8.5 Carbamazepine 1. Indikasi a.

Walaupun Carbamazepin sudah disetujui penggunaanya oleh FDA hanya sebagai salah satu obat pilihan terapi untuk kejang dan neuralgia trigeminal, tetapi beberapa substansial dan penelitian dengna metode clinical trial membuktikan bahwa carbamazepin mempunyai efek terapi pada mania akut. b. Ada juga beberapa penilitian dan bukti yang mendukung penggunaan Carbamazepine sebagai prphylaxis pada episode gangguan bipolar c. Beberapa penelitian dengan studi kontrol menyimpulan adanya efek antidepresi akut d. Carbamazepin bisa digunakan untun menstabilisasi episode sikap aggresiv e. Caratrol, sustained releasi formulasi carbamazepi, belum ada penelitian yang adekuat untuk memastikan penggunaanya sebagai terapi pada gangguan bipolar f. Walaupun carbamazepin secara luas diketahui mempunyai beberapa masalah karena efek sampingnya terutama ketika berinteraksi dengan penggunaan obat lain. Guideline APA tetap memasukan Carbamazepin sebaga terapi alternativ pada gangguan bipolar 2. Farmakologi a. Kemampuan mengikat protein pada Carbamazepin 75% 1) Hanya yang tidak terikat bisa melewati Blood brain Barrier 2) Secara medis pasien yang sakit disertai dengan albumin rendah akan lebih beresiko 3) Level Plasma harus diperhatikan untuk mengetahui berapa yang terikat dan tidak terikat b. Metabolisme Extensiv 1) Umumnya melewati sistem P450 untuk mengaktivasi metabolisme carbamazepin-10,11-epoxide melalui CYP450 3A3/4 (sebagian kecil melewati P450 2C8 dan hidrolaksi aromatic oleh P450 1A2) 2) Autoinduksi (diperkirakan 2 sampai 4 minggu ketika terapi dimulai melalui jalur P450 3A3/4) mengurangi masa aktif setengah dari 24 jam sampai 8 jam 3. Interkasi obat (carbamazepine menginduksi enzim di sistem P450 terutama 3A3 dan 3A4) a. Carbamazepin dikenal secara umum sebagai induksi pada enzim metabolik (sistem P450) mengurani konsetrasi serumnya sendiri pada terapi dan pengobatan lain

b. Metabolisme Carbamazepin dapat diinhibisi dengan enzim P450 yang lain, menghasilkan peningkatan serum carmazepin dan kemungkinan toxixitas. Diperhatikan juga efek dengan sistem lain terutama CYP 3A3/4A c. Metabolisme aktif (pada -10,-11episode) bisa diinhibisi dengan obat golongan asam valporic, menghasilkan peningkatan konsentrasi serum metabolisme ( tanpa peningkatan yang berarti pada carbamazepine) menghasilkan intoksikasi. Asam valporik dapat menginduksi peningkatan carbamazepin bebas. 4. Penggunaan Klinis a. Formulasi dan dosis 1) Carbamazepin tersedia dalam bentuk sirupm tabletm dan sustained release formulations 2) Dapat juga tersedia dalam formulasi generik, ada beberapa perbedaan yang ditemukan dalam penelitian antara bioavailbilitas penggunaan obat dengan formulasi generik 3) Carbamazepin umumnya dimulai dengan dosis 400 sampai 800mg/hari dan ditingkatkan 200mg per 2 sampai 4 hari tergantung pada efektifitas klinis. Dosis yang umum digunakan adalah 800-1600mg/hari dibagi dalam 3 atau 4 dosis. 4) Typical blood levels are 4-12 ug/mL a. Pada terapi pertama kadar harus berkurang sekitar 4 hari setelah pemberian pertama b. Efektifitas penggunaap pada terapi kejang atau gangguan miid tidak teralu berelasi dengan kadar pada perederan darah. 5) Strategi loading dosis dan titrasi yang berulang pada dosis carbamazepin sangat dibatasi karena adanya peningkatan efek samping seperti neurotoxisitas dan gangguan gastrointestinal 6) Tidak adanya respon obat pada pemberian klinis terhadap pasien mania dalam rentang waktu 7-10 jam mengindikasikan pemberian terapi lain. 7) Lab : CBC, Fungsi Hepar (LFTs), Periodic LFTs, CBC dan konsentrasi obat dalam darah 5.Efek samping a. Kontraindikasi relatif penggunaan carbamazepine 1) Aritmia jantung

2) Gangguann renal atau hepar yang relatif 3) Blood dyscrasia b. Efek samping yang umum terjadi , bedasarkan dosis yang diberikan dan dapat diminimalisir dengan titrasi yang tepat. 1) Sedasi 2) Nausea 3) Tremor 4) Ataxia 5) Double Vision.

