BAGIAN ANESTESIOLOGI Journal Reading

November 2023

OPIOID-FREE ANESTHESIA: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-

ANALYSIS

Disusun Oleh:

NAMA : Muh. Khohen Landung, S.Ked

NIM : N 111 21 136

PEMBIMBING KLINIK

dr. Muhammad Nahir, Sp.An

DISUSUN UNTUK MEMENUHI TUGAS KEPANITRAAN KLINIK PADA

BAGIAN ANESTESIOLOGI

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS TADULAKO

PALU 2023
HALAMAN PENGESAHAN

Yang bertanda tangan di bawah ini menyatakan bahwa:

Nama : Muh. Khohen Landung

No. Stambuk : N 111 21 136

Fakultas : Kedokteran

Program Studi : Profesi Dokter

Universitas : Tadulako

Judul Jounal : “OPIOID-FREE ANESTHESIA: A SYSTEMATIC REVIEW AND

META-ANALYSIS”

Telah menyelesaikan tugas dalam rangka kepanitraan klinik pada bagian

Anestesiologi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Tadulako.

Bagian Ilmu Anestesi dan Terapi Intensif

Program Studi Profesi Dokter

Fakultas Kedokteran

Universitas Tadulako

Parigi, November 2023

Pembimbing Klinik Dokter Muda

dr. Muhammad Nahir, Sp. An Muh. Khohen Landung, S.Ked

 ANESTESI BEBAS OPIOID: SEBUAH TINJAUAN SISTEMATIS DAN
META-ANALISIS

1. Pendahuluan

Selama bertahun-tahun, opioid telah menjadi bagian terintegrasi dari anestesi

umum untuk pengobatan nyeri yang efektif. Namun, semakin banyak bukti yang
menunjukkan bahwa penggunaan opioid selama pembedahan dapat
menyebabkan hiperalgesia pascabedah, yang menyebabkan nyeri pascabedah
kronis (CPSP) dan penggunaan opioid jangka panjang. Faktanya, ketergantungan
opioid telah menjadi masalah di seluruh dunia, dengan perkiraan 40,5 juta orang
yang bergantung pada opioid pada tahun 2017 di seluruh dunia. Oleh karena itu,
anestesi bebas opioid dapat menjadi strategi yang relevan.

Paparan opioid dalam jangka pendek telah terbukti menginduksi perubahan

epigenetik dan keadaan pro-inflamasi, yang menyebabkan hipersensitivitas
nosiseptif. Opioid yang diberikan selama cedera jaringan (yaitu pembedahan)
dapat menyebabkan peningkatan paradoks pasca operasi pada nyeri akut pasca
operasi dan hiperalgesia yang diinduksi opioid (OIH), yang keduanya mengarah
pada pengembangan CPSP. Perkembangan OIH selama pembedahan disebabkan
oleh interaksi yang kompleks antara berbagai jalur ekspresi inflamasi dan
reseptor opioid. OIH menyebabkan peningkatan rasa sakit pasca operasi dan
konsumsi opioid, yang merupakan faktor risiko utama untuk pengembangan
CPSP.

Karena efek samping ini, tentu saja anestesi hemat opioid tetapi juga anestesi
bebas opioid dalam keadaan tertentu semakin meningkat. Dalam studi praklinis
dan uji coba, anestesi umum tanpa opioid, atau "anestesi bebas opioid"
mengurangi rasa sakit akut dan kronis, dan lebih banyak lagi uji coba yang
bermunculan. Namun, beberapa penelitian menunjukkan efek samping dari obat
alternatif untuk opioid, dan tinjauan literatur sebelumnya saling bertentangan.
Oleh karena itu, anestesi bebas opioid telah menjadi topik diskusi.

Tujuan dari tinjauan sistematis ini adalah untuk mempelajari semua bukti
yang tersedia mengenai anestesi berbasis opioid versus anestesi bebas opioid dan
pengaruhnya terhadap nyeri akut dan kronis pascabedah.
2. Metode

Pencarian dilakukan sesuai dengan daftar periksa yang direkomendasikan

oleh Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis
Protocols (PRISMA). Tinjauan ini telah didaftarkan di database International
Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO) pada tanggal 28
Agustus 2022 (nomor registrasi CRD42022271427).

2.1 Kriteria kelayakan

Kami menggunakan uji coba terkontrol secara acak yang dilakukan pada
manusia. Kriteria inklusi tambahan terdiri dari penelitian yang
membandingkan penggunaan opioid intraoperatif dengan pengganti non
opioid, yang melaporkan hasil nyeri akut atau kronis pasca operasi. Rejimen
anestesi bebas opioid (OFA) yang menggunakan blok saraf perifer
disertakan dalam penelitian ini. Penelitian pada hewan, penelitian
observasional, penelitian yang menggunakan anestesi spinal atau epidural
atau uji coba yang menunggu persetujuan dikecualikan.

2.2 Strategi pencarian

Pencarian ekstensif terhadap database elektronik utama (Embase (via

Ovid), The Cochrane Library (via CENTRAL) dan MEDLINE (via
Pubmed)) dilakukan pada tanggal 15 April 2022 untuk mengidentifikasi
semua penelitian yang relevan. Strategi pencarian dibuat melalui kerja sama
dengan pustakawan yang berpengalaman. Terminologi yang digunakan
untuk melakukan pencarian termasuk sinonim, adaptasi atau teks bebas;
'Opioid AND Free AND Anesthesia'. Kosakata ini kemudian disesuaikan
lebih lanjut untuk digunakan di basis data lainnya. Tidak ada batasan lebih
lanjut yang diterapkan pada pencarian. Pencarian lengkap dapat ditemukan
di file Tambahan 1.

