BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Untuk waktu yang lama diasumsikan bahwa obat anti epilepsyi tunggal
(AED) dapat dikembangkan untuk pengobatan segala bentuk epilepsi.
Namun, penyebab epilepsi yang sangat beragam yang meliputi cacat genetic,
perkembangan dan infektif, traumatis, neoplastik, dan proses penyakit
degenerative. Obat Terapi untuk menunjukkan sedikit bukti tanggal
kekhususan etiologi yang paling jelas terlihat adalah kejang umum dari
adanya jenis ini biasanya terlihat dengan 2-3 Hz spike dan gelombang
dibuang di electroencephalogram, yang menanggapi ethosuximide dan
valproate tetapi dapat diperburuk oleh fenitoin dan carbamazepine.

Obat yang bekerja selektif pada kejang tidak bisa di identifikasi oleh
layar hewan, baik menggunakan ambang batas pentylenetetrazol, kejang
klonik pada tikus atau tikus mutan menunjukkan tidak adanya peristiwa
seperti lesu, bintang-gazer, atau goyah mutan. Sebaliknya, kejut listrik
maksimal (MES) tes, dengan penekanan fase ekstensortonik,
mengidentifikasi obat seperti fenitoin, carbamazepine, dan lamotrigin, yang
aktif terhadap kejang umum tonik-klonik dan kompleks kejang parsial.

Ada obat anti kejang yang memberikan control kejang yang memadai
di sekitar dua pertiga dari pasien. Jadi yang disebut "resistensi obat" mungkin
diamati dari awal terapi atau mungkin berkembang setelah masa terapi relatif
berhasil. Pada anak-anak, beberapa kejang parah sindrom terkait dengan
progresif kerusakan otak yang sangat sulit untuk diobati. Pada orang dewasa,
beberapa kejang lokal yang refrakter terhadap obat. Beberapa, di lobus
temporal, setuju untuk reseksi bedah.

1
 Beberapa dari populasi yang resistan terhadap obat mungkin
menanggapi saraf vagus stimulasi (VNS), pengobatan non farmakologis
untuk epilepsy sekarang banyak disetujui untuk pengobatan pasien dengan
kejang parsial. VNS di indikasikan untuk pasien atau pada kasus refrakter
atau obat anti kejang ditoleransi. Merangsang elektroda yang ditanamkan
pada saraf vagus kiri, dan alat pacu jantung tertanam di dinding dada atau
ketiak. Penggunaan perangkat ini mungkin mengizinkan control kejang
dengan dosis yang lebih rendah dari obat. Perangkat lain menggunakan
berbagai paradigma dari stimulasi listrik, berada di klinik pengembangan.

2
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1. Farmakologi Dasar Obat Anti kejang

Kimia

Hingga tahun 1990, kira-kira 16 obat anti kejang yang tersedia, dan 13
di antaranya dapat digolongkan menjadi lima sangat mirip kelompok kiminya:
barbiturat, hydantoins, oxazolidinediones, succinimides,dan acetylureas.
Kelompok ini memiliki kesamaan yang serupa struktur cincin heterosiklik
dengan berbagai substituent.

Untuk obat-obatan dengan struktur dasar ini substituent pada cincin

heterosiklik menentukan kelas farmakologis, anti MES atau anti
pentylenetetrazol. Perubahan kecil struktur secara dramatis dapat mengubah
mekanisme aksi dan sifat klinis senyawa. Obat yang tersisa di kelompok ini
remaja carbamazepine, asam valproik dan benzodiazepine structural
berbeda, karena senyawa baru dipasarkan sejak tahun 1990, yaitu,
eslicarbazepine, felbamate, gabapentin, lacosamide, lamotrigine,
levetiracetam, oxcarbazepine, pregabalin, retigabine, rufinamide, stiripentol,
tiagabine, topiramate, vigabatrin, dan zonisamide.

Farmakokinetik

Obat-obatan anti kejang banyak menunjukkan persamaan dengan

pharmakokinetik. Bahkan properti yang structural dan sifat kimia yang sangat
beragam karena sebagian telah dipilih untuk aktivitas langsung dan semua
harus masuk ke dalam system saraf pusat. Meskipun banyak senyawa yang
ada tetapi hanya sedikit yang larut dalam penyerapan adalah dengan dosis
80-100% mencapai sirkulasi. Sebagai obat-obatan anti kejang (selain fenitoin
tigabine dan valproik asam) tidak terikat dengan protein plasma.

