JOURNAL READING

EFFICACY AND SAFETY OF ASPIRIN ANTIPLATELET THERAPY

WITHIN 48 H OF SYMPTOM ONSET IN PATIENTS WITH ACUTE
STROKE

Disusun untuk Memenuhi Syarat Kepaniteraan

Stase Ilmu Penyakit Saraf RSUD dr. Soedono Madiun

Disusun oleh:
Rifa Alifia Atika
23712097

Pembimbing:
dr. Dinik Wuryani, Sp.S

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT SARAF

RSUD DR. SOEDONO MADIUN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
2024
 ANALISIS PICO
Patient / problem Pasien dengan stroke akut
Intervention Pemberian antiplatelet aspirin
Comparison Pemberian aspirin 300 mg dan tidak diberikan aspirin
dalam 48 jam saat stroke akut
Outcome Keamanan dan efikasi antiplatelet aspirin
Question Apakah terdapat perbedaan keamanan dan efikasi pada
pasien stroke akut dengan pemberian aspirin dosis rendah
dan tidak diberikan aspirin?

IDENTITAS JURNAL

Efficacy and safety of aspirin antiplatelet therapy within 48 h

Judul jurnal
of symptom onset in patients with acute stroke

Jian-Quan Zhang
Penulis
Zhi-Bin Pan

Jenis Penelitian Randomized Clinical Trial

Jurnal World Journal of Clinical Cases

Penerbit Baishideng Publishing Group Inc
Tahun Terbit 2023

PAGE \* MERGEFORMAT 12
Efficacy and safety of aspirin antiplatelet therapy within 48 h of symptom onset
in patients with acute stroke

Jian-Quan Zhang, Zhi-Bin Pan

ABSTRAK

Latar belakang: Aspirin adalah agen antiplatelet yang banyak digunakan untuk
mengurangi terjadinya sroke iskemik berulang dan kejadian vascular lainnya.
Namun, waktu dan dosis pemberian aspirin yang optimal setelah terjadi stroke
akut masih kontroversial
Tujuan: Untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan terapi antiplatelet
aspirin dalam waktu 48 jam sejak timbulnya gejala pada pasien dengan stroke
akut
Metode: Penelitian ini dilakukan dengan uji coba terkontrol secara acak dan
terbuka pada 60 pasien dengan stroke iskemik akut atau hemoragik yang dirawat
di rumah sakit kami dalam waktu 24 jam sejak timbulnya gejala. Pasien secara
acak menerima aspirin 300 mg setiap hari atau tanpa aspirin dalam wkatu 48 jam
setelah timbulnya stroke. Hasil utamanya adalah terjadinya stroke berulang, infark
miokard, atau kematian vaskular dalam waktu 90 hari. Hasil sekunder adalah hasil
fungsional pada 90 hari yang diukur menggunakan modified Rankin Scale (mRS),
kejadian komplikasi perdarahan, dan angka kematian.
Hasil: Rata-rata usia 67,8 tahun dengan 55% diantaranya laki-laki. Waktu rata-
rata dari timbulnya stroke hingga pengacakan adalah 12 jam. Karakteristik dasar
yang diguankan seimbang antara kedua kelompok. Hasil utamanya terjadi pada
6,7% pasien pada kelompok aspirin dan 16,7% pasien pada kelompok tanpa
aspirin (relative risk = 0.40, 95% confidence interval: 0.12-1.31, P = 0.13). Skor
mRS pada 90 hari secara signifikan lebih rendah pada kelompok aspirin
dibandingkan kelompok tanpa aspirin. Insiden komplikasi perdarahan dan angka
kematian sama antara kedua kelompok.
Kesimpulan: Penggunaan aspirin dikaitkan dengan hasil fungsional yang baik
namun tidak secara signifikan mengurangi risiko kejadian vaskular berulang.
Profil keamanannya yang dapat diterima sebanding dengan profil keamanan yang
tidak mengandung aspirin. Penelitian lebih lanjut dengan ukuran sampel yang
lebih besar dan periode tindak lanjut yang lebih lama diperlukan untuk
mengkonfirmasi temuan ini.
Kata kunci: Aspirin; Acute stroke; Antiplatelet therapy; Recurrent stroke;
Recurrent vascular events; Myocardial infarction