Duplikat yang ditemukan akan dihapus dari hasil pencarian. Dua pengulas
(MF dan SJ) secara independen menyaring judul dan abstrak untuk
kelayakan menggunakan Rayyan, setelah itu teks lengkap diambil dan
disaring. Untuk penelitian-penelitian yang tidak disetujui oleh pengulas,
sebuah pertemuan diadakan untuk membahas sudut pandang yang
kontroversial hingga keputusan akhir tercapai. Jika keputusan tidak dapat
 dicapai, penilai ketiga (JH) dikonsultasikan. Daftar referensi dari makalah
yang diambil juga disaring untuk studi tambahan. Dua peninjau kemudian
secara independen menilai uji coba untuk risiko bias seperti yang diusulkan
dalam buku pegangan Cochrane Library Cochrane Library versi 2 (RoB2).

2.3 Ekstraksi data

Karakteristik studi lanjutan yang diekstraksi meliputi: jumlah pasien,

jenis pembedahan, jenis rejimen anestesi berbasis opioid, jenis protokol OFA
dan rejimen analgesik pasca operasi dan penggunaan.

Hasil utama adalah skor nyeri pasca operasi, baik skor nyeri akut maupun
kronis yang dinyatakan dalam NRS atau VAS. Jika skor nyeri disajikan pada
beberapa titik waktu setelah pembedahan, skor nyeri pada waktu yang paling
dekat dengan 24 jam setelah pembedahan dikumpulkan dan digunakan untuk
metaanalisis. Hasil sekunder mencakup kualitas pemulihan yang diukur
melalui QoR-40 ( waktu yang paling dekat dengan 24 jam setelah operasi),
konsumsi opiat kumulatif pasca operasi yang dikonversi menjadi setara
morfin miligram (MME) dan efek samping seperti bradikardia, hipotensi,
serta mual dan muntah pasca operasi (PONV). Perbedaan klinis minimal
yang penting dalam QoR-40 adalah 6,3.

2.4 Analisis statistic

Meta-analisis dilakukan dalam Perangkat Lunak Review Manager

(Revman versi 5.3) jika dua atau lebih studi melaporkan hasil yang sama
yang menarik. Jika studi yang disertakan melaporkan rata-rata dan standar
deviasi, ukuran efek dinyatakan dalam perbedaan rata-rata. Untuk penelitian
yang menggunakan mode deskripsi lain, yaitu median dan rentang
interkuartil, perbedaan rata-rata terstandarisasi juga dihitung. Untuk
penelitian yang terdiri dari tiga kelompok studi, rata-rata dari dua kelompok
studi diestimasi antara dua kelompok OFA atau OBA. Semua analisis
dihitung dengan model efek acak, karena adanya heterogenitas klinis.
Heterogenitas statistik dinilai dengan menggunakan statistik I2. Nilai I2
dianggap rendah jika heterogenitas <25%. Risiko bias publikasi dinilai
secara visual melalui plot corong ketika hasilnya mengandung 10 studi atau
lebih. Nilai p <0,05 dianggap signifikan secara statistik.
3. Hasil

3.1 Pemilihan dan karakteristik studi

Berdasarkan pencarian literatur, teridentifikasi 1883 penelitian. Setelah

menghilangkan duplikasi, sebanyak 1210 penelitian dianggap sesuai untuk
tinjauan judul dan abstrak. Sebanyak 25 studi lainnya diidentifikasi melalui
metode pengumpulan data bola salju. Pencarian literatur dan pemilihan studi
ditunjukkan pada file lampiran 2. Kami menyertakan tiga puluh delapan uji
coba terkontrol secara acak. Kisaran ukuran sampel bervariasi dari 20 hingga
314 pasien per percobaan. Karakteristik studi ditunjukkan pada Tabel 1 dan
penilaian risiko bias pada file lampiran 3.

3.2 Hasil analisis sintesis

3.2.1 Skor nyeri

Tiga puluh enam uji coba acak menggunakan NRS atau VAS sebagai
hasil pasca operasi. Enam dari penelitian ini (Aboalsoud dkk.,
Bhardwaj dkk., Luong dkk., Choi dkk., Sahoo dkk., dan Mansour dkk.)
tidak lengkap dalam penyajian datanya, oleh karena itu penelitian-
penelitian ini tidak dapat digunakan untuk meta-analisis. Tiga puluh uji
coba lainnya digunakan untuk meta-analisis, dengan total 1701 pasien
yang diikutsertakan. Di antara studi ini, tiga belas memiliki evaluasi
yang buruk dalam hal risiko bias. Statistik I2 adalah 78%, oleh karena
itu penelitian yang disertakan dianggap memiliki heterogenitas statistik
yang tinggi. Perbedaan rata-rata gabungan dalam skor VAS/NRS
secara keseluruhan adalah 0,39 poin lebih rendah pada OFA dengan
95% CI -0,59-0,19, seperti yang ditunjukkan pada plot hutan (Gbr. 1a).
Plot corong dari studi yang disertakan ditunjukkan pada Gbr. 1b.
Ketika menghapus studi yang menggunakan blok saraf perifer
(Tas¸kaldıran dan Shah), perbedaan yang terkumpul adalah 0.42.
Analisis sekuensial uji coba yang mencakup studi ini menunjukkan
ukuran informasi yang diperlukan sebanyak 1255 pasien, yang dicapai
dalam analisis meta ini (file tambahan 4). Tidak semua penelitian
menggunakan NRS atau VAS sebagai hasil nyeri. Studi De Windt dkk.
menunjukkan bahwa anak-anak dengan anestesi bebas opioid
mengalami lebih sedikit rasa sakit pasca operasi, yang dinyatakan
dalam Children's Hospital of Eastern Ontario Pain Scale (CHEOPS).
Penelitian Beloeil dkk. menunjukkan tidak ada perbedaan dalam
kejadian NRS > 3 antara kedua kelompok.

