Penggunaan Antipsikotik Atipikal Pada Lansia: Tinjauan Klinis

Abstrak: Penggunaan obat antipsikotik atipikal pada lansia telah menjadi semakin luas
dalam beberapa tahun terakhir; Sebenarnya, golongan ini memiliki profil pengikat reseptor
baru, efikasi yang baik berkenaan dengan gejala negatif, dan gejala ekstrapiramidal yang
berkurang. Namun, dalam beberapa tahun terakhir, penggunaan antipsikotik konvensional
dan atipikal telah banyak diperdebatkan tentang keamanannya pada pasien lanjut usia yang
menderita demensia dan yang dengan kemungkinan risiko stroke dan kematian mendadak.
Penelitian MEDLINE dilakukan dengan menggunakan kata-kata lansia, antipsikotik atipikal,
penggunaan, skizofrenia, psikosis, gangguan mood, demensia, kelainan perilaku, dan efek
samping. Beberapa studi pribadi juga dipertimbangkan. Makalah ini melaporkan profil
pengikat reseptor dan mekanisme kerja utama obat ini, bersamaan dengan penggunaan
utamanya dalam psikiatri dan kemungkinan efek samping pada orang lanjut usia.

Kata kunci: antipsikotik atipikal, demensia, lansia, psikosis, gangguan mood, efek samping
Pendahuluan

Antipsikotik adalah salah satu obat paling efektif yang digunakan pada psikiatri dalam
terapi pemeliharaan skizofrenia, mania, atau reaksi psikotik akut.1 Dalam beberapa indikasi
lainnya, seperti gangguan delusional, psikosis borderline, kondisi neurologis, atau gangguan
perilaku, studi klinis kurang komprehensif dan sering terbatas pada antipsikotik tertentu,
walaupun hasilnya tampak positif dalam hal peningkatan yang berarti pada pasien.
Penggunaan antipsikotik konvensional pada lansia sangat dibatasi oleh efek samping yang
berat dan tidak dapat ditolerir.2 Faktanya, antipsikotik konvensional adalah antagonis reseptor
D2 dan menghambat neurotransmisi dopaminergik sesuai dosis, sementara golongan atipikal
menyebabkan antagonisme reseptor serotonin dan dopamin D2.3-5 Penggunaan obat
antipsikotik atipikal pada lansia telah menjadi semakin luas dalam beberapa tahun terakhir;
Faktanya, golongan ini memiliki profil pengikat reseptor yang baru, efikasi yang baik
mengenai gejala negatif, dan sedikit efek samping, terutama dalam hal berkurangnya gejala
ekstrapiramidal (EPS). Namun, dalam beberapa tahun terakhir, penggunaan antipsikotik telah
banyak diperdebatkan karena kekhawatiran mengenai keamanannya pada pasien lanjut usia
yang menderita demensia dan kemungkinan risiko stroke dan kematian mendadak.

Kontribusi ini merupakan tinjauan klinis berdasarkan karakteristik utama terapi

antipsikotik pada lansia. Ini akan berfokus pada karakteristik profil pengikat dan mekanisme
kerja obat-obatan ini yang khas, efek samping, dan potensi risiko penggunaan antipsikotik
atipikal mengingat kekhawatiran keamanan baru-baru ini pada orang-orang demensia.
Kemudian, akan menggambarkan penggunaan klinis, dan juga akan mencoba untuk fokus
pada karakteristik utama yang membuat obat ini bermanfaat.

Penelitian ini, pada kenyataannya, memberikan panduan praktis untuk penggunaan

obat kelas ini pada populasi tertentu dengan beberapa komorbiditas medis berulang dan
kebutuhan polifarmakoterapi.
Metode

Kajian ini merupakan kolaborasi dua pusat yang biasanya berpartisipasi dalam
perawatan terpadu pasien lansia dengan gangguan kejiwaan (Departemen Ilmu Kesehatan,
Universitas "Magna Grcia" dari Catanzaro dan Perawatan Kesehatan Lansia Italia, Azienda
Sanitaria Provinciale Catanzaro, Catanzaro, Italia).

Dari analisa ilmiah berikut dikonsultasikan: MEDLINE (melalui OvidSP; Wolters

Kluwer, Alphen aan den Rijn, the Netherlands), CINAHL (melalui EBSCO; Layanan
Informasi EBSCO, Ipswich, MA, USA), Embase (melalui Ovid; Wolters Kluwer), PsycINFO
(melalui EBSCO), AgeLine, Cochrane Database of Systematic Reviews, dan Database of
Abstract of Review of Effects (DARE). Situs ilmiah yang mengenalkan kata kunci yang
bersangkutan juga dicari. Pencarian sekunder dilakukan pada referensi yang diidentifikasi
dalam pencarian utama.

Istilah berikut digunakan: antipsikotik atipikal, demensia, lansia, psikosis, gangguan

mood, dan efek samping. Kriteria inklusi untuk referensi mencakup semua publikasi yang
relevan mengenai topik dari tahun 1994-2013, dengan perhatian khusus pada ulasan.
Penelitian dipilih berdasarkan kriteria inklusi berikut: tidak ada batas waktu dan hasilnya
dianggap dapat digeneralisasikan. Studi dengan sampel non-homogen dieksklusi.

Makalah ini dibagi menjadi beberapa bagian. Bagian Hasil menggambarkan aspek
farmakodinamik, efek samping, kemungkinan interaksi, dan penggunaan klinis golongan obat
ini dalam berbagai kondisi patologis. Bagian Diskusi adalah tentang pendekatan klinis
terhadap penggunaan antipsikotik atipikal, yang mempertimbangkan pedoman yang berbeda,
kemungkinan komorbiditas, dan banyak masalah praktis dalam pengobatan pasien lanjut usia.
Hasil
Profil reseptor pengikat antipsikotik atipikal

Tabel 1 menggambarkan perkiraan afinitas pengikatan reseptor yang dinyatakan

sebagai konstanta kesetimbangan (ki)a SGA terpilih (amisulprida, aripiprazole, asenapine,
clozapine, olanzapine, paliperidone, risperidone, quetiapine) dan FGAs (sertindole,
ziprasidone, haloperidol, perphenazine). Amisulprida adalah turunan alkilsulfon dari
rangkaian antipikotik benzamida tersubstitusi dan memberikan afinitas tinggi untuk reseptor
D2/D3 presinaptik, namun tidak memiliki afinitas untuk reseptor 1-adrenergik, histamin, atau
kolinergik.8-12 Secara khusus, ini menunjukkan sifat antagonis terhadap D3 dan reseptor
dopamin D2 pra-dan post-synaptic seperti rat striatum atau nucleus accumbens in vitro.11

