Sclerosing Sialadenitis yang terkait IgG4 - Laporan dari Tiga Kasus

Sialadenitis sklerosis kronis, penyakit Mikulicz atau tumor Küttner yang abru dikenal sebagai
spektrum penyakit sklerosis terkait IgG4. Penyakit terkait IgG4 ditandai oleh kadar IgG4 serum
yang tinggi dan infiltrasi jaringan plasmasit IgG4 positif. Kami melaporkan tiga kasus
sialadenitis sklerosis kronis dengan keterlibatan sistemik secara berbeda. Semua pasien datang
dengan massa atau pembengkakan submandibular, dan reseksi semua kelenjar submandibular
menunjukkan infiltrasi limfositik difus, folikel limfoid, dan septum fibrosis. Dua dari spesimen
menunjukkan banyak sel plasma IgG-positif, yang sebagian besar adalah IgG4-positif pada
pewarnaan imunohistokimia. Salah satunya dikaitkan dengan dacryoadenitis dan hypophysitis.
Pasien lain memiliki lesi ureterorenal. Pengamatan imunohistokimia tidak tersedia pada satu
kasus, tetapi gambaran histologis bersama dengan peningkatan kadar IgG dan pankreatitis
dapat mendukung diagnosis. Semua pasien menerima terapi steroid pasca operasi dan
dilakukan dengan baik. Keterlibatan kelenjar saliva pada fibrosklerosis terkait IgG4 harus
diakui sebagai kelainan medis sistemik.

Chronic sclerosing sialadenitis (CSS) yang sebelumnya disebut sebagai penyakit Mikulicz
(MD) atau tumor Kttner (KT) merupakan gangguan inflamasi kronis yang jarang terjadi pada
kelenjar ludah dan paling sering terjadi pada kelenjar submandibular. Etiologinya telah
diketahui selama lebih dari 120 tahun sejak dilaporkan oleh Mikulicz. Kombinasi CSS dan
penyakit sclerosing dari organ lain baru-baru ini telah dilaporkan, dan peningkatan kadar IgG4
serum dilaporkan terjadi pada pasien dengan MD. Kitagawa pertama kali melaporkan adanya
plasma sel IgG4-positif pada pasien KT. Karena penyakit sclerosing terjadi di banyak organ,
termasuk pankreas, saluran empedu dan kelenjar saliva diketahui melakukan infiltrasi pada sel
plasma IgG4-positif, dan semua sepakat dengan konsep dari penyakit sclerosis terkait IgG4.
Organ yang jarang terkena adalah kelenjar lakrimal dan pituitari. Menariknya, sekitar setengah
dari 30 kasus dacryoadenitis terkait IgG4 dan 4 kasus hypophysitis menunjukkan keterlibatan
kelenjar saliva. Kami melaporkan tiga kasus CSS dengan berbagai penyakit sistemik termasuk
dacryoadenitis dan hypophysitis.

LAPORAN KASUS
Kasus 1
Seorang wanita 56 tahun datang dengan pembengkakan submandibular bilateral sejak 1,5 tahun
terakhir. Dia memiliki riwayat diabetes mellitus dan berobat sejak tahun 1998. Ultrasonografi
menunjukkan heterogenitas parenkim yang difus dengan lobulasi pada kedua kelenjar
submandibular. Reseksi kelenjar submandibular bilateral dilakukan dan kelenjar ludah yang
dipotong, hingga berukuran 5×2,5×2,5 cm dengan area fibrosklerotik fokal (Gambar 1A).
Temuan mikroskopis menunjukkan banyak infiltrasi bercak multifokal dengan pembentukan
folikel dan fibrosis septal (Gambar. 1B). Infiltrat melibatkan pembuluh darah dan saraf serta
menyebabkan manifestasi obliteratif seperti flebitis (Gambar 1C). Atrofi parenkim bersifat
heterogen di seluruh kelenjar. Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan perifollicular dari
banyak sel plasma IgG-positif yang sebagian besar positif untuk IgG4 (Gambar 1D). Studi
pasca operasi menunjukkan titer IgG serum tinggi (1,710 mg/dL; kisaran normal 700-1,600
mg/dL) dan IgG4 (5,74 mg/dL, kisaran normal 0,06-1,21 g/L), tetapi tidak menunjukkan
autoantibodi termasuk anti-SSA (Ro) dan anti SSB (La). Menariknya, bukan hanya kadar IgG4
yang meningkat, tetapi IgG1 dan IgG2 meningkat (Tabel 1). Gambar computed tomopgraphy
(CT) tambahan menunjukkan pembesaran difus dengan peningkatan baik kelenjar lakrimal dan
kelenjar pituitari. Sindrom Sjögren dikeluarkan berdasarkan temuan histologis dan
laboratorium. Organ-organ lain, termasuk pankreas yang tidak dievaluasi secara menyeluruh.