3
 Obat-obatan anti kejang dihapus oleh mekanisme hepatic. Meskipun
mereka memiliki rasio ekstraksi rendah. Banyak di konversi ke metabolit aktif
yang juga dibersihkan oleh hati. Obat ini di dominasi dan di distribusikan ke
tubuh melalui total air yang masuk. Pembersihan plasma relative lambat.
Banyak obat-obatan anti kejang karena itu dianggap sebagai medium untuk
bertindak lama. Beberapa memiliki setengah-hidup lebih lama dari 12 jam.
Banyak obat anti kejang yang lebih lama ampuh induser dari hati microsomal
aktivitas enzim. Penyesuaian lebih baik dengan kurang sering pemberian
dengan demikian rilis formulasi di perpanjang sehingga memungkinkan
pemberian sekali atau dua kali sehari dapat memberikan keuntungan.

2.2. Klasifikasi Jenis Kejang

Kejang Parsial
Kejang parsial Sederhana
Kejang parsial Kompleks
Kejang parsial umum sekunder
Kejang Umum
Kejang Tonik-Klonik umum (grand mal)
Kejang petit mal
Kejang tonik
Kejang atonik
Kejang klonik dan mioklonik
Spasms 1 infantile

2.3. Penggolongan obat anti kejang

1. Carbamazepine
Carbamazepine adalah senyawa yang trisiklik efektif dalam pengobatan
bipolar depresi. Awalnya dipasarkan untuk pengobatan trigeminal
neuralgia tetapi telah terbukti berguna untuk epilepsi serta.

4
 Mekanisme Carbamazepine
Mekanisme kerja dari carbamazepine tampaknya serupa yang fenitoin.
Seperti fenitoin, carbamazepine menunjukkan aktivitas melawan maksimal
kejut listrik kejang. Carbamazepine, seperti fenitoin, blok saluran Na + dan
pada konsentrasi terapeutik.

Interaksi obat Carbamazepine

Interaksi obat yang melibatkan carbamazepine yang hampir secara

eksklusif terkait dengan sifat enzim-merangsang obat. Sebagai
Catatan sebelumnya, peningkatan kapasitas metabolisme hati , enzim
dapat menyebabkan penurunan carbamazepine mapan, konsentrasi
dan tingkat peningkatan metabolisme obat-obatan lain, misalnya,
primidone, fenitoin, ethosuximide, asam valproik, dan clonazepam .
Obat lain seperti asam valproik dapat menghambat carbamazepine
pembersihan dan peningkatan mapan kadar darah carbamazepine.
Anticonvulsants Lain, namun, seperti fenitoin dan phenobarbital, dapat
menurunkan konsentrasi mapan dari carbamazepine melalui induksi
enzim. Tidak klinis yang signifikan interaksi protein yang mengikat
telah melaporkan

2. Oxcarbazepine
Oxcarbazepine ini terkait erat dengan carbamazepine dan berguna dalam
jenis kejang yang sama, tetapi mungkin memiliki profil peningkatan
toksisitas. Oxcarbazepine memiliki umur paruh hanya 1-2 jam. Oleh
karena itu, Aktivitas, tinggal hampir secara eksklusif di metabolit 10-
hidroksi (terutama enantiomer S (+), eslicarbazepine), untuk dengan
cepat dikonversi dan yang memiliki umur paruh mirip dengan
carbamazepine, yaitu, 8-12 jam. Obat diekskresikan sebagai glukuronida
metabolit 10-hidroksi Oxcarbazepine kurang kuat dari pada

5
 carbamazepine, baik dalam hewan model epilepsy dan pasien epilepsy;
dosis klinis oxcarbazepine mungkin perlu 50% lebih tinggi dibandingkan
carbamazepine untuk mendapatkan control sementara kejang.
Beberapa laporan studi reaksi hipersensitivitas lebih sedikit untuk
oxcarbazepine , dan cross-reactivity dengan carbamazepine tidak selalu
terjadi. Selain itu, narkoba muncul untuk menginduksi hepatic enzim
untuk tingkat yang lebih rendah dari pada carbamazepine, meminimalkan
interaksi obat . Meskipun hiponatremia mungkin terjadi lebih sering
dengan oxcarbazepine dari pada dengan carbamazepine , efek paling
buruk yang terjadi dengan oxcarbazepine dalam karakter mirip dengan
reaksi yang dilaporkan dengan carbamazepine.