Tabel 1. Profil pengikat reseptor dan waktu paruh plasma (t ) obat antipsikotik

Dosis antara 400-1.200 mg/hari digunakan untuk pengobatan psikosis dengan

penghambatan neurotransmisi dopaminergik, sedangkan dosis rendah berkisar 50-200 mg
secara khusus menghambat autoresepteptor presinaptik inhibitor. Hal ini menghasilkan
fasilitasi aktivitas dopamin, dan untuk alasan ini amisulprida dosis rendah juga telah
digunakan untuk mengobati distimia. Lebih jauh lagi, baru-baru ini diperlihatkan bahwa
amisulpride juga berperan sebagai antagonis reseptor antagonis 5-hydroxytryptamine (HT)7.12
Beberapa antipsikotik atipikal lainnya, seperti risperidone dan ziprasidone, juga merupakan
antagonis reseptor 5-HT7 yang kuat, dan selektif antagonis reseptor ini menunjukkan sifat
antidepresan tersendiri.12
Clozapine adalah turunan dibenzodiazepin dengan aktivitas antidopaminergik dan
antiserotonergik tetapi juga berikatan dengan reseptor 5-HT2, 1, muskarinik, dan histamin
(H)1.13-15 Sebenarnya, ini termasuk di antara yang disebut dengan multi-acting receptor-
targeted antipsychotics (MARTA), bersama olanzapine dan quetiapine. Selain itu, ia
mengikat lebih banyak reseptor D4 daripada reseptor D2 atau D1. Selanjutnya, ia memiliki
afinitas tinggi untuk subtipe serotonergik 5-HT2A, 5-HT2c, dan 5-HT3c, yang dapat
menyebabkan sifat antipsikotik dan atipikalitasnya.16

Olanzapine lebih kuat sebagai antagonis 5-HT dan menghasilkan potensi lebih rendah
pada reseptor D1, D2, dan 1. Olanzapine juga menghambat reseptor H1 dan hal ini
menjelaskan sifat sedatifnya.15 Sebaliknya, risperidone adalah obat antagonis dopamin
serotonin; Pertama, resperidone sama kuatnya dalam memblok reseptor D2 dan 5-HT2.
Selanjutnya, potensinya dalam memblok reseptor D2 bergantung pada dosis yang digunakan.
Peningkatan dosis risperidone dapat secara proporsional menghambat reseptor D 2. Ini
menjelaskan mengapa risperidone dapat memfasilitasi timbulnya EPS pada lansia, terutama
pada dosis yang lebih tinggi dari 2 mg / hari.10,13,17-19 Quetiapine adalah senyawa dengan
potensi lebih rendah dengan antagonisme yang relatif sama dari 5-HT2, D2, 2, dan reseptor
1. Blokade reseptor H1 sama pada clozapine, olanzapine, dan quetiapine, dan konsisten
dengan sifat sedatifnya.10,13,20 Aripiprazole adalah agen antipsikotik baru dengan efek
agonistik parsial pada reseptor D2 dan 5-HT1A dan aktivitas antagonis pada reseptor 5-
HT2A.13,21,22 Ziprasidone memiliki rasio yang tinggi terhadap blokade reseptor 5-HT2 hingga
blokade reseptor D2; biasanya lebih efektif dalam mengurangi gejala psikotik dan lebih dapat
ditolerir daripada haloperidol, terutama pada gangguan gerakan. 13,22-24 Efek antikolinergiknya
yang lemah menunjukkan mengapa ia memiliki profil kognitif yang lebih baik daripada obat
tradisional pada lansia. Paliperidone adalah obat antipsikotik baru lainnya dengan profil
pengikatan yang serupa dengan risperidone.22,25 Penelitian terbaru telah menunjukkan dengan
jelas bahwa tempat reseptor striatal D2, yang diukur dengan (123 I) iodobenzamide binding
dan single photon emission computerized tomography, dapat memprediksi kejadian EPS pada
pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal.26 Asenapin memiliki afinitas yang lebih
tinggi untuk reseptor 5-HT2A dibandingkan reseptor D2.27 Asenapin juga memiliki afinitas
tinggi untuk beberapa reseptor serotonin lainnya, termasuk 5-HT2C, 5-HT7, 5-HT2B, dan 5-
HT6, di mana ia menggunakan efek antagonis.27 Sebagai tambahan, asenapine telah
menunjukkan afinitas tinggi untuk reseptor Dopamin D3, D4, dan D1, reseptor 1 dan 2-
adrenergik, dan reseptor H1. Asenapine memiliki afinitas moderat untuk reseptor H2.27

Mekanisme kerja antipsikotik atipikal yang khas dapat dijelaskan melalui interaksi
serotonin-dopamin pada jalur nigrostriatal, mesokortikal, dan tuberoinfundibular.
Sebenarnya, di jalur nigrostriatal obat antipsikotik atipikal berikatan dengan reseptor 5-HT 2A
presinaptik yang ditempatkan pada neuron dopamin. Antagonisme 5-HT2A diikuti pelepasan
dopamin; Oleh karena itu, biasanya tidak ada kerusakan pada motorik atau pada tingkat yang
lebih rendah bila dibandingkan dengan antipsikotik konvensional.14 Mekanisme yang sama
dalam jalur mesokorteks menjelaskan mengapa antipsikotik atipikal tidak menyebabkan
gangguan kognitif; Selanjutnya, antagonisme 5-HT6 oleh olanzapine menstimulasi pelepasan
asetilkolin. Hal ini juga memperbaiki fungsi kognitif.17 Pada jalur tuberoinfundibular,
inhibitor dopamin dan serotonin menstimulasi pelepasan prolaktin; Oleh karena itu,
antagonisme serotonin 5-HT2A menetralkan efek blokade reseptor D2.5,10,13-14 Namun, pada
dosis yang lebih tinggi, biasanya lebih tinggi dari 6 mg/hari, risperidone dapat menyebabkan
efek samping endokrin.10,17 Ini sering terjadi. lebih jelas pada anak muda, terutama wanita
(misalnya, berupa amenore atau galaktorea). Singkatnya, hal ini berarti bahwa obat
antipsikotik atipikal meningkatkan kadar dopamin di jalur frontokorteks dan nigrostriatal dan
menyebabkan pengurangan gangguan kognitif dan motorik secara dramatis bila dibandingkan
dengan obat antipsikotik konvensional. Di sisi lain, obat atipikal mengurangi pelepasan
dopamin di jalur mesokorteks, yang menyebabkan efek antipsikotik. 5,10,13,22 Selain itu, obat
atipikal secara sementara menempati reseptor D2 dan kemudian dengan cepat terdisosiasi
untuk memungkinkan neurotransmisi dopamin normal (mekanisme hit and run).10
Karakteristik ini membuat semua perbedaan dibandingkan dengan obat antipsikotik
konvensional pada lansia.

