dari
sitidin-5-diphosphocholine, yang merupakan essensial intermediet dalam
generasi fosfatidilkolin dan sangat penting untuk biosintesis membran fosfolipid,
yang terdegradasi selama iskemia otak menjadi asam lemak dan radikal
bebas. 20 Selain itu, citicoline telah terbukti mengembalikan aktivitas ATPase
mitokondria dan membran Na+ / K+ ATPase, untuk menghambat aktivasi
fosfolipase A2, dan untuk mempercepat reabsorpsi edema serebraldalam berbagai
model eksperimen. 21Citicoline,dengan demikian, bekerja pada beberapa tingkat
kaskade iskemik, danserangkaian efek perbaikan otak telah
dilaporkan 22 ( Gambar 1 ).
Seperti yang ditunjukkan oleh tes toksikologi, citicoline adalah obat yang
amantanpa efek kolinergik sistemik yang signifikan dan obat yang ditoleransi
dengan baik dari karakteristik farmakologis dan mekanisme aksi citicoline
menunjukkan bisa diindikasikan untuk pengobatan serebral, penyakit pembuluh
darah, cedera kepala dengan tingkat keparahan yang berbeda-beda, dan gangguan
kognitif dari penyebab yang berbeda. Citicoline telah dipelajari secara ekstensif
dalam uji klinis dengan sadar dan lebih dari 11.000 pasien dengan berbagai
gangguan neurologi, termasuk AIS. Dalam semua penelitian ini, citicoline
memiliki profil keamanan yang serupa dibandingkan dengan plasebo. 20

Studi Tahap II Citicoline

Fase II uji coba 23 menunjukkan peningkatan hasil pada pasien stroke diobati
dengan dosis 500 atau 2000 mg / dCiticoline. Sebuah percobaan fase
III 24 kemudian secara acak pasien stroke dengan perbandingan 2: 1 untuk
menerima 500 mg citicoline atau plasebo dalam kapsul oral per hari selama 6
minggu dimulai dalam 24 jam onset gejala. Ada 267 pasien pada kelompok yang
dirawat dengan citicoline dan 127 pasien di kelompok plasebo
Setelah 3 bulan, pengobatan sitrokolin dan plasebo kelompok perlakuan tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan. Penilaian hasil fungsional terpilih. Tidak

3
ada efek samping yang signifikan meski memiliki rata-rata yang sama skor skala
stroke neurologis, persentase yang lebih tinggi dari pasien yang diobati dengan
plasebo mengalami stroke ringan. Sebuah analisis post hocsubkelompok
berpendapat pasien sebagian besar stroke (National Institutes of Health Stroke
ScaleSkor .8) memiliki hasil fungsional yang lebih baik dengan citicoline.
Efek citicoline pada ukuran infark pada MRI pada pasiendengan stroke ringan,
sedang, dan berat dilaporkan. 25Meski studi ini juga gagal menunjukkan hal yang
signifikan perbedaan antara kelompok yang diperlakukan dan tidak diobati, adalah
kecenderungan volume infark yang lebih kecil dalam perawatan pasien.

Studi Tahap III Citicoline

Fase III percobaan lain 26 kemudian dilakukan, yang melibatkan hanya stroke
sedang sampai besar. Obat tersebut tidak menunjukkandampak buruk. Sayangnya,
perusahaan memilih sebuah novel titik akhir (National Institutes of Health Stroke
Scale[NIHSS] peningkatan skor, 7 poin), dan hasil uji coba negatif. Jika
perusahaan malah menggunakan lebih banyak bukan titik akhir (misalnya, NIHSS
skor 5 0 atau 1, Rankin Skor 5 0 atau 1), percobaan akan positif.
Dalam data pasien individu, meta analisis 1371 dari pasien gabungan dari 4
kelompok secara acak, terkontrol plasebo, percobaan klinis double-
blinded. Citicoline (500-2000 mg setiap hari) diberikan kepada 789 pasien dengan
moderat-ke-stroke iskemik berat dalam waktu 24 jam setelah onset stroke, dan
hasilnya dibandingkan dengan 583 pasien plasebo.Hasilnya dinilai dengan
menggunakan estimasi umum analisis persamaan untuk menggabungkan skor
NIHSS 1 atau kurang, skor mRS 1 atau kurang, dan Indeks Barthel 1 atau
kurang. Citicoline secara signifikan meningkatkan pemulihan pada follow up 3
bulan (rasio odds [OR] 1,33, 95%, confidence interval [CI] 1,10-
1,62), 27 dikonfirmasi di kemudian meta-analisis 28
Dalam The Lancet, Davalos et al 29 laporan hasil percobaan Citicoline
Internasional tentang Stroke Akut (ICTUS), dimana kemungkinan efek
menguntungkan citicoline untuk proteksi dan perbaikan otak dari cedera iskemik
itu yang diuji pada pasien dengan AIS. ICTUS memenuhi kriteria untuk terapi,
yang dapat ditawarkan pada semua iskemik.Korban stroke di dalam ICTUS, 2298