Karena heterogenitas, subanalisis dilakukan dengan skor NRS hanya

pada 24 jam setelah operasi. Dalam analisis 978 pasien dari 17
percobaan ini, perbedaan rata-rata gabungan adalah - 0,38 NRS yang
mendukung OFA dengan 95% CI - 0,67 - 0,09, seperti yang
ditunjukkan pada Gbr. 1c.
 Hanya satu studi yang melaporkan tentang nyeri kronis. Katz dan
rekannya menunjukkan pada sampel kecil pasien bahwa enam bulan
setelah histerektomi abdominal, NRS antara OFA dan OBA tidak
berbeda secara statistik.

3.2.2. Kualitas pemulihan

Dua uji coba acak melaporkan hasil nyeri dalam skor Quality of
Recovery 40 (QoR-40) dan digunakan untuk meta-analisis. Statistik I2
adalah 18%. Perbedaan rata-rata gabungan adalah 8,91 yang
mendukung OFA dengan 95% CI 2,04-15,77, seperti yang ditunjukkan
dalam plot hutan (Gbr. 2).

3.2.3. Konsumsi opioid

Lima belas uji coba acak dengan total 1045 pasien melaporkan
konsumsi opioid pasca operasi dan digunakan untuk meta-analisis.
Statistik I2 adalah 94%, oleh karena itu penelitian yang disertakan
dianggap memiliki heterogenitas yang sangat tinggi dan model efek
acak digunakan untuk meta-analisis. Perbedaan rata-rata gabungan
adalah - 4,02 MME yang mendukung OFA dengan 95% CI - 30-1,73,
seperti yang ditunjukkan pada plot hutan (Gbr. 3a). Plot corong cukup
simetris (Gbr. 3b).
3.2.4. Efek Samping

Enam belas uji coba acak melaporkan mual pasca operasi, lima belas
uji coba melaporkan muntah pasca operasi dan lima uji coba
melaporkan PONV sebagai ukuran komposit dan digunakan untuk
meta-analisis. Untuk mual, 1081 pasien diikutsertakan, statistik I2
adalah 41% dan oleh karena itu dianggap memiliki heterogenitas yang
tinggi dan model efek acak digunakan untuk meta-analisis. Rasio odds
gabungan adalah 0,32 yang mendukung OFA dengan 95% CI 0,20-
0,50, seperti yang ditunjukkan pada plot hutan (Gbr. 4a). Gbr. 4b
menunjukkan plot corong untuk mual pasca operasi. Untuk muntah
pasca operasi, ada 1101 pasien yang diikutsertakan. Statistik I2 adalah
28%, oleh karena itu penelitian yang diikutsertakan dianggap memiliki
heterogenitas moderat dan model efek acak digunakan untuk meta-
analisis. Rasio odds gabungan adalah 0,32 yang mendukung OFA
dengan 95% CI 0,18-0,57, seperti yang ditunjukkan pada plot hutan
(Gbr. 4c). Untuk PONV sebagai ukuran komposit, 584 pasien
diikutsertakan, statistik I2 adalah 43%, oleh karena itu penelitian yang
diikutsertakan dianggap memiliki heterogenitas moderat dan model
efek acak digunakan untuk meta-analisis. Rasio odds gabungan adalah
0,32 yang mendukung OFA dengan 95% CI 0,17-0,63, seperti yang
ditunjukkan pada Gbr. 4e.
 Tujuh uji coba acak melaporkan tentang hipotensi dan digunakan
untuk analisis meta, dengan melibatkan 663 pasien. Statistik I2 adalah
20%, oleh karena itu penelitian yang diikutsertakan dianggap memiliki
heterogenitas yang rendah. Tidak ada perbedaan dalam hipotensi
dengan rasio odds gabungan sebesar 1,11 dan 95% CI 0,59-2,08,
seperti yang ditunjukkan pada Gbr. 5a.

Tujuh uji coba acak melaporkan tentang bradikardia dan digunakan

untuk analisis meta, dengan 649 pasien yang diikutsertakan. Statistik
I2 adalah 0%, oleh karena itu penelitian yang disertakan dianggap
memiliki heterogenitas yang sangat rendah. Bradikardia lebih banyak
terjadi pada OFA dengan rasio odds gabungan sebesar 1,94 dan 95%
CI sebesar 1,15-3,24, seperti yang ditunjukkan pada plot hutan (Gbr.
5b). Analisis sensitivitas dengan studi yang hanya menyertakan
deksmedetomidin dosis rendah sebagai rejimen OFA menunjukkan
tidak ada perbedaan pada bradikardia (pooled OR 1,52 dan 95% CI
0,64-3,62, Gbr. 5c). Ringkasan tabel temuan dengan penilaian GRADE
untuk semua hasil dapat dilihat pada lampiran 5.