Interaksi, efek samping, dan risiko yang mungkin terjadi pada penggunaan antipsikotik
atipikal pada lansia

Bahkan jika antipsikotik atipikal berpotensi menunjukkan risiko jantung dan

metabolik yang serius, obat ini masih banyak digunakan. Antipsikotik atipikal menjadi kelas
obat terlaris di AS pada tahun 2008, menang tipis dari obat regulator lipid dan inhibitor
pompa proton.28

Tabel 2 menggambarkan kemungkinan isoform sitokrom P450 (CYP) yang terlibat

dalam metabolisme obat antipsikotik atipikal.10,15 Substrat obat, inhibitor, dan induser juga
diindikasikan. Interaksi obat mungkin relevan karena penghambatan beberapa CYP yang
terlibat dalam metabolisme obat atipikal (CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, dan CYP2C9) dapat
menyebabkan sejumlah efek samping.
 Tabel 2. Kemungkinan isoform CYP yang terlibat dalam metabolisme obat
antipsikotik atipikal

Sebuah penelitian di tahun 200563 menunjukkan kemungkinan hubungan antara efek

metabolik dan pengobatan dengan antipsikotik atipikal. Penelitian ini mempertimbangkan pro
dan kontra dari hubungan antara disregulasi glukosa atau lipid dan delapan antipsikotik
generasi kedua yang terpisah yang tersedia di AS dan/atau Eropa: clozapine, olanzapine,
risperidone, quetiapine, zotepine, amisulpride, ziprasidone, dan aripiprazole. Bukti lebih
lanjut tentang berbagai populasi manusia, termasuk beberapa bukti konfirmasi baru-baru ini
pada pasien psikiatri yang diobati, menunjukkan bahwa peningkatan adipositas dikaitkan
dengan berbagai efek fisiologis yang merugikan, termasuk penurunan sensitivitas insulin dan
perubahan kadar glukosa plasma dan lipid. Pengobatan Clozapine dan olanzapine dikaitkan
dengan risiko kenaikan berat badan secara signifikan secara signifikan, sedangkan obat
lainnya menunjukkan tingkat risiko yang relatif lebih rendah.17 Sebaliknya, risperidone,
quetiapine, amisulpride, dan zotepine menunjukkan tingkat kenaikan berat badan rata-rata
yang rendah sampai sedang dan risiko rendah kenaikan berat yang signifikan secara klinis.
Studi ini menunjukkan bahwa pengobatan clozapine dan olanzapine dikaitkan dengan
peningkatan risiko diabetes mellitus akibat pengobatan dan dislipidemia selama pengobatan
risperidone.17,63 Makalah baru-baru ini64 membuat hubungan antara penggunaan obat
antipsikotik dan risiko infark miokard akut. Dalam studi kohort retrospektif pasien lansia
yang tinggal di masyarakat yang memulai pengobatan dengan kolinesterase inhibitor, semua
pengguna antipsikotik baru selama penelitian ini dicocokkan dengan sampel non-antipsikotik
secara acak. Penggunaan antipsikotik dikaitkan dengan risiko peningkatan infark miokard
yang sederhana dan bertahap.

Amisulpride memiliki EPS yang rendah karena ikatannya yang lebih disukai oleh
reseptor dopamin di daerah ekstrastriatal daripada di striatum.9-14

Percobaan dengan risperidone dan olanzapine pada pasien lanjut usia yang menderita
demensia-terkait-psikosis menyarankan peringatan pertama tentang kemungkinan
peningkatan efek samping serebrovaskular.6,17 Komite Keselamatan Obat-obatan menyoroti
peningkatan risiko kejadian serebrovaskular tiga kali lipat pada lansia demensia yang diobati
dengan risperidone atau olanzapine pada bulan Maret 2004.65 Pada bulan April 2005,
peringatan lain dari Food and Drug Administration AS menginformasikan kepada profesional
kesehatan tentang hasil dari 17 uji coba terkontrol secara acak, melaporkan 1,7 kali
peningkatan risiko semua penyebab kematian yang terkait dengan antipsikotik digunakan
pada orang lanjut usia yang menderita demensia.66 Pada bulan Juni 2008, Food and Drug
Administration juga memberi peringatan untuk antipsikotik konvensional.67 Sejak tahun 2005,
banyak makalah yang telah dipublikasikan mengenai masalah ini, dengan kesimpulan yang
berlawanan; perdebatan di dunia ilmiah masih tetap intens. Namun, badan pengawas obat-
obatan (Food and Drug Administration, European Medicine Agency, dan Commissione
Unica del Farmaco) telah mengeluarkan rekomendasi khusus dan menggarisbawahi bahwa
pengobatan gangguan perilaku dan psikotik pada demensia dengan antipsikotik atipikal tidak
adalah off-label (penggunaan obat di luar indikasi).66,67 Lebih lanjut, beberapa penelitian
menunjukkan bahwa kedua obat antipsikotik konvensional dan atipikal dikaitkan dengan
peningkatan risiko kematian akibat-semua-sebab dan kematian mendadak dibandingkan
dengan yang tidak menggunakan.7,43,68 Risiko pneumonia lebih tinggi pada pasien yang
diobati dengan antipsikotik, mungkin karena mekanisme antikolinergik dan blokade reseptor
H1, yang mungkin menyebabkan masalah menelan dan pneumonia aspirasi.69 Trombosis vena
dalam juga telah dijelaskan pada pasien yang memakai antipsikotik konvensional dan
atipikal.70,71

Perpanjangan QTc terkait-obat antipsikotik merupakan risiko potensial untuk

berkembang menjadi aritmia yang mengancam jiwa. Resikonya lebih tinggi bila QTc lebih
tinggi dari 0,45 detik72 dan mengikuti penggunaan thioridazine dan ziprasidone. 73
Pemanjangan QT yang sedang terjadi setelah penggunaan klorromazin dan kuetiapin dan
pemanjangan QT yang rendah terjadi setelah pemakaian haloperidol, clozapine, risperidone,
olanzapine, dan aripiprazole.73,74 Interaksi obat dengan antipsikotik berpotensi meningkatkan
risiko efek samping, termasuk pemanjangan QTc.75

Hipotensi adalah efek samping yang umum dijumpai pada obat atipikal, terutama
setelah penggunaan clozapine (9%), quetiapine (7%), risperidone, dan olanzapine (5%).
Hipotensi ortostatik memiliki prevalensi tinggi pada lansia, dan obat-obatan sering
bertanggung jawab-bahkan psikotropika seperti antipsikotik dan antidepresan. Sebuah
tinjauan baru-baru ini di tahun 2013 menunjukkan bahwa berguna untuk mengidentifikasi
molekul tertentu yang, dikombinasikan dengan obat kardiovaskular, dapat menyebabkan
hipotensi ortostatik, untuk mencegahnya dan menghindari komplikasi yang terkait.81

Pada pasien lansia dengan gangguan bipolar, edema perifer dan ruam telah ditemukan
setelah 14 hari pengobatan dengan asenapine. Pada semua pasien yang mengalami kejadian
buruk tersebut, penghentian pengobatan menyebabkan resolusi kejadian yang cepat. Dalam
beberapa kasus, sedasi moderat telah dilaporkan.78

Akhirnya, perubahan hitung darah bisa terjadi mengikuti penggunaan obat

antipsikotik. Clozapine diketahui menginduksi neutropenia dan juga agranulositosis.10,15
Beberapa kasus olanzapine, quetiapine, dan neutronenia yang diinduksi oleh risperidone dan
juga agranulositosis dilaporkan.76,77

Tabel 3 merangkum kemungkinan efek samping yang terkait dengan antipsikotik

atipikal.8,10,13,15,17,19,20,24,25

Tabel 3. Efek samping yang berhubungan dengan antipsikotik atipikal

Penggunaan klinis antipsikotik atipikal pada lansia

Penggunaan antipsikotik atipikal memiliki alasan dalam penanganan gejala akut

(seperti onset mendadak atau komplikasi kondisi klinis yang sudah ada sebelumnya) atau
dalam pengobatan jangka panjang untuk jenis penyakit tertentu. Pada kasus pertama, pilihan
obat antipsikotik dikaitkan dengan karakteristik pasien, kondisi medisnya yang umum, dan
tingkat keparahan gejala. Penilaian risiko dan manfaat yang cermat diminta.

