BENZODIAZEPIN

Benzodiazepin merupakan ansiolitik yang paling banyak digunakan. Obat ini telah
menggantikan barbiturate dan meprobamat dalam pengobatan ansites karena benzodiazepin
lebih efektif dan aman.

a. Mekanisme Kerja Benzodiazepine

Kerja benzodiazepine terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat

neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor GABA
merupakan protein yang terikat pada membrane dan dibedakan dalam 2 bagiaan besar bersub-
tipe, yaitu reseptor GABAA dan GABAB . Benzodiazepine bekerja pada reseptor GABAA.
Prngikatan GABA (asam gama aminobutirat) ke reseptornya pada membrane sel membuka
saluran klorida, meningkatkan efek konduksi klorida. Aliran ion klorida yang masuk
menyebabkan hiperpolarisasi.lemah menurunkan potensi prasinaps dari ambang letup dan
meniadakan pembentukan kerja potensial.

Benzodiazepine berikatan pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi dari membrane sel,
yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Pengikatan Benzodiazepine memacu afinitas
reseptor GABA untuk neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang
berdekatan lebih sering zerbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan
menghambat letupan neuron.

b. Farmakokinetik
Reabsorpsi Benzodiazepine berlangsung baik sekitar (80-90%) dan cepat ini terjdi
karena sifat benzodiazepine yang lipofilik. Dan kadar maksimal dalam plasma tercapai
dalam waktu 1/2 - 2 jam. Klordiazepoksida, oksazepam dan lorazepam bersifat kurang
lipofil, sehingga baru mencapai plasma setelah 1-4 jam. . Benzodiazepine diabsorbsi
secara cepat dan sempurna setelah pemberiaan oral. Benzodiazepine dimetabolisme
dihati. Benzodiazepine dikeluarkan melalui urin sebagai metabolit glukuronat atau
metabolit oksidasi.
c. Penggolongan obat
Benzodiazepine digolongkan dalam beberapa penggolongan obat antara lain
sebagai berikut:

1. Alprazolam
 Alprazolam adalah salah satu obat dari golongan benzodiazepin yang
paling banyak digunakan untuk gangguan kecemasan, penggunaan jangka panjang
dapat menyebabkan efek samping yang merugikan (efek penarikan dan rebound). 
 Farmakodinamik
Alprazolam merupakan derivat triazolo benzodiazepin dengan efek cepat
dan sifat umum yang mirip dengan diazepam. Alprazolam merupakan anti
ansietas dan anti panik yang efektif. Mekanisme kerjanya yang pasti belum
diketahui, namun pada umumnya Alprazolam berinteraksi dengan reseptor BNZ-
1, BNZ-2, dan GABA-A. Ikatan alprazolam dengan BNZ-1 diketahui
menyebabkan efek sedasi dan antiansietas. Ikatan alprazolam dengan BNZ-2
mempengaruhi memori, koordinasi, relaksasi otot, dan memiliki aktivitas
antikonvulsif.
Interaksi alprazolam dengan reseptor GABA-A meningkatkan afinitas
reseptor tersebut terhadap GABA. Ikatan antara GABA dengan reseptor GABA-A
menginhibisi sistem saraf sehingga dapat menenangkan pasien.Secara klinis,
alprazolam menyebabkan depresi sistem saraf pusat (SSP) bervariasi dari
gangguan aktivitas ringan hingga hipnosis. Efek tersebut diduga disebabkan oleh
ikatan alprazolam dengan reseptor-reseptor spesifik yang terdapat pada susunan
saraf pusat.
 Farmakokinetik
Pada pemberian secara oral, alprazolam diabsorpsi dengan baik dan
absorpsinya tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dapat diminum dengan atau
tanpa makanan. Konsentrasi puncak dalam darah dicapai dalam waktu 1 – 2 jam
setelah pemberian oral dengan waktu paruh eliminasinya adalah 12 – 15 jam.
Waktu paruh ini berbeda-beda untuk pasien usia lanjut (16,3 jam), orang dewasa
sehat (11jam), pasien dengan gangguan fungsi hati (antara 5,8 – 65,3 jam) serta
pada pasien dengan masalah obesitas (9,9 – 40,4 jam). Sekitar 70-80% alprazolam
terikat oleh protein plasma.
Alprazolam mengalami metabolisme di hati menjadi metabolit aktifnya
dan metabolit lainnya yang tidak aktif. Metabolit aktif ini memiliki kekuatan 1
kali dibandingkan dengan alprazolam, tetapi waktu paruh metabolit ini hampir
sama dengan alprazolam. Ekskresi alprazolam sebagian besar melalui urin,
sebagian melalui ASI dan dapat melalui sawar plasenta.
 Mekanisme Kerja
Alprazolam bekerja pada kompleks reseptor GABAA-Benzodiazepine.
Sistem kimiawi dan reseptor GABA menghasilkan inhibisi atau efek
menenangkan. Alprazolam pada sistem saraf pusat. Benzodiazepine, khususnya
alprazolam menyebabkan supresi yang nyata pada aksis hipothalamikpituitari-
adrenal. Kemampuan terapetik alprazolam menyerupai benzodiazepine lainnya,
meliputi ansiolitik, antikonvulsan, muscle relaxant, hipnotik, dan amnesik.

