Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

KARMABAZEPIN
PERKENALAN
Karbamazepin adalah turunan iminostilbene yang berhubungan dengan antidepresan trisiklik
yang digunakan dalam pengobatan kejang tonik-klonik (grand mal), kejang umum parsial atau sekunder
(Tabel 11-1).1,2 Meskipun metode telah disarankan untuk mengobati kejang akut dengan karbamazepin,
kurangnya bentuk sediaan intravena telah membatasi penggunaannya di bidang ini. Dengan demikian,
obat ini digunakan terutama sebagai agen profilaksis dalam terapi epilepsi kronis. Karbamazepin juga
merupakan obat yang berguna untuk mengobati neuralgia trigeminal dan gangguan afektif bipolar.2,3
Aktivitas anti kejang karbamazepin berkaitan dengan kemampuannya untuk mengurangi transmisi di
bagian anterior nukleus ventralis talamus, area otak yang diduga terlibat. dengan generalisasi dan
penyebaran pelepasan epilepsi.1,2 Meskipun mekanisme kerja seluler yang tepat masih belum jelas,
penghambatan saluran natrium berpintu tegangan tampaknya terlibat. Selain itu, karbamazepin
menekan potensiasi posttetanik dan dapat mencegah peningkatan siklik adenosin monofosfat (cAMP).

KONSENTRASI TERAPEUTIK DAN TOXIC

Kisaran terapi karbamazepin yang diterima adalah 4–12 μg/mL bila obat tersebut digunakan untuk
pengobatan kejang. Pengikatan protein plasma karbamazepin cukup bervariasi antar individu karena terikat
pada albumin dan glikoprotein asam α1 (AGP). Pada pasien dengan konsentrasi normal protein ini, pengikatan
protein plasma adalah 75–80% sehingga menghasilkan fraksi obat bebas sebesar 20–25%.4–6 AGP
diklasifikasikan sebagai protein reaktan fase akut yang terdapat dalam jumlah lebih rendah di semua protein.
individu tetapi disekresi dalam jumlah besar sebagai respons terhadap stres dan kondisi penyakit tertentu
seperti trauma, gagal jantung, dan infark miokard. Pada pasien dengan kondisi penyakit ini, ikatan
karbamazepin dengan AGP bisa lebih besar sehingga menghasilkan fraksi tidak terikat serendah 10-15%.
Sedikit penelitian prospektif yang telah dilakukan untuk menetapkan kisaran terapeutik untuk konsentrasi
serum karbamazepin yang tidak terikat atau situasi klinis di mana pengukuran konsentrasi serum
karbamazepin yang tidak terikat berguna. Sebagai panduan awal, 25% dari total kisaran terapi karbamazepin
telah digunakan untuk menetapkan kisaran awal yang diinginkan untuk konsentrasi serum karbamazepin
tidak terikat sebesar 1-3 μg/mL. Meskipun karbamazepin sangat terikat pada protein plasma, lebih sulit untuk
menggantikan agen ini jika terjadi perubahan penting secara klinis pada pengikatan protein. Secara umum,
diperlukan penggandaan fraksi tidak terikat dalam plasma untuk menghasilkan perubahan tersebut. Sebagai
perbandingan, fenitoin adalah 90% protein yang terikat dalam keadaan biasa sehingga menghasilkan fraksi
tidak terikat dalam plasma sebesar 10%. Relatif mudah untuk mengubah pengikatan protein fenitoin dari 90–
80%, dalam berbagai keadaan atau kondisi penyakit, yang meningkatkan fraksi tidak terikat dalam plasma dari
10% menjadi 20%. Namun, sangat sulit untuk mengubah pengikatan protein karbamazepin dari 80% menjadi
60% untuk mencapai penggandaan fraksi tidak terikat yang sama dalam plasma (20-40%). Oleh karena itu,
penggunaan konsentrasi serum karbamazepin yang tidak terikat saat ini terbatas pada pasien yang memiliki
konsentrasi total dalam kisaran terapeutik tetapi mengalami efek samping yang biasanya terlihat pada
konsentrasi yang lebih tinggi.
konsentrasi, atau pasien yang memiliki konsentrasi total di bawah kisaran terapeutik tetapi memiliki respons
terapeutik yang biasanya diamati pada konsentrasi yang lebih tinggi.