PAGE \* MERGEFORMAT 12
Introduksi
Stroke adalah penyebab utama kematian dan kecacatan diseluruh dunia
yang mengenai lebih dari 15 juta orang setiap tahunnya dengan 80% stroke
iskemik dan 20% stroke hemoragik. Stroke iskemik disebabkan oleh oklusi arteri
serebral oleh trombus atau embolus, sedangkan stroke hemoragik disebabkan oleh
pecahnya pembuluh darah otak. Risiko terjadinya stroke berulang cukup tinggi
setelah kejadian awal terutama dalam beberapa hari atau minggu pertama. Oleh
karena itu, pencegahan dini stroke sekunder penting untuk meningkatkan
prognosis dan kualitas hidup penderita stroke.
Aspirin adalah agen antiplatelet yang menghambat sintesis tromboksan A2
yang merupakan aktivator trombosit yang kuat dan vasokonstriktor. Aspirin telah
terbukti mengurangi risiko stroke iskemik berulang dan kejadian vaskular lainnya.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pemberian aspirin dini dalam waktu 48
jam setelah timbulnya stroke mungkin memiliki manfaat tambahan dibandingkan
pengobatan yang tertunda, seperti mengurangi risiko kekambuhan, meningkatkan
reperfusi, dan mencegah perkembangan atau perluasan lesi iskemik. Namun,
penelitian lain menunjukan potensi buruk dari penggunaan aspirin seperti
peningkatan risiko hemoragik, perdarahan intrakranial, dan perdarahan
gastrointestinal. Namun, dosis aspirin yang optimal untuk pencegahan stroke akut
masih belum jelas karena dosis yang lebih tinggi mungkin memiliki lebih banyak
efek antiplatelet dan efek samping dibandingkan dosis yang lebih rendah. Oleh
karena itu, peneliti melakukan uji coba terkontrol secara acak dan open-label
untuk mengevaluasi kemanjuran dan keamanan aspirin dalam waktu 48 jam sejak
timbulnya gejala pada pasien dengan stroke iskemik atau hemoragik akut.
Metode
Desain penelitian menggunakan uji coba acak terkontrol dan terbuka
dengan single-center antara Januari 2019 hingga Desember 2020. Pasien yang
dirawat di rumah sakit kami dalam waktu 24 jam sejak timbulnya gejala dengan
diagnosis stroke iskemik akut dan stroke hemoragik dikonfirmasi dengan CT-
Scan atau MRI. Kriteria inklusi adalah usia 18 tahun atau lebih, persetujuan dari
pasien atau perwakilan resmi yang sah, dan tidak ada kontraindikasi terhadap
penggunaan aspirin. Kriteria eksklusi adalah penggunaan aspirin atau agen