3. Eslicarbazine
Eslicarbazepine asetat (ESL) adalah produk yang telah disetujui di Eropa
sebagai terapi pada orang dewasa dengan kejang parsial-awal, dengan
atau tanpa sekunder generalisasi. Mekanisme kerja dari carbamazepine,
oxcarbazepine, dan ESL tampaknya sama, yaitu pemblokiran
voltagegated Na + saluran. Enantiomer R (-) memiliki beberapa aktivitas,
tetapi kurang banyak dari rekan. Secara klinis, obat ini mirip
carbamazepine dan oxcarbazepine dengan spektrum tindakan , tetapi
kurang baik dipelajari mungkin indikasi. Mungkin Keuntungan ESL adalah
oncedaily yang Dosing rejimen. Paruh diukur enantiomer S (+) adalah 9
11 jam. Obat diberikan pada dosis 400-1200 mg/d; Titrasi ini biasanya
diperlukan untuk dosis yang lebih tinggi. Efek tingkat minimal obat yang
diamati dengan coadministration carbamazepine, levetiracetam,
lamotrigine, topiramate, dan valproate. Kontrasepsi oral dapat efektif
seiring Administrasi ESL.

6
4. Gabapetin dan pregabline
Gabapentin adalah asam amino, analog GABA, yang efektif melawan
kejang-kejang parsial. Awalnya direncanakan sebagai spasmolytic, itu
ditemukan untuk menjadi lebih efektif sebagai obat antiseizure.
Pregabalin adalah lain GABA analog, terkait erat dengan gabapentin.
Obat ini telah disetujui untuk aktivitas baik antiseizure dan analgesic
Properti. Meskipun mereka kemiripan structural dengan GABA,
gabapentin dan pregabalin tidak bertindak secara langsung pada
reseptor GABA. Mereka mungkin, Namun, memodifikasi pelepasan
sinaptik atau nonsynaptic GABA. Peningkatan konsentrasi GABA otak
diamati pada pasien menerima gabapentin. Gabapentin diangkut ke otak
oleh L-asam amino transporter. Mengikat gabapentin dan pregabalin rajin
untuk 2 subunit tegangan-gated saluran Ca 2+. Ini tampaknya
mekanisme utama tindakan, yang mendasari penurunan Ca 2+ entri,
dengan efek yang dominan pada presinaps Saluran tipe-N. Penurunan
dalam rilis sinaptik glutamate memberikan efek antiepilepsi.

5. Fenitoin
Penyerapan fenitoin sangat tergantung pada formulasi bentuk dosis. Ukuran
partikel dan zat adiktif. Penyerapan fenitoin natrium dari saluran gastrointestinal
hampir terdapat pada kebanyakan pasien, meskipun waktu yang dibutuhkan
untuk mencapai puncaknya berkisar dari 3 sampai 12 jam. Setelah penyerapan
injeksi intramuscular dan beberapa persipitasi obat yang terjadi dalam otot tidak
dapat diprediksi, rute pemberian ini tidak dianjurkan untuk Fenitoin. Sebaliknya
fosphenytoin, prodrug fosfat lebih larut dari fenitoin, baik diserap setelah
pemberian intramuscular.
Fenitoin sangat terikat pada protein plasma. Total tingkat plasma menurun
ketika persentase yang terikat menurun, seperti dalam uremia atau
hipoalbuminemia, tetapi korelasi dengan keadaan klinis masih belum jelas.
Konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal adalah proporsional dengan

7
 tingkat plasma bebas. Fenitoin terakumulasi dalam otak, hati dan lemak.
Fenitoin dimetabolisme ke dalam metabolit aktif yang diekskresikan dalam urin.
Hanya saja sebagian kecil dari dosis yang telah diekskresikan tidak berubah.
Penghapusan fenitoin tergantung dosis. Ditingkat darah yang sangat rendah,
metabolisme fenitoin mengikuti kinetika orde pertama. Peningkatan lebih lanjut
dosis meskipun relative kecil, mungkin menghasilkan perubahan yang sangat
besar dalam konsentrasi fenitoin.