Dalam kasus kedua, pendekatan terapeutik harus memperhitungkan keefektifan

spesifik dari setiap obat antipsikotik dalam berbagai penyakit yang terjadi di antara populasi
lanjut usia.

Skizofrenia

Sejumlah penelitian difokuskan pada obat spesifik yang digunakan untuk pengobatan
gangguan psikotik pada lansia. Sebagai contoh , amisulpride dapat memperbaiki gejala
negatif; Dosis yang lebih besar dari 600 mg / hari memiliki aktifitas antidopaminergik dan
digunakan dalam pengobatan serangan delusional akut dan / atau gejala psikotik positif.11,31

Risperidone juga biasa digunakan dalam pengobatan gangguan psikotik pada orang
tua; bentuk lama dari risperidone juga dapat ditoleransi dengan baik dan aman dalam psikosis
pada orang tua dan juga dapat digunakan pada pasien yang menderita disfagia.
Bagaimanapun, penggunaan risperidone seharusnya di mulai dengan konsumsi oral (dari 0,5-
3 mg / hari) untuk memastikan tolerabilitas sebelum pemberian long-acting. 32,33 Risperidone
terbukti aman dan efektif pada pasien usia lanjut dengan skizofrenia dan gangguan
schizoafektif. Dan lagi, Efek positifnya pada kognisi mungkin disebabkan oleh kekurangan
aktivitas antimuskarinik.17,34

Olanzapine aman dalam merawat pasien usia dewasa dengan skizofrenia.

Madhusoodanan dkk mendemonstrasikan efikasi dan keamanan olanzapine (5-20 mg / hari)
pada sebelas pasien lansia berusia antara 60-85 tahun dengan skizofrenia atau gangguan
schizoafektif; Biasanya ditoleransi dengan baik pada beberapa pasien lanjut usia, bila
dibandingkan dengan orang dewasa muda, Mungkin memiliki prevalensi tardive dyskinesia
enam kali lebih tinggi bila diobati dengan olanzapine.1,35,36

Quetiapine diindikasikan dalam pengobatan gangguan psikotik dan perilaku;2,22,29

Madhusoodanan dkk menunjukkan khasiatnya pada pasien lanjut usia yang terkena gejala
psikotik skizofrenia, gangguan schizoafektif, atau gangguan bipolar.37 Ini adalah pengobatan
yang efektif untuk pasien dengan Penyakit Parkinson.21,31,37 Penggunaan quetiapine,
bagaimanapun, masih kontroversial, karena penelitian yang menunjukkan khasiatnya yang
terbatas pada simtomatologi psikotik dibandingkan dengan plasebo tidak dapat diabaikan.80

Ziprasidon dapat digunakan secara intramuskular atau oral dalam pengobatan psikosis
akut dan efektif pada gejala positif dan negatif. 2,23,24 Kemungkinan efek neuroprotektif
ziprasidone telah disarankan setelah studi imunohistokimia pada pengobatan subklinis pada
model eksperimental.38

Aripiprazole mungkin efektif untuk pengobatan varietas kondisi kejiwaan pada orang
tua, seperti psikosis akibat skizofrenia, gangguan bipolar, depresi, Parkinson disease, dan
demensia (penggunaan di luar label) .27,31,39 A-26 minggu belajar dengan 310 pasien dengan
skizofrenia kronis berusia di atas 77 tahun membuktikan bahwa aripiprazole 15 mg / hari
dibandingkan placebo secara signifikan mengurangi skala skor Sindrom Positif dan Negatif
dan mencegah waktu untuk kambuh. 40 Madhusoodanan dkk41 mengevaluasi penggunaan
aripiprazole pada skizofrenia lanjut usia atau gangguan schizoaffective melalui retrospektif
analisis pasien (usia 62-86 tahun) yang sebelumnya diobati dengan antipsikotik tipikal atau
atipikal. Tujuh dari sepuluh pasien menunjukkan adanya perbaikan gejala baik positif
maupun negatif, dan empat dari sepuluh mengalami remisi gejala ekstrapiramidal setelah
penggunaan aripiprazole. Tidak ada pemanjangan QT yang diamati pada tindak lanjut.

Paliperidone (9-hydroxyrisperidone, bentuk aktif metabolit dari risperidone) adalah

obat antipsikotik baru untuk pengobatan skizofrenia; studi terkontrol placebo dengan ekstensi
label terbuka 6 bulan menunjukkan keamanan dan tolerabilitas paliperidon oral pada 114
pasien orang tua (rata-rata usia 70 tahun) .42

Clozapine digunakan pada skizofrenia yang bersifat refrakter terhadap obat-obatan

lainnya dan gangguan bipolar; sudah terbukti sangat efektif pada dosis sangat rendah untuk
pengobatan psikosis pada pasien usia lanjut dengan Parkinson disease, skizofrenia, dan
demensia (penggunaan off-label dalam demensia) .10,15,29,43,44

Panduan Pakar Konsensus menghasilkan panduan untuk penggunaan antipsikotik

pada pasien lanjut usia yang terkena skizofrenia. 2,45 Mereka menyarankan bahwa risperidone
antara 1,25-3,25 mg / hari adalah pilihan pengobatan pertama untuk onset akhir skizofrenia.
Quetiapine (100-300 mg / hari), olanzapine (7.5-15 mg / hari), dan aripiprazole (15-30 mg /
hari) diidentifikasi sebagai obat pilihan kedua. Tidak ada suara bulat konsensus untuk
penggunaan clozapine dan ziprasidone. Terapi harus dipantau setiap 2 bulan saat pasien stabil
dan setiap 3 bulan dalam tahap perawatan. Clozapine dan olanzapine, serta antipsikotik
tipikal, seharusnya dihindari dalam kasus diabetes, dislipidemia, atau obesitas. Jika pilihan
terapeutik memaksa penggunaan salah satu obat ini, beberapa parameter antropometri dan
metabolik (yaitu, glikemia, tekanan darah, lemak perut, indeks massa tubuh) harus dipantau
secara ketat.46 Khusus untuk skizofrenia, Apapun perlakuan spesifik yang direncanakan, baik
individu variabilitas dalam menanggapi obat antipsikotik dan efek usia itu sendiri pada
perkembangan penyakit harus diperhitungkan. Komorbiditas, kepatuhan terhadap pengobatan
yang buruk (diskontinuitas dalam minum obat dan berhenti mendadak), dan tingkat efek
samping yang tinggi dapat mempengaruhi secara signifikan kemanjuran antipsikotik yang
paling umum pada populasi ini. Pengobatan antipsikotik harus dikombinasikan dengan
intervensi psikososial untuk manajemen yang benar dari komorbiditas ini. 47 Sepanjang garis
ini, sebuah penelitian retrospektif longitudinal dilakukan pada besar sampel 49.173 veteran
laki-laki dengan skizofrenia menganalisis yang diterima oleh pasien dari sebelas jenis
pedoman-perawatan yang sesuai dan asosiasi perawatan seperti itu dengan bertahan hidup.
Skizofrenia terkait dengan setidaknya empat penyakit; yang paling umum adalah hipertensi
(43%) dan dislipidemia (29%). Seperti yang diharapkan, Waktu kelangsungan hidup rata-rata
lebih rendah pada pasien skizofrenia terpengaruh dengan komorbiditas yang lebih banyak.4