4. Diskusi

Tinjauan sistematis dan meta analisis ini menunjukkan bahwa anestesi bebas
opioid menghasilkan skor nyeri pasca operasi dan konsumsi opioid pasca operasi
yang serupa dibandingkan dengan anestesi berbasis opioid. Kualitas Pemulihan
lebih baik untuk OFA dan PONV lebih jarang terjadi pada kelompok OFA.
Insiden bradikardia perioperatif meningkat pada OFA dan hipotensi perioperatif
serupa. Sebagian besar penelitian yang disertakan menggunakan
deksmedetomidin dalam rejimen bebas opioid. Penelitian-penelitian tersebut
memuat semua jenis pembedahan (meskipun sebagian besar pembedahan
ginekologi), umumnya memiliki jumlah sampel yang kecil (N = 20-314) dan
risiko bias yang moderat dengan penilaian GRADE yang rendah untuk hasil
utama.

Meskipun skor NRS secara statistik berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok, perbedaan rata-rata sebesar 0,4 tidak relevan secara klinis. Perbedaan
penting klinis minimal memiliki nilai yang berbeda-beda dalam konteks studi
dan pengaturan yang berbeda, namun umumnya ≥1. Selain itu, perbedaan
konsumsi opioid pasca operasi sebesar 4 MME juga tidak relevan secara klinis.
Skor NRS dan analisis konsumsi opioid pasca operasi memiliki heterogenitas
yang tinggi dan plot corong untuk konsumsi opioid pasca operasi
menggambarkan potensi risiko bias. Perbedaan skor QoR-40 sebesar 8,6 adalah
relevan secara klinis, karena Myles dan rekannya menetapkan perbedaan
minimal yang penting secara klinis dari QoR-40 pada 6,3 poin. Namun, hasil ini
perlu ditafsirkan dengan hati-hati karena hanya berasal dari dua penelitian
dengan jumlah sampel yang kecil.

Sayangnya, hanya satu studi yang melaporkan tentang nyeri kronis dan tidak
ada perbedaan yang dapat diidentifikasi antara OFA dan anestesi berbasis opioid.
Penelitian lanjutan ini hanya melibatkan 37 pasien, yang 12 di antaranya adalah
kelompok bebas opioid. Diperlukan lebih banyak uji coba untuk menarik
kesimpulan tentang nyeri kronis setelah anestesi bebas opioid.
 Skor NRS atau VAS paling banyak digunakan dalam studi klinis, namun,
pendekatan yang lebih menyeluruh seperti kualitas pemulihan diinginkan, karena
tidak setiap pasien dengan jumlah nyeri yang sama akan memberikan nyeri yang
sama skor pada NRS atau VAS.

Karena tidak ada perbedaan klinis dalam hasil nyeri, pilihan untuk OFA
lebih bergantung pada efek samping dan alternatif yang telah terbukti aman.
Banyak penelitian yang melaporkan tekanan darah dan denyut jantung rata-rata,
namun tidak menyebutkan kejadian hipotensi atau bradikardia. Oleh karena itu,
penelitian-penelitian ini tidak dapat dimasukkan ke dalam analisis kami.
Meskipun tidak ada perbedaan hipotensi antara OFA dan OBA, bradikardia lebih
banyak terjadi pada OFA. Dalam analisis ini, hampir semua penelitian
menggunakan dexmedetomidine dalam rejimen bebas opioid. Karena bradikardia
adalah efek samping yang diketahui dari deksmedetomidin, hal ini tidak
mengherankan. Dalam penelitian Beloeil et al. penelitian harus dihentikan
sebelum waktunya karena lima kasus bradikardia berat pada kelompok bebas
opioid (dexmedetomidine). Dalam penelitian mereka, batas atas infus
deksmedetomidin terus menerus adalah 1,4 μg/kg/jam, yang merupakan yang
tertinggi dalam semua penelitian. Terlebih lagi, seperti yang ditunjukkan oleh
Forget dan rekannya, dosis dexmedetomidine yang dilaporkan adalah 1,2 ± 2
μg/kg/jam, yang menunjukkan sebagian besar pasien mereka menerima dosis
yang lebih tinggi daripada dosis maksimum yang telah ditentukan sebelumnya.
Bobot penelitian ini dalam meta-analisis untuk bradikardia adalah 51%.
Kemungkinan besar, jika dosis deksmedetomidin dibatasi, bradikardia tidak akan
lebih sering terjadi, karena analisis sensitivitas dengan deksmedetomidin dosis
rendah tidak menunjukkan adanya perbedaan pada bradikardia. Hanya Lee dkk.
yang tidak menggunakan deksmedetomidin tetapi adenosin dalam rejimen bebas
opioid, tanpa perbedaan pada bradikardia.