6. Primidone
Primidone, atau 2-desoxyphenobarbital adalah pertama dipasarkan di
awal 1950-an. Kemudian dilaporkan bahwa primidone dimetabolisme
untuk fenobarbital dan phenylethylmalonamide (PEMA). Semua tiga
senyawa yang aktif anti konvulsan. Meskipun primidone dikonversi
menjadi phenobarbital, mekanisme tindakan primidone itu sendiri
mungkin lebih seperti fenitoin. Primidone, seperti metabolitnya, efektif
terhadap kejang parsial generalized kejang tonik-klonik dan mungkin
lebih efektif daripada fenobarbital. Itu sebelumnya dianggap obat pilihan
untuk kejang parsial yang kompleks, tapi kemudian studi kejang parsial
pada orang dewasa sangat menyarankan bahwa carbamazepine dan
fenitoin lebih unggul primidone. Upaya untuk menentukan relative potensi
obat orangtua dan metabolit dua yang telah dilakukan dibayi, diantaranya
metabolisme obat system enzim sangat dewasa dan diantaranya
primidone adalah hanya perlahan-lahan dimetabolisme. Primidone telah
terbukti efektif dalam mengendalikan kejang dalam kelompok ini dan
pasien yang lebih tua awal pengobatan dengan primidone; pasien yang
lebih tua menunjukkan kejang control sebelum fenobarbital konsentrasi
mencapai terapi berbagai. Akhirnya, studi maksimal kejut listrik kejang
pada hewan menunjukkan bahwa primidone memiliki tindakan
antikonvulsan independen dari menjadi fenobarbital dan PEMA (yang
terakhir ini relative lemah).

8
7. Lacosamide
Lacosamide adalah senyawa asam amino yang terkait yang
telah belajar disindrom nyeri dan kejang parsial. Obat ini
disetujui di Eropa dan Amerika Serikat pada 2008 untuk
pengobatan kejang-kejang parsial. Aktivitas tinggal di
enantiomer R (-). Dua efek relevan mekanisme kerja dari
lacosamide sebagai obat antiseizure telah dijelaskan.
Lacosamide meningkatkan lambat inaktivasi tegangan-gated
Na + saluran (berbeda dengan perpanjanga inaktivasi
cepat ditunjukkan oleh AED lainnya). Itu juga mengikat
mediator collapsin-respon protei , CRMP-2, sehingga
menghalangi efek neurotrophic faktor-faktor seperti BDNF
dan NT3 pada pertumbuhan axonal dan denritik.
Lacosamide disetujui sebagai terapi dalam pengobatan
parsial onset kejang dengan atau tanpa sekunder
generalisasi di pasien dengan epilepsy yang usia 16-17
tahun dan lebih tua. Klinis Ujian meliputi tiga multicenter,
acak placebo dikontrol studi dengan lebih dari 1300 pasien.
Pengobatan ini efektif 200 dan 400 mg/d. efek samping yang
pusing, sakit kepala, mual, dan diplopia. Dalam terbuka-label
studi lanjutan, di dosis mulai dari 100 hingga 800 mg/d,
banyak pasien terus lacosamide pengobatan untuk 24-30
bulan. Obat ini biasanya diberikan dua kali sehari, dimulai
dengan dosis 50 mg dan meningkatkan oleh 100 mg
bertahap mingguan. Formulasi intravena Menyediakan
jangka pendek pengganti obat oral. Lacosamide lisan

9
 dengan cepat dan benar-benar diserap pada orang dewasa,
dengan tidak ada efek makanan. Ketersediaan hayati
adalah hampir 100%. Kadar plasma sebanding dengan
dosis hingga 800 mg lisan. Puncak konsentrasi terjadi dari
14 jam setelah dosis oral, dengan penghapusan paruh 13
jam. Ada metabolit tidak aktif dan protein yang mengikat
minimal. Lacosamide tidak mendorong atau menghambat
cytochrome P450 isoenzim, sehingga interaksi obat
diabaikan.