c. Efek antidiuretik yang terjadi secara langsung pada tubulus renal bisa menyebabkan hiponatremia, keracunan cairan atau kejang d. Leukopenia, terjadi pada 10% pemakaian carbamazepin dan 3% menetap. Umumnya jinak e. Anemia aplastik ( 1 : 10.000-100.000 ) 1) Gejala yang dilaporkan umumnya berupa demam, kulit kemerahan, perdarahan spontan, sariawan. 2) Dilakukan penghentian pemberian carbamazepin apabila sel darah putih kurang dari 3000/mm3 atau neutrofil absolut kurang dari 1000/mm3 . 3) Tidak diperlukan perhitungan darah rutin 4) Kondisi yang ekstrim umumnya disebabkan karena penggunaan carbamazepine yang dikombinasikan dengan obat lain yang meneka produksi sel darah putih, seperti clozapine f. Hepatitis ( jarang terjadi ). 1) Sekitar 5% pasien akan menunjukan peningkatan alanine aminotransferase (ALT) dan aspartate amino transferase (AST) yang tidak terlalu signifikan. Tidak diperlukan penghentian pengobatan terkecuali elevasi sudah 2 atau 3 kali dari normal 2) Hepatotoxic umumnya terjadi 1 dari 10.000 orang 3) Tidak perlukan pengawasan rutin. Pasien hanya perlu melapor apabila ada gejala seperti anorexia, nausea, vomiting dan nyeri pada daerah abdomen 4) Apabila ada penyakit liver sebelumnya maka dapat dijadikan kontraindikasi relatif

g. Rash terjadi pada 10-15% pasien umumnya pasien dengan sindroma Stevens-Johnson. Penghentian pemberian carbamazepin harus dilakukan apabila rash yang terjadi lebih dari sekedar simple macular rash h. Konduksi jantung bisa didapatkan semakin lambat. Pemeriksaan ECG bisa dilakukan untuk menemukan preexisting atrioventricular delay, yang mana merupakan kontraindikasi pemberian carbamazepine i. Teratogenesitas 1) 3% resiko pada spina bifida. Bisa dikurangi dengan pemberian suplemen folat 2) Umumnya bersangkutan dengan berat lahir rendan, dan abnormalitas craniofacial 3) Beberapa pasien (jarang) dengan gangguan yang berat, perbandingan manfaat pemberian carbamazepin dengan resiko perlu diperhitungkan 4) Carbamazepine bisa tercampur pada produksi asi sehingga pemberian air susu ibu tidak diberbolehkan j. Trombositopenia, apabila tidak sampai dibawah 100.000/mm3 penghentian pengobatan tidak diperlukan k. Penambahan berat badan jarang terjadi dibandingkan dengan pemberian lithium atau asam valproat l. Thyroid 1) Dapat menurunkan serum thyroxine (T4), triiodothyronine jarang terjadi 2) Hipotiroid jarang ditemukan

8.6 Oxcarbazepine 1. Indikasi a. Oxcarbazepine (keto-derivat dari carbamazepine), mempunyai efektifitas pada terapi pasien mania akut dengan efek samping yang lebih minimal dibandingkan carbamazepine walaupun masih sedikit pennilitian yang dilakukan untuk obat ini b. Sama seperti carbamazepine, oxcarbazepine hanya diindikasikan untuk terapi kejang sesuai FDA. 2. Farmakologi a. Oxcarbazepine 60% berikatan dengan protein

b. Metabolismenya termasuk kompleks hampir mirip dengan carbamazepine 1) Tidak seperti carbamazepine, oxcarbazepine tidak menginisiasi sendiri metabolismenya 2) Menyebabkan berkurangnya heteroinduksi dibandingkan carbamazepine 3. Interaksi obat a. Lebih sedikit mudah untuk memberikan obat lain dibandingkan dengan carbamazepin karena kondisi heteroinduksi b. Inducer yang umum adalah P450 3A3/4 dan mungkin mengurangi konsentrasi serum dari pengobatan lain. c. Metabolisme tidak diinhibisi oleh asam valproat oleh karena itu coadministrasi tidak menyebabkan pembentukan racun