Olausson dkk. dan Salom´e dkk. juga melakukan meta-analisis pada OFA,
dengan kesimpulan yang bertentangan. Olausson dkk. menyimpulkan bahwa
OFA dapat mengurangi berbagai efek samping pasca operasi, tanpa
meningkatkan komplikasi intra dan pasca operasi. Salom´e dkk. menyimpulkan
kurangnya manfaat yang signifikan secara klinis dalam hal nyeri pada OFA, dan
menemukan penurunan PONV pada OFA, tetapi meningkatkan efek samping
ketika menggunakan deksmedetomidin dalam rejimen bebas opioid. Meskipun
metaanalisis oleh Olausson dkk. merupakan tinjauan yang lebih berkualitas, kami
ingin menyebutkan bahwa studi Salom´e dkk. lebih sesuai dengan metaanalisis
kami. Namun, kedua studi sebelumnya mencakup studi yang berbeda dengan
beberapa tumpang tindih. Meta analisis kami mencakup semua studi yang
dianalisis dalam dua makalah sebelumnya. Selain itu, kami menemukan
penelitian yang tidak termasuk dalam meta-analisis lainnya dan uji coba yang
lebih mutakhir. Sayangnya, kami tidak menemukan studi tambahan tentang nyeri
kronis.

Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, pencarian memiliki

tantangan tersendiri, karena tidak semua RCT menjelaskan protokol mereka
bebas opioid, sehingga tidak ada label bebas opioid dalam pencarian. Dengan
demikian, meskipun ini adalah tinjauan sistematis terbesar pada OFA, penelitian
bisa saja hilang. Selain itu, dalam meta-analisis ini kami menggunakan skor VAS
dan NRS secara bergantian. Namun, ada beberapa penelitian yang menunjukkan
bahwa kedua skala ini berkorelasi tetapi tidak sama dan oleh karena itu tidak
dapat dipertukarkan. Risiko bias dipertanyakan dalam banyak penelitian yang
disertakan, karena kurangnya pelaporan rencana analisis yang telah ditentukan
sebelumnya. Terakhir, terdapat heterogenitas yang tinggi pada sebagian besar
analisis yang digabungkan, yang menunjukkan adanya bias. Kami memilih
kriteria inklusi yang luas untuk melakukan meta-analisis yang besar, namun hal
ini dapat membatasi validitas eksternal dari hasil.
 Kesimpulannya, OFA menghasilkan skor nyeri pasca operasi yang serupa
dibandingkan dengan anestesi berimbang opioid. Pada OFA, kejadian pasca
operasi bergantung pada obat yang digunakan sebagai alternatif opioid.
Meskipun obat alternatif ini memberikan efek yang menguntungkan pada PONV,
kemungkinan efek samping juga ditunjukkan. Oleh karena itu, berdasarkan
tinjauan sistematis ini, kami tidak dapat merekomendasikan satu strategi di atas
strategi lainnya. Penelitian di masa depan dapat berfokus pada kualitas
pemulihan sebagai ukuran hasil dan penelitian yang cukup kuat tentang efek
OFA pada CPSP sangat ditunggu.

Pernyataan Kepentingan Bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan keuangan

yang bersaing atau hubungan pribadi yang dapat mempengaruhi pekerjaan yang
dilaporkan dalam makalah ini.
Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada pustakawan klinis rumah sakit
kami, Faridi van Etten Jamaludin, atas upayanya yang telah berkontribusi dalam
penelitian ini.

Lampiran A. Data tambahan

Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara online di https://doi.
org/10.1016/j.jclinane.2023.111215.
Referensi