Karbamazepin-10, 11-epoksida adalah metabolit aktif karbamazepin yang berkontribusi terhadap

efek terapeutik dan toksik obat, dan dapat diukur dalam sampel serum di sejumlah pusat epilepsi
terbatas.7–13 Konsentrasi epoksida adalah sering dikaitkan dengan ada tidaknya inhibitor atau
penginduksi enzim metabolisme obat hati lainnya. Konsentrasi epoksida cenderung lebih tinggi pada
pasien yang menggunakan penginduksi enzim dan lebih rendah pada pasien yang menggunakan
inhibitor enzim. Persentase epoksida terhadap obat induk pada pasien yang diobati secara kronis rata-
rata sekitar 12% untuk monoterapi karbamazepin, 14% jika karbamazepin diberikan bersama
fenobarbital, 18% jika karbamazepin diberikan bersama fenitoin, dan sekitar 25% bila karbamazepin
diberikan bersama fenitoin dan fenobarbital. . Saat ini, kisaran terapi karbamazepin-10, 11-epoksida tidak
diketahui meskipun kisaran yang disarankan adalah 0,4-4 μg/mL digunakan oleh beberapa pusat
penelitian.

Di batas atas kisaran terapeutik (>8 μg/mL) beberapa pasien akan mulai mengalami efek samping
yang berhubungan dengan konsentrasi pengobatan karbamazepin: mual, muntah, lesu, pusing, mengantuk,
sakit kepala, penglihatan kabur, diplopia, ketidakstabilan, ataksia, inkoordinasi. Karena karbamazepin
menginduksi metabolisme hati sendiri, efek samping ini juga dapat dilihat pada awal periode titrasi dosis
segera setelah peningkatan dosis dilakukan. Untuk meningkatkan penerimaan pasien, penting untuk memulai
dan mentitrasi dosis karbamazepin dengan kecepatan lambat untuk meminimalkan efek samping. Dokter
harus memahami bahwa semua pasien dengan konsentrasi serum karbamazepin “beracun” dalam kisaran
yang tercantum tidak akan menunjukkan tanda atau gejala toksisitas karbamazepin. Sebaliknya, konsentrasi
karbamazepin dalam kisaran yang diberikan meningkatkan kemungkinan terjadinya efek samping obat.

PARAMETER PEMANTAUAN KLINIS

Tujuan terapi dengan antikonvulsan adalah untuk mengurangi frekuensi kejang dan memaksimalkan
kualitas hidup dengan efek samping obat yang minimal. Meskipun diinginkan untuk menghilangkan seluruh
episode kejang, hal ini mungkin tidak dapat dilakukan pada banyak pasien. Pasien harus dimonitor untuk efek
samping yang berhubungan dengan konsentrasi (mual, muntah, lesu, pusing, mengantuk, sakit kepala,
penglihatan kabur, diplopia, ketidakstabilan, ataksia, inkoordinasi).

Karena karbamazepin memiliki efek antidiuretik yang berhubungan dengan penurunan kadar
hormon antidiuretik, beberapa pasien mungkin mengalami hiponatremia selama terapi kronis dengan
karbamazepin, dan konsentrasi natrium serum dapat diukur secara berkala.

Efek samping hematologi dapat dibagi menjadi dua jenis. Yang pertama adalah leukopenia yang
terjadi pada banyak pasien dan tidak memerlukan intervensi terapeutik. Gambaran klinis yang khas adalah
seseorang dengan jumlah sel darah putih normal yang mengalami penurunan sementara dalam indeks ini.
Pada beberapa pasien, penurunan jumlah sel darah putih yang stabil sebesar 3000 sel/mm2 atau kurang dapat
bertahan dan tampaknya tidak menimbulkan efek buruk. Efek hematologi kedua parah dan biasanya
memerlukan penghentian obat. Trombositopenia, leukopenia (tren menurun pada
jumlah sel darah putih <2500 sel/mm2 atau jumlah neutrofil absolut <1000 sel/mm2), atau anemia
termasuk dalam kategori ini. Jarang, anemia aplastik dan agranulositosis telah dilaporkan selama
pengobatan karbamazepin. Hepatitis akibat obat akibat terapi karbamazepin juga telah dilaporkan. Efek
samping hematologi dan hati yang parah cenderung terjadi pada awal pengobatan. Oleh karena itu,
banyak dokter mengukur jumlah sel darah lengkap dan tes fungsi hati setiap bulan selama 3-6 bulan
pertama setelah pasien pertama kali memulai pengobatan karbamazepin, dan mengulangi tes ini setiap
3-6 bulan selama tahun pertama. Efek samping istimewa lainnya termasuk ruam kulit, sindrom Stevens-
Johnson, dan reaksi mirip lupus sistemik.