Demensia dan gangguan perilaku

Dalam kasus pasien lanjut usia yang terkena demensia, setiap pengobatan antipsikotik
harus diresepkan dengan dosis efektif paling rendah dan untuk jangka waktu sesingkat
mungkin. Keparahan dan frekuensi gejala dan fungsi global dan kualitas hidup, seperti yang
dilaporkan oleh pengasuh, harus selalu dipantau selama perawatan.17,18,48

Berdasarkan hasil uji Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness

Alzheimers Disease (CATIEAD), peran antipsikotik atipikal dalam mempengaruhi performa
kognitif pada penderita Alzheimer masih diperdebatkan. Beberapa percobaan menunjukkan
bahwa risperidone mengurangi nilai statistic Mini-Mental State Examination secara
signifikan dibandingkan dengan plasebo, yang tidak terjadi dengan olanzapine dan
quetiapine. Sebaliknya, uji coba lainnya menunjukkan bahwa quetiapine dan olanzapine
bertanggung jawab lebih besar pada penurunan kognitif. Sampel uji klinis individual tidak
cukup untuk menentukan apakah penurunan kognitif bervariasi dengan penggunaan
antipsikotik; Namun, penurunan ini telah terbukti terjadi untuk semua molekul dibandingkan
dengan plasebo.34

Risperidone telah ditemukan sangat efektif dalam pengobatan beberapa kelainan

perilaku seperti agitasi, agresi, dan mengembara pada pasien dengan demensia (off-label
use).10,17,29,49-51 Gejala perilaku dan psikologis demensia mungkin merupakan konsekuensi
gangguan kognitif dan komorbiditas gangguan bipolar dari diatesis bipolar yang ada, yang
mengubah ekspresi klinis Demensia.52 Agitasi sering memperburuk beberapa jenis demensia
dan antipsikotik atipikal seringkali efektif, bahkan jika penggunaannya tidak di label. Kajian
yang dilakukan pada tahun 2012 membandingkan keampuhan penggunaan antipsikotik
atipikal di luar label pada demensia menyarankan bahwa olanzapine, aripiprazole, dan
risperidone memiliki kemanjuran moderat sampai tinggi dalam agitasi. 53 Lebih lanjut,
risperidone diindikasikan pada demensia dan psikosis sekunder.

Meskipun penggunaan antipsikotik untuk demensia adalah offlabel, antipsikotik

mungkin merupakan pilihan terbaik untuk pengobatan jangka pendek (6-12 minggu) yang
parah, persisten, dan agresi resisten.54 Kejadian buruk yang serius adalah kontraindikasi
utama terapi jangka panjang, sehingga dosis diturunkan sampai didapatkan control gejala
perilaku.

Onset kebingungan akut dan delusi sering terjadi di pasien rawat inap yang dirawat di
rumah sakit dan dapat diobati secara efektif dengan antipsikotik generasi kedua. Di sisi lain,
haloperidol telah lama dianggap senagai obat pilihan mengobati agitasi dan agresi. Saat ini,
olanzapine, quetiapine, dan risperidone menunjukkan khasiat yang sama pada stadium akut
penyakit, tanpa menimbulkan efek neurologis haloperidol. Penggunaan ziprasidone dan
aripiprazole harus hati-hati pada tahap akut karena berhubungan dengan risiko aritmia yang
lebih tinggi.55

Asenapin obat atipikal baru mungkin menjanjikan alternatif untuk mengobati

gangguan perilaku dan psikotik pada demensia berkat mekanisme kerjanya yang khas;
Namun saat ini, asenapin di indikasikan pada gangguan bipolar, dan tidak ada bukti
efektivitasnya yang telah terbukti pada pasien lansia yang menderita demensia.53

Saat ini, sedikit data yang tersedia dalam perawatan psikosis pada Parkinson
disease.44 Clozapine dan quetiapine adalah antipsikotik pilihan pertama pada Parkinson
disease; Namun, seperti sudah terlihat, penggunaan clozapine telah dibatasi oleh
kemungkinan timbulnya efek samping yang parah, seperti agranulositosis dan miokarditis.10,15

Gangguan mood

Antipsikotik generasi kedua dalam monoterapi (penggunaan off-label) terutama

ditunjukkan untuk pasien lanjut usia dengan depresi unipolar yang menunjukkan gejala
psikotik, atau dalam kasus resistensi pengobatan antidepresan konvensional.

Sedikit data ada dalam literatur tentang topik ini. Olanzapine telah dikaitkan dengan
beberapa antidepresan dalam pengobatan gangguan depresi mayor dengan gejala psikotik.
Olanzapine-sertraline menunjukkan tingkat remisi yang lebih tinggi dibandingkan
olanzapine-plasebo dalam 12 minggu (42% berbanding 24%) pada sampel dengan usia yang
berbeda.56 Bahkan ketika semua pasien menunjukkan kadar trigliserida dan kolesterol tinggi,
pertambahan berat badan dan hiperglikemia biasanya terjadi pada pasien yang lebih muda.

Tambahan terapi antidepresan dengan aripiprazole juga terbukti efektif pada

depresi.57,58 Pengobatan tambahan dengan aripiprazole 5 mg menyebabkan penurunan secara
signifikan gejala depresif dan maniak pada kelompok 20 pasien lanjut usia yang menderita
gangguan bipolar tipe I yang sebagian merespon pengobatan sebelumnya dengan mood
stabilizer.59

Monoterapi dengan quetiapine (400-800 mg / hari) terbukti sangat efektif dalam

perkembangan gejala pada pasien gangguan bipolar dewasa / lansia yang secara signifikan
mengalami penurunan skor Skala Penilaian Mania Muda.60

Bahkan jika onset gangguan bipolar terlambat muncul pada episode manik dan
menunjukkan kejadian kondisi neurologis yang lebih tinggi dan medis, saat ini strategi
pengobatan yang umum mengikuti panduan untuk pengobatan gangguan bipolar yang
dirancang untuk pasien anak muda .61 Beberapa penelitian sebenarnya dipublikasikan di dunia
global pada pengelolaan gangguan bipolar pada pasien lansia.62 Asenapine diindikasikan
untuk pengobatan episode manic moderat sampai berat yang terkait dengan gangguan bipolar
I pada orang dewasa.53

Tabel 4 melaporkan beberapa parameter farmakokinetik dari antipsikotik atipikal.10,13,14,22

Tabel 5 melaporkan rata-rata dosis yang dianjurkan (mg / hari) dari beberapa antipsikotik
atipikal pada penyakit yang berbeda pada lansia (skizofrenia, Parkinson disease, dan penyakit
Alzheimer).