8. Tiagabine
Tiagabine adalah turunan dari nipecotic asam dan "rasional dirancang"
sebagai inhibitor dari GABA penyerapan (sebagai lawan dari penemuan
melalui acak skrining). Tiagabine adalah penyerapan GABA di kedua
neuron dan glia. Itu sangat menghambat transporter isoform 1 (GAT-1)
daripada GAT-2 atau GAT-3 dan meningkatkan kadar GABA
ekstraseluler di otak depan dan hippocampus dimana GAT-1 adalah
istimewa. Ini akan memperpanjang aksi penghambatan sinaps bebas
GABA, tetapi efek yang paling signifikan mungkin potensiasi inhibisi tonik.
Pada hewan pengerat (tikus) itu ampuh melawan kejang menyala tapi
lemah terhadap model kejut listrik maksimal, konsisten dengan tindakan
dominan dalam otak depan dan hippocampus. Tiagabine di indikasikan
untuk pengobatan adjunctive kejang parsial dan efektif dalam dosis mulai
16-56mg/d. seringkali dosis terbagi empat kali sehari kadang-kadang
diperlukan. Efek samping dosis kecil yang terkait dan termasuk
kegelisahan, pusing, gemetaran, kesulitan dalam berkonsentrasi dan
depresi, Kebingunan berlebihan, mengantuk, atau ataksia mungkin
memerlukan penghentian. Psikosis jarang terjadi. Obat dapat

10
 menyebabkan kejang pada beberapa pasien, terutama mereka yang
menggunakan obat untuk indikasi lain. Ruam adalah efek samping jarang
istimewa.

9. Topiramate
Topiramate adalah monosakarida pengganti yang secara struktural
berbeda dari semua obat anti kejang lainnya. Penembakan blok
topiramate berulang dari pemeliharaan neuron sumsum tulang belakang,
seperti yang dilakukan fenitoin dan carbamazepine. Oleh karena itu,
mekanisme kerjanya ini kemungkinan untuk melibatkan pemblokiran
tegangan-gated saluran Na+. itu juga bekerja pada tegangan tinggi
diaktifkan saluran Ca2+ (L-type). Topiramate mempotensiasi efek
penghambatan GABA, bertindak dilokasi berbeda dari lokasi
Benzodiazepin atau barbiturat. Topiramate juga menekan aksi rangsang
Kainate pada reseptor glutamate. Efek berganda dari topiramate mungkin
timbul melalui tindakan utama kinase yang mengubah fosforilasi saluran
ion tegangan-gated dan ligan-gated.
uji klinis topiramate sebagai monoterapi menunjukkan efikasi terhadap
kejang tonik-klonik parsial dan umum. Obat ini juga diakui untuk sindrom
Lennox-Gastaut, dan mungkin efektif dalam kejang infantile dan bahkan
tidak adanya kejang. Topiramate juga diakui untuk pengobatan sakit
kepala migran. Penggunaan obat pada gangguan kejiwaan sangat
kontroversial, yang meyakinkan data kurang dikendalikan. Dosis
biasanya berkisar 200-600 mg/d, dengan beberapa pasien mentoleransi
dosis yang lebih tinggi dari 1000 mg/d. kebanyakan dokter mulai dengan
dosis rendah (50 mg/d) dan meningkat perlaha-lahan untuk mencegah
efek samping. Beberapa penelitian telah menggunakan topiramate
dimonoterapi dengan hasil yang memuaskan, meskipun tidak ada reaksi
idiosinkratik telah dicatat, dosis terkait efek samping yang paling sering
terjadi pada 4 minggu pertama dan termasuk mengantuk, kelelahan,