1. Lavand’homme P, Steyaert A. Opioid-free anesthesia opioid side effects:

tolerance and hyperalgesia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol.
2017;31(4):487–98. https:// doi.org/10.1016/j.bpa.2017.05.003.
2. Degenhardt L, Grebely J, Stone J, et al. Global patterns of opioid use and
dependence: harms to populations, interventions, and future action. The
Lancet 2019;394(10208):1560–79. https://doi.org/10.1016/S0140-
6736(19)32229-9.
3. Callinan CE, Neuman MD, Lacy KE, Gabison C, Ashburn MA. The initiation
of chronic opioids: a survey of chronic pain patients. J Pain 2017;18(4):360–
5. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2016.11.001.
4. Beloeil H. Opioid-free anesthesia. Best Pract Res Clin Anaesthesiol.
2019;33(3): 353–60. https://doi.org/10.1016/j.bpa.2019.09.002.
5. Mulier JP, Wouters R, Dillemans B, Dekock M. A randomized controlled,
doubleblind trial evaluating the effect of opioid-free versus opioid general
anaesthesia on postoperative pain and discomfort measured by the QoR-40. J
Clin Anesth Pain Med. 2018;2(1):1–6.
6. Kendall MC, McCarthy RJ, Panaro S, et al. The effect of intraoperative
systemic lidocaine on postoperative persistent pain using initiative on
methods, measurement, and pain assessment in clinical trials criteria
assessment following breast cancer surgery: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. Pain Pract. 2018;18(3):350–9.
https://doi.org/10.1111/papr.12611.
7. Nielsen RV, Fomsgaard JS, Siegel H, et al. Intraoperative ketamine reduces
immediate postoperative opioid consumption after spinal fusion surgery in
chronic pain patients with opioid dependency: a randomized, blinded trial.
Pain. 2017;158 (3):463–70. https://doi.org/10.1097/j.pain.0000000000000782.
8. Beloeil H, Garot M, Lebuffe G, et al. Balanced opioid-free anesthesia with
dexmedetomidine versus balanced anesthesia with remifentanil for major or
intermediate noncardiac surgery the postoperative and opioid-free anesthesia
(POFA) randomized clinical trial. Anesthesiology. 2021;4:541–51.
https://doi.org/ 10.1097/ALN.0000000000003725.
9. Salom´e A, Harkouk H, Fletcher D, Martinez V. Opioid-free anesthesia
benefit–risk balance: a systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials. J Clin Med 2021;10(10).
https://doi.org/10.3390/jcm10102069.
10. Olausson A, Svensson CJ, Andr´ell P, Jildenstål P, Th¨orn S, Wolf A. Total
opioid-free general anaesthesia can improve postoperative outcomes after
surgery, without evidence of adverse effects on patient safety and pain
management: a systematic review and meta-analysis. Acta Anaesthesiol Scand
2022;66(2):170–85. https:// doi.org/10.1111/aas.13994.
11. Forget P, Mulier J, Lavand’homme P, De Baerdemaeker L, Pelosi P, de Boer
HD. Opioid-free anesthesia: comment. Anesthesiology 2021;135(4):751–3.
https://doi. org/10.1097/ALN.0000000000003908.
12. Ingrande J, Drummond JC. Opioid-free anesthesia: comment. Anesthesiology.
2021;135(4):753–5. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003909.
13. Fettiplace MR, Gitman M. Opioid-free anesthesia: comment. Anesthesiology.
2021; 135(4):755–6. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003910.
14. Chelly JE. Opioid-free anesthesia: comment. Anesthesiology.
2021;135(4):756–7. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003911.
15. Beloeil H, Esvan M, Laviolle B. Opioid-free anesthesia: reply.
Anesthesiology. 2021; 135(4):757–8.
https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003913.
16. Shanthanna H, Ladha KS, Kehlet H, Joshi GP. Opioid-free anesthesia: reply.
Anesthesiology. 2021;135(4):758–9. https://doi.org/10.1097/
ALN.0000000000003907.
17. Kharasch ED, Clark JD. Opioid-free anesthesia: reply. Anesthesiology.
2021;135 (4):759–60. https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003912.
18. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for
systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Int J Surg
2010;8 (5):336–41. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2010.02.007.
19. Ouzzani M, Hammady H, Fedorowicz Z, Elmagarmid A. Rayyan—a web and
mobile app for systematic reviews. Syst Rev 2016;5(1):210. https://doi.org/
10.1186/s13643-016-0384-4.
20. Sterne JAC, Savovi´c J, Page MJ, et al. RoB 2: a revised tool for assessing
risk of bias in randomised trials. Br Med J August 2019:l4898.
https://doi.org/10.1136/bmj. l4898.
21. Myles PS, Myles DB, Galagher W, Chew C, Macdonald N, Dennis A.
Minimal clinically important difference for three quality of recovery scales.
Anesthesiology. 2016;125(1):39–45.
22. Wan X, Wang W, Liu J, Tong T. Estimating the sample mean and standard
deviation from the sample size, median, range and/or interquartile range.
 BioMed Central Med Res Methodol 2014;14(1):1–13.
https://doi.org/10.1186/1471-2288- 14-135.
23. Gazi M, Abita˘gao˘glu S, Turan G, K¨oksal C, Akgün FN, Arı DE. Evaluation
of the effects of dexmedetomidine and remifentanil on pain with the analgesia
nociception index in the perioperative period in hysteroscopies under general
anesthesia: a randomized prospective study. Saudi Med J 2018;39(10):1017–
22. https://doi.org/10.15537/smj.2018.10.23098.
24. Hakim KK, Wahba WB. Opioid-free total intravenous anesthesia improves