Secara umum Alprazolam berikatan dengan reseptor benzodiasepin pada

saraf post sinap GABA di beberapa tempat di SSP, termasuk sistem limbik dan
formattio retikuler. Peningkatan efek inhibisi GABA menimbulkan peningkatan
permiabilitas terhadap ion klorida yang menyebabkan terjadinya hiperpolarisasi
dan stabilisasi. Alprazolam akan mengalami hidrokulasi di liver menjadi α-
hidroksialprazolam, dan metabolit yang dihasilkan juga memiliki efek
farmakologis meskipun dalam jangka pendek, karena secara cepat akan
terkonjugasi menjadi bentuk glukoronidase yang tidak aktif dan diekskresikan
melalui urin.

2. Diazepam
Diazepam adalah benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak dan
memiliki durasi kerjayang lebih panjang dibandingkan midazolam. Diazepam
dilarutkan dengan pelarut organic(propilen glikol, sodium benzoat) karena tidak
larut dalam air. Larutannya pekat dengan pH6,6-6,9.
 Farmakodinamik
Diazepam merupakan turunan benzodiazepine yang bekerja pada sistem
limbic dan hipotalamus, dan menimbulkan efek penenang. Diazepam
menimbulkan efek antisietas dan perelaksasi otot dengan meningkatkan
neurotransmite inhibisi.
 Farmakokinetik
Diazepam diserap cepat dari saluran pencernaan dan dimetabolisme secaka
ekstensif melalui oksidasi di hati. Metabolisme ini menghasilkan beberapa
 metabolit aktif, Termasuk diazepam yang diapakai secara terapeutik. Waktu paruh
plasma panjang (24 jam) dan durasi efek obat lebih panjang karena metabolit
aktifnya memilki waktu paruh beberapa hari.
 Mekanisme Kerja
Diazepam termasuk dalam golongan benzodiazepin dimana mekanisme
kerjanya yaitu meningkatkan ikatan antara γ-aminobutyric acid (GABA) dengan
reseptor GABAA serta penguatan konduktansi ion klorida yang dipicu oleh
interaksi dengan GABA dan reseptor GABAA. Kanal klorida yang terbuka
menyebabkan banyak ion klorida yang masuk ke dalam sel dan mengakibatkan
hiperpolarisasi sehingga mengurangi kemampuan sel untuk dirangsang.
GABA adalah neurotransmiter penghambat utama pada sistem saraf pusat.
Penelitian elektrofisiologik menunjukkan bahwa golongan benzodiazepin
memperkuat inhibisi GABAergik pada semua tingkat neuroaksis, termasuk
medula spinalis, hipotalamus, hipokampus, substansianigra, korteks serebeli, dan
korteks serebri. Benzodiazepin tampaknya meningkatkan efisiensi penghambatan
sinaps GABAergik. Golongan benzodiazepin tidak menggantikan GABA, tetapi
meningkatkan efek GABA secara alosterik tanpa secara langsung mengaktifkan
reseptor GABA atau membuka kanal klorida yang terkait.