4. Penggunaan klinis, formulasi dan dosis a. Tersedia dalam bentuk tablet dan suspensi. b. Dosis umumnya dimulai dengan 150mg/hari dan meningkat setiap hari sebesar 150mg/hari. Dosis umum yang biasa digunakan adalah 1200mg/hari 1600mg/hari, diberikan 2-3 kali per hari. c. Pada pasien yang sudah pernah atau sebelumnya diterapi dengan carbamazepin, dosis yang equivalen diberikan umumnya 1,2 -1,5 kali dosis pemberian carbamazepin. d. Konsentrasi serum pada pasien epilepsi bervariasi antara 10 sampai 35ug/mL. Untuk gangguan bipolar diperlukan titrasi dosis sesuai dengan respon klinis 5. Efek samping. a. Umumnya lebih ditoleransi dibandingkan carbamazepine b. Efek samping umumnya berkaitan dengan Sistem saraf pusat. 1) Menggigil 2) Sedasi 3) Mudah lelah c. Rash kemerahan d. Tidak seperti carbamazepin, oxcarbazepine tidak berkaitan dengan blood dyscrasias e. Peningkatan tidak signifikan pada AST maupun ALT

f.

Hiponatremia 1) Jarang terjadi dibandingkan carbamazepine 2) Tidak signifikan

g. Dapat mengurangi fungsi dari penggunaan kontrasepsi hormonal pada pasien KB h. Teratogenicity 1) Belum ada penelitian yang menemukan langsung hubungan dengan keganasan pada manusia 2) Terdapat pada ASI

8.7 Lamotrigine 1. Indikasi a. Terapi lini pertama pada gangguan bipolar akut dengan depresi dan pengobatan serta prevensi rekurensi depresi b. Beberapa penelitian membuktikan manfaat dalam mencegah episode mood pada pasien dengan gangguan bipolar yang berulang 2. Farmakologi a. Abosorbsi umumnya oral dengan konsentrasi puncak 2 sampai 3 jam setelah pemberian, waktu paruh 27 jam b. Hanya mengikat 55% protein. c. Berkompetisi dengan zat yang dimetabolisme oleh hepatic glucuronidation d. Pada pasien dengan gagal ginjal waktu paruh menjadi 2 kali lipat

3. Interaksi dengan obat lain a. Berdasarkan metabolisme yang kompetitif di hati, maka Lamotrigine umumnya diberikan dengan enzym inducers untuk mengurangi konsentrasinya sebesar 40-50% 1) Carbamazepine 2) Phenytoin 3) Fenobarbital

b. Pemberian enzim inhibitor seperti asam valproat, meningkatkan waktu paruh 2 sampai 3 kali lipat. c. Penggunaan kontrasepsi oral bisa mengurangi manfaat terapi lamotrigine 4. Dosis a. Untuk terapi tunggal dosis yang diberikan umumnya dimulai dengan 25mg selama 2 minggu, lalu ditingkatkan menjadi 50mg/hari selama 2 minggu berikutnya. Target pemberian antara 50200mg/ hari. Pemberian 2kali/hari b. Penambahan lamotrigine pada pemberian valproat, bisa diberikan menjadi setengah dari dosis terapi tunggal dengan target terapi 50mg/hari c. Pada pemberian dengan enzim inducer (carbamazepine) dosis ditingkatkan menjadi 2 kali lipat. Dimulai dengan 50mg/hari selama 2 minggu dan ditingkatkan sampai 100mg/hari selama 2 minggu 5. Efek samping a. Efek sampingyang terjadi biasanya dengan gejala klinis seperti pusing, nausea, emesis, diplopia, ataxia. b. Rash : Lamotrigine memberikan lesi rash yang lebih parah dibandingkan carbamazepin dan oxcarbazepine, umumnya dengan sindrom Stevens-Johnson dan toxic necrolisis epidermal. 1) Terjadi pada 10% pasien, kondisi emergensi dan berat terjadi pada 1% pasien 2) Titrasi secara perlahan mengurangi resiko 3) Resiko rash meningkat pada terapi awal, pasien dengan kemerahan harus menahan dosis yang sebelumnya dan dilakukan pemeriksaan lebih lanjut 4) Diberikan penjelasan kepada pasien mengenai efek sampingnya dan memberi pengarahan untuk melaporkan rash yang terjadi 5) Apabila mengenai mukosa dan menyebar lebih luas pemberian obat segera dihentikan

8.8 Atypical Antipsikotis 1. Banyak jenis antipsikosis yang mempunyai indikasi untuk terapi mania akut terutama ketika dikombinasikan dengan mood stabilizer.

2. Olanzpine mempunya indikasi untuk terapi perawatan 3. Kombinasi olanzapine-fluoxetine diindikasikan untuk terapi gangguan bipolar akut dengan disertai depresi

8.9 Benzodiazepine Benzodiazepine umumnya dipakai sebagai pengobatan adjunctive pada mania akut, terutama ketika obat golongan sedasi tambahan diperlukan saat titrasi obat utama. Dosis lorazepam 1-2 mg atau clonazepam 0,5 sampai 1mg