4
pasien dalam waktu 24 jam dari stroke iskemik sedang-ke-parah dari anterior
teritori secara acak untuk double-blinded pengobatan dengan citicoline (2000 mg
per hari) atau plasebo untuk6 minggu. Pasien yang menerima citicoline seimbang
dengan pasien yang diobati dengan plasebo untuk karakteristik dasar dan faktor
risiko stroke yang diketahui. Meskipun sebagai bukti, ICTUS menunjukkan
perkiraan netral efek pengobatan dengan citicoline. Dalam niat-untuk-mengobati
populasi, tidak ada perbedaan yang signifikan yang diamati pada hasil akhir
pemulihan dinilai sebagai skor mRS0 sampai 2 (OR 5,94, 95% CI 0,79-1,13 dan
OR 1,03, CI 95%.86-1,25; P 5, 364) atau yang diukur dengan uji global
menggabungkan Indeks Barthel (95-100), mRS (skor 0-1),dan NIHSS (0-1) pada
90 hari. Variabel sekunder dan beberapa subkelompok yang didefinisikan dalam
protokol juga memberi hasil netral; Tidak ada perbedaan dalam distribusiMRS
antara kelompok perlakuan yang dinilai dengan pergeseran analisis (OR untuk
perbaikan dari 6 skor adalah 1,02 (95%CI .88-1.19).

Diskusi Efek Citicoline

Ada sejumlah kemungkinan penjelasan untuk ini hasil netral: Standar perawatan
stroke pasien termasuk dalam ICTUS sangat tinggi sehingga sulit untuk
menunjukkan manfaat tambahan dengan citicoline. Semua pasien di ICTUS
dirawat di unit stroke diRumah sakit universitas di Spanyol, Portugal, dan Jerman.
Pengobatan pada unit stroke sangat bermanfaat untuk pasien strokedan
mengurangi risiko kematian sebesar 14% 1 tahun poststroke (OR, 86, 95% CI .76
-98, P 5, 02) dan dikurangi risiko sebesar 18% untuk kematian atau tinggal di
panti jompo (OR.82, 95% CI .73-.92, P 5 .0006) dan mengurangi risikonya18%
untuk kematian atau ketergantungan (OR 0,82, 95% CI .73-.92,P 5.001). 30 Hasil
ini independen dari pasien usia, jenis kelamin, dan tingkat keparahan
stroke. Pengobatan dalam unit stroke tidak dikaitkan dengan rumah sakit yang
tinggal diperpanjang. Analisis subkelompok yang telah ditentukan di dalam
ICTUS( Gambar 2 ) menunjukkan efek menguntungkan kemungkinan citicoline
dibandingkan dengan plasebo pada pasien yang tidak diobatiRt-PA
(P5.041). Sebagian besar 47% dariPasien diobati dengan rt-PA. Persentase rata-
rata penggunaan rt-PA pada penderita stroke di negara-negara barat tersebut