postoperative quality of recovery after ambulatory gynecologic laparoscopy.
Anesth Essays Res 2019;13(2):199. https://doi.org/10.4103/aer.AER_74_19.
25. Eldin Abdel Hamid M. Intravenous dexmedetomidine infusion compared with
that of fentanyl in patients undergoing arthroscopic shoulder surgery under
general anesthesia. Anesth Essays Res. 2017;11(4):1070.
https://doi.org/10.4103/aer.aer_ 148_17.
26. Hansen EG, Duedahl TH, Rømsing J, Hilsted KL, Dahl JB. Intra-operative
remifentanil might influence pain levels in the immediate post-operative
period after major abdominal surgery. Acta Anaesthesiol Scand
2005;49(10):1464–70. https://doi.org/10.1111/j.1399-6576.2005.00861.x.
27. Hontoir S, Saxena S, Gatto P, et al. Opioid-free anesthesia: what about patient
comfort? A prospective, randomized, controlled trial. Acta Anaesthesiol Belg
2016; 67(4):183–90.
28. Hwang W, Lee J, Park J, Joo J. Dexmedetomidine versus remifentanil in
postoperative pain control after spinal surgery: a randomized controlled study.
BioMed Central Anesthesiol 2015;15(1):1–7. https://doi.org/10.1186/s12871-
015-0004-1.
29. Jung HS, Joo JD, Jeon YS, et al. Comparison of an intraoperative infusion of
dexmedetomidine or remifentanil on perioperative haemodynamics, hypnosis
and sedation, and postoperative pain control. J Int Med Res 2011;39(5):1890–
9. https://doi.org/10.1177/147323001103900533.
30. Katz J, Clairoux M, Redahan C, et al. High dose alfentanil pre-empts pain
after abdominal hysterectomy. Pain. 1996;68(1):109–18.
https://doi.org/10.1016/ S0304-3959(96)03172-7.
31. Lee C, Song YK, Lee JH, Ha SM. The effects of intraoperative adenosine
infusion on acute opioid tolerance and opioid induced hyperalgesia induced
by remifentanil in adult patients undergoing tonsillectomy. Kor J Pain
2011;24(1):7–12. https://doi.org /10.3344/kjp.2011.24.1.7.
32. Lee JY, Lim BG, Park HY, Kim NS. Sufentanil infusion before extubation
suppresses coughing on emergence without delaying extubation time and
reduces postoperative analgesic requirement without increasing nausea and
vomiting after desflurane anesthesia. Kor J Anesthesiol 2012;62(6):512–7.
https://doi.org/ 10.4097/kjae.2012.62.6.512.
33. Aboalsoud RAHE dein, Arida EAM, Sabry LAA, Elmolla AF, Mohammad
Ghoneim HE deen. The effect of opioid free versus opioid based anaesthesia
on breast cancer pain score and immune response. Egypt J Anaesth.
2021;37(1): 472–82. https://doi.org/10.1080/11101849.2021.1983366.
34. Lee J, Kim Y, Park C, et al. Comparison between dexmedetomidine and
remifentanil for controlled hypotension and recovery in endoscopic sinus
surgery. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2013;122(7):421–6.
https://doi.org/10.1177/ 000348941312200702.
35. Luong NV, Giang NT, Chuong HV, et al. Evaluation of efficacy of free
opioid anesthesia for laparoscopic cho-lecystectomy: a prospective,
randomized doubleblinded study. Open Anesth J. 2020;14(1):73–9.
https://doi.org/10.2174/ 2589645802014010073.
36. Mansour MA, Mahmoud AAA, Geddawy M. Nonopioid versus opioid based
general anesthesia technique for bariatric surgery: a randomized double-blind
study. Saudi J Anaesth 2013;7(4):387–91. https://doi.org/10.4103/1658-
354X.121045.
37. Massoth C, Schwellenbach J, Saadat-Gilani K, et al. Impact of opioid-free
anaesthesia on postoperative nausea, vomiting and pain after gynaecological
laparoscopy - a randomised controlled trial. J Clin Anesth
2021;75(March):22–8. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2021.110437.
38. Mogahed MM, Anwar AG. The effects of dexmedetomidine or remifentanil
continuous infusion on end- tidal sevoflurane concentration in patients
undergoing laparoscopic cholecestectomies, monitored by bispectral analysis.
J Anesth Clin Res 2017;08(06):6–11. https://doi.org/10.4172/2155-
6148.1000729.
39. Ryu JH, Sohn IS, Do SH. Controlled hypotension for middle ear surgery: A
comparison between remifentanil and magnesium sulphate. Br J Anaesth
2009;103 (4):490–5. https://doi.org/10.1093/bja/aep229.
40. Sahoo J, Sujata P, Sahu MC. Comparative study betweeen dexmedetomidine
and remifentanyl for efficient pain and ponv management in propofol based
total intravenous anesthesia after laparoscopic gynaecological surgeries. Int J
Pharm Sci Rev Res 2016;36(38):212–6.
41. Salman N, Uzun S, Coskun F, Salman MA, Salman AE, Aypar U.
Dexmedetomidine as a substitute for remifentanil in ambulatory gynecologic
laparoscopic surgery. Saudi Med J 2009;30(1):77–81.
42. Saravanaperumal G, Udhayakumar P. Opioid-free TIVA improves post-
operative quality of recovery (QOR) in patients undergoing oocyte retrieval. J
Obstet Gynecol India 2022;72(1):59–65. https://doi.org/10.1007/s13224-021-
01495-w.
43. Shah SB, Chawla R, Pahade A, Mittal A, Bhargava AK, Kumar R.
Comparison of pectoralis plane blocks with ketamine-dexmedetomidine
adjuncts and opioid-based general anaesthesia in patients undergoing
modified radical mastectomy. Indian J Anaesth 2020;64(12):1038.
https://doi.org/10.4103/ija.IJA_8_20.
44. Bakan M, Umutoglu T, Topuz U, et al. Opioid-free total intravenous
anesthesia with propofol, dexmedetomidine and lidocaine infusions for
laparoscopic cholecystectomy: a prospective, randomized, double-blinded