3. Lorazepam
Lorazepam memiliki struktur yang sama dengan oxazepam, hanya berbeda
pada adanyaklorida ekstra pada posisi orto 5-pheynil moiety. Lorazepam lebih
kuat dalam sedasi danamnesia disbanding midazolam dan diazepam sedangkan
efek sampingnya sama.
 Farmakodinamik
Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam yang
membedakannya hanya keberadaan sebuah atom klorida tambahan pada posisi
ortho di molekul 5-phenyl moiety. Lorazepam memiliki efek sedatif dan amnesik
yang jauh lebih besar dari midazolam dan Diazepam sedangkan efek ventilasi,
sistem kardiovaskuler, dan pengaruhnya pada otot rangka yang menyerupai
benzodiazepine lainnya

 Farmakokinetik
 Lorazepam dapat diabsorpsi dengan baik pada pemberian secara oral
maupun injeksi IM. Setelah pemberian oral konsentrasi plasma maksimal dari
lorazepam akan tercapai pada 2 hingga 4 jam dan akan bertahan pada kadar
terapeutik selama 24 sampai 48 jam.
Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glucoronic pada hati guna
membentuk metabolit inaktif yang dapat diekskresikan melalui ginjal. Waktu
paruh eliminasi obat ini mencapai 10 hingga 20 jam, dan mayoritas diekskresikan
melalui ginjal dalam bentuk lorazepam glucoronide.
Jika dibandingkan dengan midazolam, lorazepam lebih lambat mengalami
proses pembersihan oleh tubuh. Karena terjadi pembentukan metabolit
glucoronide, maka lorazepam tidak sepenuhnya bergantung pada enzim
mikrosomal hati sehingga metabolisme lorazepam tidak terlalu dipengaruhi oleh
fungsi hati, penambahan usia, atau pun obat-obatan yang menghambat enzim P-
450 seperti cimetidine, Sehingga waktu paruh eliminasi lorazepam tidak akan
mengalami pemanjangan pada pasien tua atau pada pasien yang mendapat terapi
cimetidine.
Lorazepam memiliki onset aksi yang lebih lambat dari Midazolam atau
diazepam karena rendahnya kelarutan zat ini dalam lemak serta lambatnya zat ini
memasuki SSP.
 Mekanisme Kerja
Lorazepam menimbulkan efek farmakologis dengan cara memfasilitasi
aksi gamma aminobutryc acid (GABA), suatu neurotransmiter inhibitorr utama di
SSP benzodiazepine tidak mengaktivasi reseptor GABA. Namun memperkuat
reseptor untuk GABA. Akibat adanya peningkatan afinitas reseptor GABA utuk
neurotransmiter inhibisi yang terinduksi oleh Benzodiazepine, maka terjadi
peningkatan saluran klorida yang terbuka sehingga meningkatkan konduktansi
klorida, menghasilkan hiperpolarisasi membran sel postsynaptic, dan mengubah
neuron postsnaptic sehingga menjadi lebih resisten terhadap eksitasi.
Resistensi terhadap eksitasi dianggap sebagai mekanisme yang berperan
pada benzodiazepine dan menimbulkan efek anxiolitik, sedasi, amnesia,
aterograde, potensiasi alkohol, antikonvulsan, dan relaksan otot rangka.