5
Di kisaran 6% -22%. 31 Di seluruh dunia, itu adalah di bawah 10%; Rt-PA dapat
membangun kembali aliran darah di daerah penumbra, dan oleh karena itu,
manfaat citicoline itu bisa memberi diencerkan mendemonstrasikan kesulitannya
meningkatkan hasil di atas efek rt-PA, disebabkan oleh efek plafon
trombolisis. Karena tingkat keparahan sebagian besar pasien stroke masuk uji
coba dan juga persentase penggunaan rt-PA yang tinggi, di sana tak banyak daerah
penumbra yang rentan untuk diselamatkan dengan cara pengobatan
citicoline. Akibatnya, di subkelompok tanpa rt-PA, citicoline menunjukkan positif
Kecenderungan kemanjuran. Ini adalah koheren dengan fakta bahwa pengobatan
trombolitik tampaknya telah mengganggu efek menguntungkan
citicoline. Penelitian tidak dapat diekstrapolasikan pada perawatan klinis stroke
standar karena persentase penggunaan rt-PA yang tinggi dalam penelitian
ini.Analisis lebih lanjut harus dilakukan pada subkelompok ini lebih memahami
kemanjuran positif ini. Dalam kesimpulannya, hasil dari ICTUS menunjukkan
bahwa citicoline mungkin memiliki peran untuk bermain pada pasien dengan
stroke iskemik akutyang tidak diobati dengan rt-PA (mayoritas dalam praktik
klinis standar di seluruh dunia), di antaranya ada daerah penumbra yang rentan
diselamatkan.
Analisis subkelompok prespecified lainnya ( Gambar 2 ) Juga menunjukkan
kemungkinan efek menguntungkan citicoline dibandingkan dengan plasebo pada
peserta yang berusia lebih dari 70 tahun(P 5, 001) dan pada pasien dengan stroke
Keparahan kurang-sampai-sedang(skor NIHSS, 14, P 5, 21). Ini mungkin
mencerminkan kerentanan yang lebih besar dari otak yang lebih tua menjadi hal
yang merugikan efek iskemia, kesulitan yang diketahui (juga untuk trombolisis)
untuk memperbaiki hasil stroke berat karena infark yang ireversibel
luas. Perencanaan untuk perbedaan antara hasil ICTUS dan percobaan citicoline
sebelumnya mungkin juga semakin banyak Nilai rata-rata Stroke berat NIHSS
pasien pada inklusi adalah rata-rata 15, lebih tinggi dari rata-rata 14 di studi
sebelumnya. ICTUS, dengan demikian, termasuk yang persentase penderita stroke
berat tinggi, dengan yang lebih kecil daerah penumbra rentan untuk
diselamatkan. Mengambil jumlah tindakan siticoline di area penumbra (lihat di
penelitian sebelumnya menjadi pengurangan dosis pertumbuhan infark),

6
persentase tinggi pasien dengan daerah infarcted luas mengurangi kemungkinan
bahwa citicoli memberi efek menguntungkan. Penjelasan dan hasil penelitian
menghasilkan hipotesis daripada konklusif, terutama dalam percobaan dengan
hasil netral secara keseluruhan. 32Perbedaan utama antara ICTUS dan
sebelumnyauji coba ditampilkan dalam Gambar 3 .
Hasil dari ICTUS, oleh karena itu, tampaknya berlaku dan hampir menggandakan
hasil efek citicoline yang ada di AIS Indonesia. Davalos et al 29 telah menetapkan
standar kualitas yang tinggi dalam perencanaan, konduksi, dan penyajian
ICTUS. Meta-analisis terbaru dan terkini dari semua percobaan klinik dari
citicoline menunjukkan keseluruhan signifikan dari efek menguntungkan
citicoline, dengan OR 1,14(95% CI 1,001-1,299) mendapatkan klinis yang baik
hasil (skor mRS 0-2) dibandingkan dengan plasebo( Gambar 4 ). Profil
keselamatan citicoline di ICTUS seperti pada percobaan sebelumnya yang sangat
bagus dan sebanding dengan plasebo, tanpa efek samping terkait obat. Dengan
demikian, penelitian ini tidak mencerminkan standar klinis praktek,hasilnya, dan
hasilnya tidak dapat diekstrapolasikan secara nyata pada perawatan stroke di
seluruh dunia (bahkan tidak ke semua negara, dimana standar perawatan lebih
tinggi dari pada daerah lain).

Kesimpulan
Citicoline aman digunakan dan mungkin memiliki efek menguntungkan pada
pasien AIS, mungkin paling menguntungkan dalam keadaan kurang parah stroke
(skor NIHSS awal, 14), pasien lebih tua dari70 tahun, dan pasien tidak diobati
dengan rt-PA. Tidak ada agen neuroprotective lain yang memiliki efek
menguntungkan dalam konfirmasi di percobaan klinis atau memiliki efek positif
pada subanalisis kelompok Citicoline adalah satu-satunya obat yang di jumlah uji
klinis stroke yang berbeda terus menerus memiliki beberapa manfaat
neuroprotective.