study. Braz J Anesthesiol (Engl Ed.) 2015;65(3):191–9.
https://doi.org/10.1016/j. bjane.2014.05.001.
45. Shirakami G, Teratani Y, Segawa H, Matsuura S, Shichino T, Fukuda K.
Omission of fentanyl during sevoflurane anesthesia decreases the incidences
of postoperative nausea and vomiting and accelerates postanesthesia recovery
in major breast cancer surgery. J Anesth 2006;20(3):188–95.
https://doi.org/10.1007/s00540-006-0413-x.
46. Subasi H, Kol IO, Duger C, et al. Dexmedetomidine and remifentanil as
adjuncts to total intravenous anesthesia with propofol. Anaesth Pain Intens
Care 2017;21(3): 328–34.
47. Tas¸kaldıran Y. Is opioid-free anesthesia possible by using erector spinae
plane block in spinal surgery? Cureus. October 2021. https://doi.org/10.7759/
cureus.18666.
48. Techanivate A, Dusitkasem S, Anuwattanavit C. Dexmedetomidine compare
with fentanyl for postoperative analgesia in outpatient gynecologic
laparoscopy: a randomized controlled trial. J Med Assoc Thai
2012;95(3):383–90.
49. Toleska M, Dimitrovski A. Is opioid-free general anesthesia more superior for
postoperative pain versus opioid general anesthesia in laparoscopic
cholecystectomy? PRILOZI. 2019;40(2):81–7. https://doi.org/10.2478/prilozi-
2019-0018.
50. Tverskoy M, Oz Y, Isakson A, Finger J, Bradley EL, Kissin I. Preemptive
effect of fentanyl and ketamine on postoperative pain and wound
hyperalgesia. Anesth Analg 1994;78(2):205–9.
https://doi.org/10.1213/00000539-199402000-00002.
51. De Windt AC, Asehnoune K, Roquilly A, et al. An opioid-free anaesthetic
using nerve blocks enhances rapid recovery after minor hand surgery in
children. Eur J Anaesthesiol 2010;27(6):521–5.
https://doi.org/10.1097/EJA.0b013e3283349d68.
52. Bhardwaj S, Garg K, Devgan S. Comparison of opioid-based and opioid-free
TIVA for laparoscopic urological procedures in obese patients. J Anaesthesiol
Clin Pharmacol 2019;35(4):481.
https://doi.org/10.4103/joacp.JOACP_382_18.
53. Choi JW, Kim DW, In JH, Jung HS, Jeon YS, Lee JA. Comparison of an
intraoperative infusion of dexmedetomidine or fentanyl for the perioperative
hemodynamics, achieving hypnosis and sedation, and the postoperative pain
control. Anesth Pain Med. 2016;6(2):125–30.
54. Choi EK, Seo Y, Lim DG, Park S. Postoperative nausea and vomiting after
thyroidectomy: a comparison between dexmedetomidine and remifentanil as
part of balanced anesthesia. Kor J Anesthesiol. 2017 Jun;70(3):299–304.
55. Cortínez LI, Brandes V, Mu˜noz HR, Guerrero ME, Mur M. No clinical
evidence of acute opioid tolerance after remifentanil-based anaesthesia. Br J
Anaesth 2001;87 (6):866–9. https://doi.org/10.1093/bja/87.6.866.
56. Curry CS, Darby JR, Janssen BR. Evaluation of pain following electrocautery
tubal ligation and effect of intraoperative fentanyl. J Clin Anesth
1996;8(3):216–9. https://doi.org/10.1016/0952-8180(95)00233-2.
57. Feld JM, Hoffman WE, Stechert MM, Hoffman IW, Ananda RC. Fentanyl or
dexmedetomidine combined with desflurane for bariatric surgery. J Clin
Anesth 2006;18(1):24–8. https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2005.05.009.
58. S¸enol Karatas¸ S, Eti Z, Saraçoǧlu KT, G¨oǧüs¸ FY. Does perioperative
opioid infusion increase postoperative opioid requirement? Agri.
2015;27(1):47–53. https://doi.org/10.5505/agri.2015.71676.
59. Myles PS, Myles DB, Galagher W, et al. Measuring acute postoperative pain
using the visual analog scale: the minimal clinically important difference and
patient acceptable symptom state. Br J Anaesth 2017 Mar 1;118(3):424–9.
https://doi.org/10.1093/bja/aew466.
60. Salaffi F, Stancati A, Silvestri CA, Ciapetti A, Grassi W. Minimal clinically
important changes in chronic musculoskeletal pain intensity measured on a
 numerical rating scale. Eur J Pain 2004 Aug;8(4):283–91.
https://doi.org/10.1016/j.ejpain.2003.09.004.
61. Sutton RM, McDonald EL, Shakked RJ, Fuchs D, Raikin SM. Determination
of minimum clinically important difference (MCID) in visual analog scale
(VAS) pain and foot and ankle ability measure (FAAM) scores after hallux
Valgus surgery. Foot Ankle Int 2019 Jun;40(6):687–93.
https://doi.org/10.1177/1071100719834539 [Epub 2019 Mar 6].
62. Randall DJ, Zhang Y, Li H, Hubbard JC, Kazmers NH. Establishing the
minimal clinically important difference and substantial clinical benefit for the
pain visual analog scale in a postoperative hand surgery population. J Hand
Surg Am 2022 Jul; 47(7):645–53. https://doi.org/10.1016/j.jhsa.2022.03.009.
63. Weerink MAS, Struys MMRF, Hannivoort LN, Barends CRM, Absalom AR,
Colin P. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of
dexmedetomidine. Clin Pharmacokinet 2017;56(8):893–913.
https://doi.org/10.1007/s40262-017-0507-7.
64. Bielewicz J, Daniluk B, Kamieniak P. VAS and NRS, same or different? Are
visual analog scale values and numerical rating scale equally viable tools for
assessing patients after microdiscectomy? Pain Res Manage 2022;2022:1–6.
https://doi.org/10.1155/2022/5337483.
65. Myrvik MP, Drendel AL, Brandow AM, Yan K, Hoffmann RG, Panepinto
JA.A comparison of pain assessment measures in pediatric sickle cell disease.
J Pediatr Hematol Oncol 2015;37(3):190–4.
https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000000306.