Diskusi
 Meresepkan obat antipsikotik atipikal untuk orang tua sangat menantang karena bukti
efek samping yang mungkin terjadi; Namun, penggunaan rasional antipsikotik dapat
memperbaiki kualitas kehidupan dan fungsional pasien lansia dengan penyakit neuropsikiatri.
Obat ini masih sering disalahgunakan; tersedianya database dengan catatan kesehatan
elektronik longitudinal dari jutaan orang yang berkesempatan hadir untuk meningkatkan
pengetahuan tentang risiko dan manfaat antipsikotik atipikal di tempat tinggal masyarakat
dengan pasien lanjut usia.28,29 Antipsikotik atipikal telah di pasarkan sejak tahun 1990an,
dimulai dengan clozapine; mereka telah terbukti efektif dalam pengobatan gejala negative
skizofrenia, seperti apatis dan catatonia. Selain itu, mereka telah menunjukkan risiko gejala
ekstrapiramidal yang lebih rendah dibandingkan dengan antipsikotik konvensional. Untuk
alasan ini, penggunaannya meningkat di seluruh dunia, terutama pada pasien usia lanjut. 10
Penggunaan obat ini meningkat sekitar lima kali antara tahun 1999-2002 di Italia 30 dan enam
kali antara 1997-2001 di Inggris, terutama dalam perawatan gangguan perilaku dan psikotik
pada demensia.28,29 Penggunaan risperidone dan olanzapine juga meningkat di Amerika
Serikat sejak 1997.28 Penggunaan lain yang mungkin dari obat ini pada Lansia meliputi
psikosis, skizofrenia, gangguan bipolar, dan psikosis terkait Parkinson disease yang mana
masing-masing obat menunjukkan profil khas penggunaan pada orang tua. Penggunaan
antipsikotik atipikal pada orang tua masuk akal pada penanganan gejala akut (seperti onset
mendadak atau komplikasi kondisi klinis yang sudah ada) atau pengobatan jangka panjang
untuk jenis penyakit tertentu. Obat antipsikotik atipikal juga terbukti efektif dalam
pengobatan jangka panjang pasien lansia dengan skizofrenia. Untuk pasien lansia dengan
depresi unipolar, generasi kedua antipsikotik dalam monoterapi (penggunaan di luar label)
terutama ditunjukkan pada kasus gejala psikotik atau perlakuan konvensional resistensi
antidepresan.

Aripiprazole, quetiapine, dan baru-baru ini asenapine telah terbukti efektif dalam
pengobatan lansia dengan gangguan bipolar.59-62

Meski pengobatan gangguan perilaku pada Demensia dengan antipsikotik adalah off-
label, antipsikotik mungkin merupakan pilihan terbaik dalam pengobatan jangka pendek (6-
12 minggu) agresi berat, dan persistent.54 Kejadian buruk yang serius merupakan
kontraindikasi utama terapi jangka panjang.75

Faktanya, pasien lanjut usia berisiko tinggi mengalami gangguan kejadian karena obat
antipsikotik atipikal karena terkait perubahan usia dalam farmakokinetik dan farmakodinamik
dan kondisi medis saat ini, polifarmasi, dan interaksi potensial obat. Administrasi Makanan
dan Obat AS

Peringatan kotak hitam makanan dan obat-obatan di AS dengan jelas menunjukkan

potensi risiko penggunaannya (misalnya, kecelakaan serebrovaskular, risiko kematian
mendadak). Selanjutnya, efek samping metabolik sangat berbahaya. Mereka mungkin terkait
dengan peningkatan adipositas yang berhubungan dengan berbagai efek fisiologis yang
merugikan, termasuk penurunan sensitivitas insulin dan perubahan kadar glukosa plasma dan
lipid. Clozapine dan pengobatan olanzapine berhubungan dengan resiko terbesar kenaikkan
berat badan secara signifikan. Di sisi lain, risperidone, quetiapine, amisulpride, dan zotepine
menunjukan tingkat kenaikan berat badan rata-rata yang rendah sampai sedang dan risiko
sederhana peningkatan berat badan secara signifikan secara klinis. Penggunaan antipsikotik
dikaitkan dengan peningkatan risiko interaksi miokard yang sederhana dan terbatasnya waktu
di antara pasien gila tua yang diobati dengan kolinesterase inhibitor. Perpanjangan dan
hipotensi QTc terkait dengan jenis obat antipsikotik, dosisnya, dan interaksinya dengan obat
lain.75 Risiko potensial lainnya, seperti meningkatnya risiko pneumonia,deep venous
thrombosis trombosis, dan perubahan pada jumlah darah, telah dilaporkan.82

Kesimpulan
 Penggunaan antipsikotik atipikal pada orang tua membutuhkan sebuah penilaian
18
individu, kasus per kasus; perhatian khusus sangat direkomendasikan. 19 Tinjauan ini telah
menyoroti kebutuhan untuk melakukan studi lebih lanjut untuk mengidentifikasi pilihan
pengobatan terbaik dengan mengacu pada hubungan antara obat antipsikotik dan obat kelas
lainnya yang sering digunakan pada orang tua. Terapi gold standar harus melibatkan manfaat
terbesar pada tingkat kematian terendah.

Karena mereka telah terbukti lebih unggul dari antipsikotik konvensional, penggunaan
antipsikotik atipikal yang hati hati pada pasien lanjut usia sangat disarankan, Penting:

- mereka harus ditentukan pada dosis terendah yang efektif dan untuk periode sesingkat
mungkin;

- keseimbangan risiko dan manfaat sangat dibutuhkan;

- pasien perlu dipantau; dan

- dalam sudut pandang etis untuk memperbaiki kualitas hidup pasien, penggunaan
antipsikotik atipikal dibenarkan mengingat hasil pengobatan alternatif yang buruk (obat
psikotropika lainnya dan psikoterapis dan intervensi psikososial).

Daftar Pustaka
1. Aarsland D, Larsen JP, Lim NG, Tandberg E. Olanzapine for psychosis in patients with
Parkinsons disease with and without dementia. J Neuropsychiatry Clin Neurosci.
1999;11(3):392394.

2. Alexopoulos GS, Streim J, Carpenter D, Docherty JP. Using antipsychotic agents in older
patients. J Clin Psychiatry. 2004;65(Suppl 2):599.

3. Ashcroft DM, Frischer M, Lockett J, Chapman SR. Variations in prescribing atypical

antipsychotic drugs in primary care: cross-sectional study. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2002;11(4):285289.

4. Barak Y, Shamir E, Weizman R. Would a switch from typical antipsychotics to risperidone

be beneficial for elderly schizophrenic patients? A naturalistic, long-term, retrospective,
comparative study. J Clin Psychopharmacol. 2002;22(2):115120.

5. Meltzer HY. The role of serotonin in antipsychotic drug action.

Neuropsychopharmacology. 1999;21(Suppl 2):106S115S.

6. Shin JY, Choi NK, Jung SY, Lee J, Kwon JS, Park BJ. Risk of ischemic stroke with the use
of risperidone, quetiapine and olanzapine in elderly patients: a population-based, case-
crossover study. J Psychopharmacol. 2013;27(7):638644.

7. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Atypical antipsychotic drugs and the
risk of sudden cardiac death. N Engl J Med. 2009; 360(3):225235.

8. Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like

receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr Res.
1994;28(5):461473.

9. Xiberas X, Martinot JL, Mallet L, et al. In vivo extrastriatal and striatal D2 dopamine
receptor blockade by amisulpride in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol.
2001;21(2):207214.

10. Gareri P, De Fazio P, Stilo M, Ferreri G, De Sarro G. Conventional and atypical

antipsychotics in the elderly: a review. Clin Drug Investig. 2003;23(5):287322.

11. Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. Neurochemical characteristics of amisulpride,

an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity.
J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):8397.
12. Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL. Amisulpride is a
potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo. Psychopharmacology
(Berl). 2009;205(1):119128.

13. Seeman P. Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can J Psychiatry.

2002;47(1):2738. 14. Stahl SM. Antipsychotic polypharmacy, part 1: therapeutic option or
dirty little secret? J Clin Psychiatry. 1999;60(7):425426.

15. Gareri P, De Fazio P, Russo E, Marigliano N, De Fazio S, De Sarro G. The safety of

clozapine in the elderly. Expert Opin Drug Saf. 2008;7(5): 525538.

16. Khan AJ, Preskorn SH. Examining concentration-dependent toxicity of clozapine: role of
therapeutic drug monitoring. J Psychiatr Pract. 2005;11(5):289301.

17. Deberdt W, Dysken MW, Rappaport SA, et al. Comparison of olanzapine and risperidone
in the treatment of psychosis and associated behavioral disturbances in patients with
dementia. Am J Geriatr Psychiatry. 2005;13(8):722730.

18. Burke AD, Tariot PN. Atypical antipsychotics in the elderly: a review of therapeutic
trends and clinical outcomes. Expert Opin Pharmacother. 2009;10(15):24072414.

19. Jeste DV, Blazer D, Casey D, et al. ACNP White Paper: update on use of antipsychotic
drugs in elderly persons with dementia. Neuropsychopharmacology. 2008;33(5):957970.

20. Green B. Focus on quetiapine. Curr Med Res Opin. 1999;15(3): 145151.

21. Kohen I, Lester PE, Lam S. Antipsychotic treatments for the elderly: efficacy and safety
of aripiprazole. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010;6: 4758.

22. Markowitz JS, Brown CS, Moore TR. Atypical antipsychotics. Part I: pharmacology,
pharmacokinetics, and efficacy. Ann Pharmacother. 1999;33(1):7385.

23. Brook S, Lucey JV, Gunn KP. Intramuscular ziprasidone compared with intramuscular
haloperidol in the treatment of acute psychosis. J Clin Psychiatry. 2000;61(12):933941.

24. Kech PE Jr, McElroy SL, Arnold LM. Ziprasidone: a new atypical antipsychotic. Expert
Opin Pharmacother. 2001;2(6):10331042.

25. Madhusoodanan S, Zaveri D. Paliperidone use in the elderly. Curr Drug Saf.
2010;5(2):149152.
26. Tauscher J, Kufferle B, Asenbaum S, Tauscher-Wisniewski S, Kasper S. Striatal
dopamine-2 receptor occupancy as measured with (123 I) iodobenzamide and SPECT
predicted the occurrence of EPS in patients treated with atypical antipsychotics and
haloperidol. Psychopharmacology (Berl). 2002;162(1):4249.

27. Shahid M, Walker GB, Zorn SH, Wong EH. Asenapine: a novel psychopharmacologic
agent with a unique human receptor signature. J Psychopharmacol. 2009;23(1):6573.

28. Hermann RC, Yang D, Ettner SL, Marcus SC, Yoon C, Abraham M. Prescription of
antipsychotic drugs by office-based physicians in the United States, 19891997. Psychiatr
Serv. 2002;53(4):425430.

29. Jeste DV, Eastham JH, Lohr JB. Treatment of behavioral disorders and psychosis. In:
Salzman C, editor. Clinical Geriatric Psychopharmacology. Baltimore, MD: Williams and
Wilkins; 1998:106149.

30. Trifiro G, Spina E, Brignoli O, Sessa E, Caputi AP, Mazzaglia G. Antipsychotic

prescribing pattern among Italian general practitioners: a population-based study during the
years 19992002. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61(1):4753.

31. Crismon L, Argo TR, Buckley PF. Schizophrenia. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC,
Matzke GR, Wells BG, Posey M, editors. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach.
7th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2008:10991123.

32. Singh D, OConnor DW. Efficacy and safety of risperidone long-acting injection in
elderly people with schizophrenia. Clin Interv Aging. 2009;4:351355.

33. Davidson M, Harvey PD, Vervarcke J, et al. A long-term, multicenter, open-label study of
risperidone in elderly patients with psychosis. Int J Geriatr Psychiatry. 2000;15(6):506514.

34. Vigen CL, Mack WJ, Keefe RS, et al. Cognitive effects of atypical antipsychotic
medications in patients with Alzheimers disease: outcomes from CATIE-AD. Am J
Psychiatry. 2011;168(8):831839.

35. Madhusoodanan S, Sinha S, Brenner R, Gupta S, Bogunovic O. Use of olanzapine for

elderly patients with psychotic disorders: a review. Ann Clin Psychiatry. 2001;13(4):201213.

36. Solomos K, Geiger O. Olanzapine use in the elderly: a retrospective analysis. Can J
Psychiatry. 2000;45(2):151155.
37. Madhusoodanan S, Brenner R, Alcantra A. Clinical experience with quetiapine in elderly
patients with psychotic disorders. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2000;13(1):2832.

38. Kam KY, Jalin AM, Choi YW, et al. Ziprasidone attenuates brain injury after focal
cerebral ischemia induced by middle artery occlusion in rats. Prog Neuropsychopharmacol
Biol Psychiatry. 2012;39(1):6974.

39. Rado J, Janicak PG. Aripiprazole for late-life schizophrenia. Clin Interv Aging.
2010;5:253258.

40. Pigott TA, Carson WH, Sara AR, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in
stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin
Psychiatry. 2003;64(9): 10481056.

41. Madhusoodanan S, Brenner R, Gupta S, Reddy H, Bogunovic O. Clinical experience with

aripiprazole treatment in ten elderly patients with schizophrenia or schizoaffective disorder:
retrospective case studies. CNS Spectr. 2004;9(11):862867.

42. Tzimos A, Samokhvalov V, Kramer M, et al. Safety and tolerability of oral paliperidone
extended-release tablets in elderly patients with schizophrenia: a double-blind, placebo-
controlled study with 6-month open label extension. Am J Geriatr Psychiatry. 2008;16(1):31
43.

43. Jeste DV, Blazer D, Casey D, et al. ACNP White Paper: update on use of antipsychotic
drugs in elderly persons with dementia. Neuropsychopharmacol. 2008;33(5):957970.

44. Wolters EC, Berendse HW. Management of psychosis in Parkinsons disease. Curr Opin
Neurol. 2001;14(4):499504.

45. Tsan JY, Stock EM, Gonzalez JM, et al. Mortality and guidelineconcordant care for older
patients with schizophrenia: a retrospective longitudinal study. BMC Med. 2012;10:147.