11
 pusing, memperlambat kognitif, parestesia, gugup dan kebingungan.
miopia akut dan glukomma mungkin memerlukan penarikan obat yang
cepat.
10. Vigabatrin
Investigasi yang mencari obat untuk meningkatkan efek GABA termasuk
upaya untuk menemukan GABA agonis dan prodrugs, GABA
transaminase inhibitor, dan GABA penyerapan inhibitor salah satu obat
seperti vigabatrin. Vigabatrin adalah inhibitor ireversibel GABA
aminotransferase (GABA-T), bertanggung jawab untuk degradasi GABA
enzim. Itu juga dapat menghambat transporter GABA vesikuler.
Vigabatrin menghasilkan kenaikan konsentrasi ekstraseluler GABA
diotak. Hal ini menyebabkan beberapa desensitisasi dari sinaptik
Reseptor GABA-A tetapi berkepanjangan aktivasi nonsynaptic GABA-a
reseptor yang menyediakan tonik inhibisi. Penurunan dalam otak
glutamin aktivitas sintetase mungkin sekunder untuk peningkatan Kadar
GABA. Hal ini efektif dalam berbagai macam kejang model. Vigabatrin
dipasarkan sebagai racemate; enantiomer S (+) aktif dan enantiomer R (-
) tampaknya tidak aktif.

2.4. obat-obat yang digunakan dalam kejang umum

1. Ethosuximide

Ethosuximide diperkenalkan pada tahun 1960 ketiga dari tiga dipasarkan

succinimides di Amerika Serikat. Ethosuximide memiliki sangat sedikit
aktivitas terhadap kejut listrik maksimal tapi cukup kemanjuran terhadap
pentylenetetrazol kejang; diperkenalkan sebagai obat "murni petit mal".
Ethosuximide memiliki dampak penting pada Ca 2+ arus, mengurangi
saat ini rendah-ambang (T-type). Efek ini terlihat pada terapi konsentrasi
yang relevan di thalamic neuron. Ca T-jenis 2 + arus diperkirakan
menyediakan alat pacu jantung saat ini dithalamic neuron yang

12
 bertanggung jawab untuk menghasilkan debit kortikal berirama ketiadaan
serangan. Penghambatan ini saat ini karena itu bias account untuk
tindakan terapeutik tertentu ethosuximide. A Baru-baru ini mungkin efek
yang dijelaskan di dalam hati meluruskan K + saluran juga menjadi
signifikan.

2. Phensuximide & methsuximide

Phensuximide (tidak lagi tersedia) dan methsuximide phenylsuccinimides

yang dikembangkan dan dipasarkan sebelum ethosuximide. Mereka
digunakan terutama sebagai obat-obatan anti ketiadaan. Methsuximide
umumnya dianggap lebih beracun, dan phensuximide kurang efektif,
daripada ethosuximide. Tidak seperti ethosuximide, ini dua senyawa yang
memiliki beberapa aktivitas terhadap kejut listrik maksimal kejang-kejang,
dan methsuximide telah digunakan untuk parsial kejang oleh beberapa
penyelidik.

3. Asam valproik & sodium valproate

Natrium valproate, juga digunakan sebagai asam gratis, asam valproik,

ditemukan memiliki sifat antiseizure bila digunakan sebagai pelarut dalam
pencarian obat lain yang efektif terhadap kejang. Dipasarkan di France di
1969 tetapi tidak berlisensi di Amerika Serikat sampai 1978. Asam
valproik adalah sepenuhnya terionisasi pada pH tubuh, dan untuk alas an
itu bentuk aktif Obat mungkin harus diandaikan ion valproate terlepas
dari Asam valproik atau garam dari asam yang diberikan. Tentu saja
waktu valproate's antikonvulsan aktivitas tampaknya buruk berkorelasi
dengan tingkat darah atau jaringan dari orangtua obat, pengamatan yang
menimbulkan banyak spekulasi mengenai spesies yang aktif dan
mekanisme kerja dari valproik asam.

13
 BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan
Hingga tahun 1990, kira-kira 16 obat anti kejang yang tersedia, dan 13
di antaranya dapat digolongkan menjadi lima sangat mirip kelompok
kiminya: barbiturat, hydantoins, oxazolidinediones, succinimides, dan
acetylureas. Penggolongan obat anti kejang umum antara lain
ethosuximide, Phensuximide & methsuximide, dan Asam valproik &
sodium valproate

14
DAFTAR PUSTAKA

15