Pasien menerima terapi prednisolon oral (5 mg/hari), dan tindak lanjut pencitraan resonansi
magnetik menunjukkan peningkatan keadaan lesi pituitari. Pembesaran kelenjar lakrimal
berkurang selama pemeriksaan fisik saat follow-up.

Kasus 2
Pria 62 tahun dengan massa submandibular bilateral sejak 4 bulan terakhir. Riwayat kesehatan
sebelumnya pernah pemasangan stent di ureter kiri karena striktur ureter tahun 2005, namun,
penyebab akurat dari striktur itu tidak diketahui. CT kepala dan leher mengungkapkan lesi
atenuasi rendah seperti massa dengan pembesaran kelenjar submandibular yang masih ringan.
CT abdomen menunjukkan area atenuasi rendah berbentuk baji di kutub atas ginjal kiri dengan
menyisipkan stent ureter. Reseksi kelenjar submandibular bilateral dilakukan. Kelenjar
submandibular yang reseksi diperbesar secara difus, berukuran 3,5 cm dalam dimensi terbesar,
dengan lesi massa seperti yang terdefinisi dengan baik berukuran 3 cm dalam dimensi terbesar.
Permukaan luka lesi berwarna merah muda dan padat dengan area fokus myxoid (Gambar 2A).
Secara mikroskopis, kelenjar ludah menunjukkan fibrosis interstisial yang berat dengan
infiltrasi limfoplasmarktik di sekitar duktus saliva dan hilangnya struktur asinus normal
(Gambar 2B). Pengamatan imunohistokimia menunjukkan banyak sel plasma IgG4-positif di
CSS (Gambar 2C). Tingkat IgG serum meningkat menjadi 2.050 mg/dL sebelum operasi, yang
berkurang menjadi 1.690 mg/dL setelah reseksi kelenjar submandibular (Tabel 1). Pasien
diobati dengan prednisolon oral (5 mg/hari) dan lesi ginjal dan ureter harus segera dievaluasi.
Kasus 3
Seorang pria 55 tahun datang dengan massa submandibular bilateral, dan Kelenjar
submandibular kanan dibedah dengan operasi di rumah sakit lain. Pasien dirujuk ke rumah
sakit kami untuk evaluasi lebih lanjut. Secara mikroskopis spesimen yang direseksi
menunjukkan CSS dengan komponen sel plasma (Gambar 3). Pengamatan imunohistokimia
tidak ada pada saat itu, tetapi diyakini sialadenitis terkait IgG4. Selama bekerja, pasien
didiagnosis dengan diabetes mellitus dan diberikan obat oral. Tiga bulan kemudian, dia
mengunjungi rumah sakit kami karena sakit perut dan asupan oral yang buruk. Pemeriksaan
fisik, tes serologi dan hasil CT abdomen menunjukkan pankreatitis autoimun dan keterlibatan
ekstrahepatik, seperti dilatasi bilier karena keterlibatan duktus biliaris distal, dan keterlibatan
ginjal kanan yang multifokal. Kadar serum IgG dan kadar IgG2 meningkat masing-masing
menjadi 1,950 mg/dL dan 12,10 g/L, tetapi tingkat IgG4 tidak tinggi pada saat dievaluasi (Tabel
1). Pasien diobati dengan obat prednisolon oral (25 mg/hari) dan sedang menunggu tindak
lanjut.
Pembahasan
 CSS terkait dengan IgG4 (IgG4 CSS) adalah kondisi yang baru ditemukan dan masih
dianggap sebagai bagian dari penyakit sklerosis sistemik. Penyakit ini secara khas
mempengaruhi kelenjar submandibular walaupun penyebabnya belum diketahui. Pada tahun
1888, Johann von Mikulicz-adecki melaporkan pembesaran kelenjar lakrimal dan saliva
dengan infiltrasi sel mononuklear, dan pada tahun 1933 Sjögren menjelaskan pembengkakan
kelenjar ludah yang disebut sebagai sindrom Sjögren. Selanjutnya, pada tahun 1896 Küttner
menjabarkan sialadenitis sklerosis kronis. Studi terbaru melaporkan bahwa patogenesis MD
dan KT berhubungan dengan proses mediasi sel T sitotoksik yang tidak biasa, dan entitas ini
baru-baru ini diakui sebagai bagian dari spektrum penyakit sklerosis yang terkait IgG4. CSS
yang terkait IgG4 dibedakan dari sindrom Sjögren dalam hal ini biasanya muncul pada
kelompok usia yang lebih tua dengan sedikit dominan pada laki-laki, pembesaran yang terjadi
terus-menerus, tidak ada sindrom sicca, respon yang baik terhadap terapi steroid, peningkatan
rasio serum IgG4/IgG, antibodi antinuklear negatif dan anti-SSA/SSB, dan sel plasma IgG4-
positif yang terseabr di jaringan.