PAGE \* MERGEFORMAT 12
antiplatelet lainnya dalam waktu 7 hari sebelum timbulnya stroke, penggunaan
antikoagulan atau agen trombolitik, stroke parah dengan kriteria National
Institutes of Health Stroke Scale ≥ 25, perdarahan intrakranial dengan volume 30
mL atau lebih, diketahui alergi atau intoleransi terhadap aspirin, perdarahan aktif
atau kecenderungan perdarahan, disfungsi hati atau ginjal yang parah, kehamilan
atau menyusui, dan keikutsertaan dalam uji klinis lain.
Pasien yang memenuhi syarat secara acak menerima aspirin 300 mg setiap
hari atau tanpa aspirin dalam waktu 48 jam setelah timbulnya stroke. Pengacakan
dilakukan dengan menggunakan urutan nomor acak yang dihasilkan komputer
dengan rasio alokasi 1:1. Alokasi tersebut disembunyikan dalam amplop buram
tertutup yang dibuka oleh dokter setelah persetujuan diperoleh. Intervensi ini
bersifat open-label karena pasien dan dokter mengetahui pengobatan. Namun,
penilai hasil dan analis data tidak mengetahui alokasi pengobatan.
Pasien dalam kelompok aspirin menerima aspirin dosis pertama sesegera
mungkin setelah pengacakan dan terus menerima aspirin 300 mg setiap hari
selama 90 hari. Pasien dalam kelompok tanpa aspirin tidak menerima agen
antiplatelet selama masa penelitian. Perlakuan kedua kelompok sama, seperti
pemberian cairan intravena, terapi oksigen, kontrol tekanan darah, kontrol
glukosa, kontrol demam, profilaksis infeksi, skrining disfagia, dukungan nutrisi,
dan mobilisasi dini dapat diberikan. Penggunaan obat lain dapat diberikan
tergantung kebijaksanaan dokter.
Peneliti mendaftarkan 60 pasien dengan kemungkinan dropout sebesar
10%. Analisis data dilakukan dengan menggunakan IBM SPSS statistik untuk
Windows versi 25. Statistik deskriptif digunakan untuk meringkas karakteristik
dasar menggunakan uji T untuk variabel kontinu dan uji Chi-Square untuk
variabel kategori. Tes Mann-Whitney U digunakan untuk membandingkan skor
mRS, kurva Kaplan – Meier dan uji Log-Rank digunakan untuk membandingkan
tingkat kelangsungan hidup, dan uji Fisher digunakan untuk membandingkan
kejadian komplikasi perdarahan antara kedua kelompok.
Hasil
Sebanyak 132 pasien dengan stroke akut didapatkan 60 pasien yang
memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dari jumlah tersebut, 30 pasien menerima

PAGE \* MERGEFORMAT 12
aspirin dan 30 pasien tidak menerima aspirin dalam waktu 48 jam setelah
timbulnya stroke. Usia rata-rata adalah 67,8 tahun dan 55% pasien adalah laki-
laki. Waktu rata-rata dari timbulnya stroke hingga pengacakan adalah 12 jam.
Karakteristik dasar seimbang antara kedua kelompok (Tabel 1). Hasil primer
menunjukkan 6,7% pada kelompok aspirin dan 16,7% pada kelompok tanpa
aspirin (RR=0,40; 95%Cl:0,12-1,31, P=0,13). Tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok aspirin dan tanpa aspirin dalam kejadian stroke
berulang, infark miokard, atau kematian vaskular (Tabel 2).

Tabel 1. Karakteristik Dasar Pasien

Tabel 2. Hasil primer

Skor mRS selama 90 hari secara signifikan lebih rendah pada kelompok
aspirin dibandingkan tanpa aspirin (median, 2 vs 3, P=0,04). Komplikasi

PAGE \* MERGEFORMAT 12
perdarahan menunjukan hasil yangs ama antara kedua kelompok (6,7% vs 6,7%,
P=1,00). Kasus perdarahan intrakranial atau perdarahan gastrointestinal tidak ada
pada kedua kelompok, tapi terdapat dua kasus kejadian perdarahan besar lainnya
di masing-masing kelompok (Tabel 3). Tingkat kematian sebanding antara kedua
kelompok (10% vs 13,3%, P=0,69). Penyebab kematian adalah stroke (dua pasien
di setiap kelompok), infark miokard (satu pasien di masing-masing kelompok),
dan pneumonia (satu pasien dalam kelompok tanpa aspirin).