Konsentrasi serum karbamazepin harus diukur pada sebagian besar pasien. Karena epilepsi
merupakan keadaan penyakit episodik, maka penderita tidak mengalami kejang secara terus
menerus. Jadi, selama titrasi dosis, sulit untuk mengetahui apakah pasien merespons terapi obat
atau tidak mengalami pelepasan sistem saraf pusat yang abnormal pada saat itu. Konsentrasi
serum karbamazepin juga merupakan alat yang berharga untuk menghindari efek samping obat.
Pasien lebih mungkin menerima terapi obat jika efek sampingnya diminimalkan. Karena
karbamazepin menginduksi metabolisme hati sendiri, maka cukup mudah untuk mencapai
konsentrasi toksik dengan sedikit peningkatan dosis obat sebelum induksi enzim maksimal terjadi.

PARAMETER FARMAKOKINETIK DASAR KLINIS

Karbamazepin terutama dieliminasi melalui metabolisme hati (>99%) terutama melalui sistem
enzim CYP3A4.14,15 Secara keseluruhan 33 metabolit telah diidentifikasi dengan karbamazepin-10, 11-
epoksida menjadi spesies utama. Metabolit epoksida aktif dan mungkin berkontribusi terhadap efek
samping terapeutik dan toksik yang diamati selama terapi. Karbamazepin adalah penginduksi kuat enzim
pemetabolisme obat di hati, dan menginduksi metabolismenya sendiri, suatu proses yang dikenal
sebagai autoinduksi (Gambar 11-1).16-20 Akibatnya, pasien pada awalnya tidak dapat diberikan dosis
karbamazepin yang pada akhirnya akan menghasilkan dalam hasil yang aman dan efektif. Pada awalnya,
pasien diberikan 1 /4–1 /3 dari dosis pemeliharaan yang diinginkan. Hal ini memaparkan enzim
metabolisme obat di hati terhadap karbamazepin dan memulai proses induksi. Dosis ditingkatkan
dengan jumlah yang sama setiap 2-3 minggu sampai total dosis harian yang diinginkan tercapai.
Paparan karbamazepin secara bertahap ini memungkinkan induksi enzim hati dan peningkatan
pembersihan karbamazepin terjadi dalam jangka waktu 6 hingga 12 minggu. Efek terapeutik dan
konsentrasi serum karbamazepin dalam kondisi stabil dapat dinilai 2-3 minggu setelah peningkatan
dosis akhir. Autoinduksi terus terjadi pada pasien yang distabilkan dengan dosis karbamazepin namun
memerlukan peningkatan dosis. Tampaknya periode waktu 2 hingga 3 minggu juga diperlukan dalam
kondisi pemberian dosis kronis agar autoinduksi maksimal dapat terjadi setelah peningkatan dosis. Efek
autoinduksi bersifat reversibel meskipun dosisnya ditahan selama 6 hari.

Bentuk karbamazepin suntik tidak tersedia. Untuk penggunaan oral, obat ini tersedia dalam
bentuk tablet lepas segera (kunyah: 100 mg, reguler: 100 mg, 200 mg, 300 mg), tablet lepas lambat
(100 mg, 200 mg, 400 mg), kapsul lepas lambat (100, 200, 300 mg), dan suspensi (100 mg/5 mL).
Bentuk sediaan pelepasan cepat diserap secara tidak menentu dari saluran pencernaan sehingga
menghasilkan konsentrasi puncak antara 2-24 jam setelah dosis tunggal tablet (rata-rata 6
jam). Selama penelitian dosis ganda setelah autoinduksi maksimal dilakukan, konsentrasi
puncak terjadi sekitar 3 jam setelah pemberian tablet. Konsentrasi puncak setelah beberapa
dosis bentuk sediaan lepas lambat diamati 3-12 jam setelah pemberian. Pemberian enema
retensi karbamazepin yang digabungkan secara rektal menghasilkan konsentrasi serum yang
sama dengan yang dihasilkan oleh tablet pelepasan segera yang sebanding.