Patogenesis penyakit sklerosis yang terkait dengan IgG4 belum dipahami sepenuhnya.
Peningkatan kadar IgG dan IgG4 serta kemunculan beberapa autoantibodi pada pasien dengan
pankreatitis meningkatkan kemungkinan autoimunitas. Target umum juga ada di pankreas dan
organ eksokrin lainnya, seperti karbonat anhidrase (CA) II, CA-IV, laktoferin, dan inhibitor
trypsin sekresi pankreas yang tersebar dalam sel duktus pankreas dan organ lain. Penelitian
terbaru menunjukkan deposisi kompleks imun dalam jaringan pada penyakit sclerosing terkait
IgG4 dengan pantauan mikroskop elektron. Peningkatan kadar CD25 yang tinggi
mengekspresikan regulator sel T dan penurunan tingkat sel T naive-regulator (CD45RA +)
dilaporkan berhubungan dengan pankreatitis autoimun. Regulator sel T biasanya menghambat
respon imun dengan memproduksi interleukin-10, namun, mereka juga dapat membantu
diferensiasi limfosit B menjadi sel plasma IgG4+.
Mekanisme penyakit bifasik yang diusulkan terdiri dari 'induksi' dan 'perkembangan'.
Induksi penyakit terjadi karena respon imun terhadap self-antigen dan molekuler mimikri, dan
mengarah ke respon Th1 berlanjut ke Tanggapan Th2, yang membedakan sel B menjadi sel
plasma. Meskipun peran IgG4 tidak diketahui saat ini, IgG4 berpartisipasi sebagai komponen
patologis umum dari lesi sclerosing pada berbagai organ, seperti pankreatitis autoimun,
sklerosis kolangitis, retroperitoneal fibrosis, nephritis tubulointerstitial dan pneumonia
interstisial. Kelenjar lakrimal dan kelenjar pituitari adalah organ tersering yang terlibat dalam
penyakit terkait IgG4 seperti yang baru saja dijelaskan. Dalam penelitian ini, kasus 1
menunjukkan peningkatan kadar IgG dan IgG4 serum, sedangkan kasus 3 menunjukkan
peningkatan kadar IgG dan tingkat IgG4 normal. Namun, tampilan histologis kelenjar
submandibular dan adanya pankreatitis autoimun dalam kasus 3 sangat mendukung diagnosis
CSS terkait IgG4. Jika data tindak lanjut menggunakan prednisolon oral menguntungkan,
mungkin dapat membantu mengkonfirmasi diagnosis. Meskipun tingkat serum IgG dan IgG4
tidak diperiksa pada kasus 2, kemunculan intraglandular pada banyak sel plasma positif IgG4
mendukung diagnosis CSS terkait IgG4.
Kasus dalam penelitian ini adalah pemaparan kasus CSS terkait IgG4 pertama di Korea.
Semua kasus menunjukkan infiltrasi lymphoplasmacytic pada spesimen kelenjar
submandibular yang diangkat dan peningkatan kadar serum IgG dan/atau IgG4. Tiga kasus
berbeda berdasarkan jenis dan tingkat keterlibatan sistemik. Kasus 1 menyertai dacryoadenitis
dan hypophysitis, kasus 2 dengan riwayat striktur ureter sebelumnya, dan kasus 3 telah dengan
keterlibatan pankreas dan biliaris. Kasus-kasus CSS terkait IgG4 yang dilaporkan juga disertai
dengan retrobulbar neuritis, retroperitoneal fibrosis, kolangitis, pankreatitis, dan prostatitis.
Keterlibatan sistemik CSS terkait IgG4 menjadi suatu kombinasi variabel kasus per kasus, dan
bervariasi berdasarkan waktu. Singkatnya, belum dapat ditentukan apakah CSS terkait IgG4
adalah suatu penyakit tertentu dan peran dari sel plasma spesifik, bagaimanapun penyakit ini
melibatkan kelenjar saliva yang berhubungan dengan fibrosklerosis terkait IgG4 yang harus
diakui menjadi kelainan sistemik dalam mencegah operasi yang tidak perlu dan untuk mencari
evaluasi sistemik.