Tabel 3. Hasil Sekunder

Diskusi
Terapi antiplatelet aspirin dalam waktu 48 jam setelah stroke akut
ditemukan efektif dengan hasil fungsional yang baik pada 90 hari. Namun, tidak
secara signifikan mengurangi risiko vaskular dibandingkan dengan tanpa aspirin.
Profil keamanan aspirin sebanding dengan profil keamanan tanpa aspirin. Hasil
ini konsisten dengan penelitian sebelumnya, yang menunjukkan manfaat
penggunaan aspirin sejak dini setelah stroke akut. Penelitian yang dilakukan the
Internatonal Stroke Trial yang melibatkan lebih dari 19.000 pasien stroke akut,
menunjukkan bahwa pemberian aspirin 300 mg setiap hari dalam waktu 48 jam
setelah timbulnya stroke mengurangi risiko stroke iskemik berulang dini sebesar
43% dan meningkatkan hasil fungsional pada 6 bulan. Namun, penelitian kami
berbeda dengan penelitian lain yang gagal menunjukkan manfaat atau bahkan
tidak memberikan manfaat penggunaan aspirin setelah stroke akut. Pada uji coba
Pengobatan Dini dengan Aspirin untuk Stroke, yang mendaftarkan lebih dari
1.500 pasien dengan stroke iskemik akut, menunjukkan bahwa inisiasi aspirin 300
mg setiap hari dalam waktu 24 jam setelah timbulnya stroke tidak mengurangi
risiko stroke iskemik berulang atau meningkatkan hasil fungsional dalam 3 bulan.

PAGE \* MERGEFORMAT 12
Alasan perbedaan terkait dengan perbedaan desain penelitian, populasi, intervensi,
dan penilaian hasil. Misalnya, penelitian ini mencakup pasien dengan stroke
iskemik dan pasien stroke iskemik dengan stroke hemoragik, sedangkan beberapa
penelitian sebelumnya hanya pasien dengan stroke iskemik. Penelitian kami
menggunakan dosis aspirin yang lebih tinggi (300 mg) dibandingkan penelitian
sebelumnya (160 atau 250 mg). Penelitian ini mengukur hasil fungsional
menggunakan skor mRS, sedangkan penelitian sebelumnya menggunakan skala
lain, seperti Indeks Barthel atau Glasgow Outcome Scale. Penelitian memiliki
masa tindak lanjut yang lebih lama (90 hari) dibandingkan penelitian sebelumnya
(4 minggu atau 2 bulan). Oleh karena itu, ada kemungkinan penelitian ini
mendapatkan lebih banyak manfaat dan lebih sedikit bahaya dari penggunaan
aspirin dini setelah stroke akut dibandingkan penelitian sebelumnya.
Profil keamanan penggunaan aspirin dini setelah stroke akut didapatkan
hasil yang sebanding dengan tanpa aspirin. Tidak ada kasus perdarahan
intrakranial atau perdarahan gastrointestinal pada kedua kelompok. Hal ini
mungkin disebabkan oleh pemilihan pasien yang berhati-hati tanpa kontraindikasi
terhadap aspirin, seperti pasien dengan stroke berat, perdarahan intrakranial masif,
perdarahan aktif, atau kecenderungan perdarahan. Selain itu, peneliti
menggunakan aspirin dosis sedang (300 mg) yang memiliki efek samping yang
lebih sedikit dibandingkan dosis yang lebih tinggi (≥ 500 mg). Peneliti
menyarankan pemberian aspirin sejak dini setelah stroke akut harus dipantau
secara hati-hati untuk mengetahui tanda atau gejala perdarahan dan dihentikan
jika perlu. Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan, seperti ukuran sampel
kecil dan kurang mampu mendeteksi perbedaan yang signifikan dalam hasil
primer antara kedua kelompok. Pelitian ini merupakan penelitian open-label
bukan terkontrol placebo yang memiliki bias dan faktor perancu. Cara untuk
meminimalkan potensi sumber bias dengan menggunakan pengacakan
tersembunyi, penilaian hasil yang buta, dan keputusan hasil yang independen.
Penelitian ini terpusat yang dilakukan pada populasi tertentu yang terbatas
sehingga penelitian ini harus dikonfirmasi dalam uji coba terkontrol plasebo
double-blind yang lebih besar, multisenter, dengan populasi berbeda.