Bioavailabilitas oral mutlak karbamazepin tidak diketahui karena tidak ada bentuk obat
intravena yang tersedia untuk perbandingan. Berdasarkan perkiraan terbaik yang tersedia,
bioavailabilitas karbamazepin baik dan rata-rata sekitar 85–90%. Ketersediaan hayati relatif bentuk
sediaan lain (tablet kunyah, suspensi, tablet lepas lambat dan kapsul lepas lambat) dibandingkan
dengan tablet lepas segera mendekati 100%. Jika pasien menerima karbamazepin dengan dosis
stabil pada satu bentuk sediaan, total dosis harian yang sama dari bentuk sediaan lain biasanya
dapat diganti tanpa penyesuaian. Namun, beberapa masalah bioekivalensi telah dilaporkan untuk
produk karbamazepin generik.

Dosis pemeliharaan awal yang biasa adalah 10–20 mg/kg/hari untuk anak di bawah usia 6 tahun, 200 mg/
hari untuk anak usia 6–12 tahun, dan 400 mg/hari untuk orang dewasa. Dosis dua kali sehari pada awalnya
digunakan sampai autoinduksi terjadi. Peningkatan dosis untuk memungkinkan autoinduksi dilakukan setiap 2-3
minggu tergantung pada respon dan efek samping. Kebanyakan orang dewasa memerlukan 800–1200 mg/hari
karbamazepin, sedangkan anak yang lebih besar memerlukan 400–800 mg/hari. Meskipun beberapa efek samping
ringan terjadi, dosis tunggal 8 mg/kg telah diberikan kepada orang dewasa sebagai suspensi atau tablet pelepasan
segera untuk mencapai konsentrasi terapeutik dalam 2-4 jam setelah pemberian.

PENGGUNAAN KONSENTRASI SERUM KARBAMAZEPIN UNTUK MENGUBAH DOSIS

Karena banyaknya variabilitas farmakokinetik di antara pasien, kemungkinan besar dosis yang
dihitung menggunakan karakteristik populasi pasien tidak selalu menghasilkan konsentrasi serum
karbamazepin yang diharapkan atau diinginkan. Karena variabilitas farmakokinetik, farmakokinetik
autoinduksi yang diikuti oleh obat, indeks terapeutik karbamazepin yang sempit dan keinginan untuk
menghindari efek samping karbamazepin yang merugikan, pengukuran konsentrasi serum
karbamazepin dilakukan pada hampir semua pasien untuk memastikan adanya kadar terapeutik dan
tidak beracun. . Selain konsentrasi serum karbamazepin, parameter penting pasien (frekuensi kejang,
potensi efek samping karbamazepin, dll.) harus diikuti untuk memastikan bahwa pasien merespons
pengobatan dan tidak menimbulkan reaksi obat yang merugikan. Ketika konsentrasi serum
karbamazepin diukur pada pasien dan perubahan dosis diperlukan, dokter harus berusaha
menggunakan metode paling sederhana dan langsung yang tersedia untuk menentukan dosis yang
akan memberikan pengobatan yang aman dan efektif.

Metode Farmakokinetik Pseudolinear

Cara sederhana dan mudah untuk memperkirakan konsentrasi total serum baru setelah penyesuaian dosis dengan
karbamazepin adalah dengan mengasumsikan farmakokinetik linier untuk sementara, kemudian mengurangi 10–20% untuk
peningkatan dosis atau menambahkan 10–20% untuk penurunan dosis untuk memperhitungkan farmakokinetik
autoinduksi: Cssnew = (Dnew / Dold)Cssold, dimana Cssnew adalah kondisi mapan yang diharapkan
konsentrasi dari dosis karbamazepin baru dalam μg/mL, Cssold adalah konsentrasi keadaan tunak yang diukur
dari dosis karbamazepin lama dalam μg/mL, Dnew adalah dosis karbamazepin baru yang akan diresepkan
dalam mg/hari, dan Dold adalah karbamazepin yang saat ini diresepkan dosis dalam mg/hari. Catatan: Metode
ini hanya dimaksudkan untuk memberikan perkiraan kasar dari konsentrasi keadaan tunak karbamazepin
yang dihasilkan setelah penyesuaian dosis yang tepat, seperti 100–200 mg/hari, telah dilakukan. Metode
farmakokinetik pseudolinear tidak boleh digunakan untuk menghitung dosis baru berdasarkan konsentrasi
karbamazepin yang diukur dan diinginkan.