46. Felmet K, Zisook S, Kasckow JW. Elderly patients with schizophrenia and depression:
diagnosis and treatment. Clin Schizophr Relat Psychoses. 2011;4(4):239250.

47. Jeste DV, Maglione JE. Treating older adults with schizophrenia: challenges and
opportunities. Schizophr Bull. 2013;39(5):966968.
48. Kuehn BM. Questionable antipsychotic prescribing remains common, despite serious
risks. JAMA. 2010;303(16):15821584.

49. Katz R, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M. Comparison of
risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbance associated with dementia: a
randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry. 1999;60(2):107115.

50. Lavretsky H, Sultzer D. A structured trial of risperidone for the treatment of agitation in
dementia. Am J Geriatr Psychiatry. 1998;6(2): 127135.

51. Gareri P, Marigliano NM, De Fazio S, et al. Antipsychotics and dementia. BMC Geriatr.
2010;10(Suppl 1):A93.

52. Dorey JM, Beauchet O, Thomas Antrion C, et al. Behavioral and psychological
symptoms of dementia and bipolar spectrum disorders: review of the evidence of a
relationship and treatment implications. CNS Spectr. 2008;13(9):796803.

53. Maher AR, Theodore G. Summary of the comparative effectiveness review on off-label
use of atypical antipsychotics. J Manag Care Pharm. 2012;18(5 Suppl B):S1S20.

54. Ballard CG, Gauthier S, Cummings JL, et al. Management of agitation and aggression
associated with Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2009;5(5):245255.

55. Pelland C, Trudel JF. [Atypical antipsychotic efficacy and safety in managing delirium: a
systematic review and critical analysis]. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2009;7(2):109119.
French.

56. Meyers BS, Flint AJ, Rothschild AH, et al. A double-blind randomized controlled trial of
olanzapine plus sertraline vs olanzapine plus placebo for psychotic depression: the study of
pharmacotherapy of psychotic depression (STOP-PD). Arch Gen Psychiatry. 2009;66(8):838
847.

57. Alexopoulos GS. Pharmacotherapy for late-life depression. J Clin Psychiatry.

2011;72(1):e04.

58. Berman RM, Fava M, Thase ME, et al. Aripiprazole augmentation in major depressive
disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with inadequate response to
antidepressants. CNS Spectr. 2009;14(4):197206.
59. Sajatovic M, Coconcea N, Ignacio RV, et al. Aripiprazole therapy in 20 older adults with
bipolar disorder: a 12-week, open-label trial. J Clin Psychiatry. 2008;69(1):4146.

60. Sajatovic M, Calabrese JR, Mullen J. Quetiapine for the treatment of bipolar mania in
older adults. Bipolar Disord. 2008;10(6):662671.

61. Vasudev A, Thomas A. Bipolar disorder in the elderly: whats in a name? Maturitas.
2010;66(3):231235.

62. Aziz R, Lorberg B, Tampi RR. Treatments for late-life bipolar disorder. Am J Geriatr
Pharmacother. 2006;4(4):347364.

63. Newcomer J. Second-generation (atypical) antipsychotic and metabolic effects: a

comprehensive literature review. CNS Drugs. 2005; 19(Suppl 1):193.

64. Pariente A, Fourrier-Reglat A, Ducruet T, et al. Antipsychotic use and myocardial

infarction in older patients with treated dementia. Arch Intern Med. 2012;172(8):648653.

65. Gill SS, Rochon PA, Herrmann N, et al. A typical antipsychotic drugs and risk of
ischaemic stroke: population based retrospective cohort study. BMJ. 2005;330:445.

66. Citizens Commission on Human Rights. US Food and Drug Administration Warning on
Antipsychotic Drugs. California: Citizens Commission on Human Rights; 2005. Available
from: http://www.cchrint.org/pdfs/
US_Food_and_Drug_Administration_Warnings_on_Antipsychotic_ Drugs.pdf. Accessed
August 05, 2014.

67. FDA requests boxed warnings on older class of antipsychotic drugs news release. Silver
Spring, MD: US Food and Drug Administration; 2008 [updated June 16, 2008; cited June 24,
2008] Available from: www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2008/
ucm116912.htm. Accessed July 31, 2014.

68. Liperoti R, Onder G, Landi F, et al. All-cause mortality associated with atypical and
conventional antipsychotics among nursing home residents with dementia: a retrospective
cohort study. J Clin Psychiatry. 2009;70(10):13401347.

69. Trifiro G, Gambassi G, Sen EF, et al. Association of communityacquired pneumonia with
antipsychotic drug use in elderly patients: a nested casecontrol study. Ann Intern Med.
2010;152(7):418425.
70. Liperoti R, Pedone C, Lapane KL, Mor V, Bernabei R, Gambassi G. Venous
thromboembolism among elderly patients treated with atypical and conventional
antipsychotic agents. Arch Intern Med. 2005;165(22): 26772682.

71. Kleijer BC, Heerdink ER, Egberts TC, Jansen PA, van Marum RJ. Antipsychotic drug use
and the risk of venous thromboembolism in elderly patients. J Clin Psychopharmacol.
2010;30(5):526530.

72. Zareba W, Lin DA. Antipsychotic drugs and QT interval prolongation. Psychiatr Q.
2003;74(3):291306.

73. Glassman AH, Bigger JT Jr. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de
pointes, and sudden death. Am J Psychiatry. 2001;158(11):17741782.

74. Chung AK, Chua SE. Effects on prolongation of Bazetts corrected QT interval of seven
second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis. J
Psychopharmacol. 2011;25(5): 646666.

75. Gareri P, De Fazio P, Manfredi VG, De Sarro G. Use and safety of antipsychotics in
behavioral disorders in elderly demented people. J Clin Psychopharmacol. 2014;34(1):109
123.

76. Rettenbacher MA, Hofer A, Kemmler G, Fleischhacker WW. Neutropenia induced by

second generation antipsychotics: a prospective investigation. Pharmacopsychiatry.
2010;43(2):4144.

77. Li X, Cameron MD. Potential role of a quetiapine metabolite in quetiapine-induced

neutropenia and agranulocytosis. Chem Res Toxicol. 2012; 25(5):10041011.

78. Baruch Y, Tadger S, Plopski I, Barak Y. Asenapine for elderly bipolar manic patients. J
Affect Disord. 2013;145(1):130132.

79. Correll CU. From receptor pharmacology to improved outcomes: individualizing the
selection, dosing, and switching of antipsychotics. Eur Psychiatry. 2010;25(Suppl 2):S12
S21.

80. Ondo WG, Tintner R, Voung KD, Lai D, Ringholz G. Double-blind, placebo-controlled,
unforced titration parallel trial of quetiapine for dopaminergic-induced hallucinations in
Parkinsons disease. Mov Disord. 2005;20(8):958963.
81. Pepersack T, Gilles C, Petrovic M, et al. Prevalence of orthostatic hypotension and
relationship with drug use amongst older patients. Acta Clin Belg. 2013;68(2):107112.

82. Shulman M, Jennifer Njoku I, Manu P. Thrombotic complications of treatment with

antipsychotic drugs. Minerva Med. 2013;104(2): 175184.