PAGE \* MERGEFORMAT 12
Kesimpulan
Terapi antiplatelet aspirin dalam waktu 48 jam setelah stroke akut
dikaitkan dengan hasil fungsional yang baik selama 90 hari, namun tidak secara
signifikan mengurangi risiko kejadian vaskular berulang dibandingkan dengan
terapi tanpa aspirin. Profil keamanan aspirin dapat diterima dan sebanding dengan
tanpa aspirin. Penelitian lebih lanjut dengan ukuran sampel yang lebih besar dan
periode tindak lanjut yang lebih lama diperlukan untuk mengkonfirmasi penelitian
ini.

PAGE \* MERGEFORMAT 12
 CASP Checklist for Randomized Controlled Trial

No
Questions Yes No Can’t Tell
.
Did the study address a clearly focused
1. ✔
research question?

Ya, penelitian ini telah menjawab pertanyaan peneliti dengan jelas pada hasil dan
kesimpulan.
Was the assignment of participants to
2. ✔
interventions randomised?

Ya. Randomisasi dilakukan dengan menggunakan urutan nomor acak yang

dihasilkan komputer dengan rasio alokasi 1:1. Alokasi tersebut disembunyikan
dalam amplop buram tertutup yang dibuka oleh dokter yang merawat.
Were all participants who entered the study
3. ✔
accounted for at its conclusion?
Tidak dijelaskan.
4. a. Were the participants ‘blind’ to
✔
intervention they were given?
b. Were the investigators ‘blind’ to the ✔

PAGE \* MERGEFORMAT 12
 intervention they were giving to
participants?
c. Were the people assessing/analysing
✔
outcome/s ‘blinded’?

Partisipan dan investigator saat pemberian intervensi tidak dilakukan blind,

namun penilai hasil dan analisis data dilakukan blind.
Were the study groups similar at the start of
5. ✔
the randomised controlled trial?

Ya. Kedua kelompok memiliki karakteristik demografis dan klinis yang sama

PAGE \* MERGEFORMAT 12
 sejak dimulai dilakukannya randomisasi.
Apart from the experimental intervention, did
6. each study group receive the same level of ✔
care (that is, were they treated equally)?

Ya. Pemberian intervensi obat pada kedua kelompok dengan aspirin 300 mg dan
tanpa aspirin. Perlakuan kedua kelompok sama.
Were the effects of intervention reported
7. ✔
comprehensively?

Ya. Hasil dari intervensi dijelaskan pada tabel hasil primer dan sekunder.
Was the precision of the estimate of the
8. ✔
intervention or treatment effect reported?

Ya. Interval kepercayaan dijelaskan pada hasil primer dan tabel hasil primer.
Do the benefits of the experimental
9. ✔
intervention outweigh the harms and costs?

PAGE \* MERGEFORMAT 12
 Ya, manfaat dalam penelitian ini lebih besar daripada bahayanya, sehingga
penelitian ini bagus dan dapat diteruskan menjadi penelitian yang lebih besar
sehingga bisa didapatkan hasil yang lebih valid dan signifikan.
Can the results be applied to your local
10. ✔
population/in your context?
Ya, di Indonesia penggunaan aspirin dosis rendah masih sering digunakan dalam
stroke akut diikuti dengan pengobatan yang lain.
Would the experimental intervention provide
11. greater value to the people in your care than ✔
any of the existing interventions?

Ya. Penelitian ini disusun sesuai dengan keadaan yang ada di lapangan sehingga
hasil keamaanan aspirin sama dengan kedua kelompok intervensi. Pengobatan
dengan aspirin bisa diberikan dan bermanfaat dalam stroke akut, namun tetap
harus dilakukan monitoring secara berkala.

PAGE \* MERGEFORMAT 12