4. Flurazepam
 Flurazepam merupakan obat untuk mengatasi insomnia. Obat tersebut
sangat efektif bahkan setelah beberapa minggu, tetapi dapat menyebabkan
terjadinya hang over dan kumulasi. Sehingga perlu diperhatikan untuk
penggunaan jangka lama pada lansia.
 Farmakodinamik
Flurazepam dipakai untuk mengobati insomnia dengan memulai
mempertahankan tidur. Obat-obat ini mempunyai mulai kerja yang cepat dan
masa kerjanya dapat sedang atau panjang. Dosis normal benzodiazepin yang
dianjurkan mungkin terlalu tinggi untuk orang lanjut usia, sehingga mula-mula
hanya diberikan setengah dari dosis yang dianjurkan untuk mencegah terjadinya
takar lajak
Alkohol dan narkotik yang dipakai bersama-sama dengan benzodiazepin
dapat menimbulkan respon adiktif dari depresi SSP. Simetidin (Tragament)
menurunkan metabolisme flurazepam, sehingga meningkatkan kerjanya.
Barbiturat menurunkan efektivitas dari flurazepam dengan meningkatkan
metabolisme benzodiazepin. Interaksi obat harus dengan hati-hati dinilai ketika
memberikan benzodiazepin sebagai hipnotik.
 Farmakokinetik
Flurazepam diabsorpsi dengan baik melalui mukosa gastrointestinal.
Flurazepam cepat dimetabolisme oleh hati menjadi metabolit aktif dan
mempunyai waktu paruh 45-100 jam. Derivat klor-fluor ini juga tidak
mempengaruhi tidur-REM dan masih aktif sesudah beberapa Minggu. Plasma-
t1/2- nya sangat singkat (1 jam). Oleh karena itu, resiko kumulasi dan efek hang-
overnya besar sekali. Lama kerjanya 7-8 jam. Sebaliknya pada penghentian tetapi
jarang menimbulkan rebound insomnia. Sebaiknya jangan digunakan secara terus-
menerus, tetapi secara intermiten. Karena efeknya yang panjang, sebaiknya jangan
diberikan pada pasien non-ambulan atau lansia.
 Mekanisme kerja
Flurazepam merupakan golongan benzodiazepin dan penekan sistem saraf
pusat (SSP) kerja lama dengan efek sedatif dan hipnotis. Flurazepam mengikat ke
situs tertentu pada benzodiazepin – asam gamma-aminobutirat ( GABA ) -A-
klorida kompleks reseptor ionofor terletak di membran saraf.
 Pengikatan menyebabkan modifikasi alosterik reseptor sehingga
meningkatkan afinitas GABA ke reseptor yang mengarah ke peningkatan
frekuensi pembukaan saluran klorida ,yang mengarah ke peningkatan ion
kloridakonduktansi, hiperpolarisasi neuron, penghambatan potensial aksi, dan
penurunan rangsangan saraf. Dengan memodulasi pengikatan neurotransmiter
penghambat GABA ke reseptor GABA -A di sistem pengaktifan retikuler
asendens, flurazepam memblokir rangsangan dari sistem kortikal dan limbik,
sehingga mengerahkan efek sedatif dan hipnotisnya.
5. Triazolam
Triazolam berada dalam kelompok obat yang disebut Benzodiazepin.
Triazolam mempengaruhi. Bahan kimia dalam otak yang mungkin menjadi tidak
seimbang dan menyebabkan masalah tidur (insomnia). Triazolam digunakan
untuk mengobati gejala insomnia, seperti kesulitan jatuh atau tetap tertidur.
 Farmakodinamik
Triazolam adalah benzodiazepin short-acting, bersifat lipofilik , dan
dimetabolisme di hati melalui jalur oksidatif. Efek farmakologis utama triazolam
adalah peningkatan neurotransmitter GABA pada reseptor GABA.
Triazolam merupakan salah satu golongan Benzodiazepine short-acting
yang digunakan sebagai agen hipnotis dalam pengobatan insomnia. Beberapa
negara untuk sementara menarik triazolam dari pasar karena kekhawatiran tentang
reaksi yang merugikan, sebagian besar psikologis, terkait dengan rentang dosis
yang lebih tinggi.
Penggunaannya pada dosis yang lebih rendah dengan perawatan yang tepat
dan pelabelan telah ditegaskan kembali oleh FDA dan sebagian besar negara lain.
Triazolam memiliki waktu paruh lebih pendek dari chlordiazepoxide, flurazepam,
dan prazepam dan tidak menghasilkan metabolit aktif.
Triazolam memiliki Waktu paruh yang relatif singkat yaitu hanya 2 jam
menjadikannya obat benzodiazepin kerja yang sangat singkat.  Ini
memiliki efek anti konvulsan pada fungsi otak. Karena waktu paruhnya yang
pendek, triazolam tidak efektif untuk pasien yang sering terbangun atau bangun
lebih awal.

 Farmakokinetik
 Triazolam diabsorbsi secara cepat dan sempurna setelah pemberiaan oral
dan didistribusikan keseluruh tubuh. Obat ini dimetabolisme oleh sistem
metabolic microsomal hati dan dikeluarkan dalam urin sebagai metabolit
glukoronat atau metabolit oksidasi.Triazolam paling cepat terinaktivasi yang
digunakan untuk insomnia.

Derivat triazolam mungkin memiliki daya hipnotik yang terkuat dari

semua benzodiazepin dan kerjanya paling singkat (t1/2 3-4 jam), dari
metabolitnya lebih kuran 8 jam, tetapi aktivitasnya sangat lemh. Oleh karen itu
tidak terkumulasi dan tidak menimbulkan efek-sisa, seperti menurunnya daya
prestasi dan kewaspadaan. Tetapi hendaknya dihentikan setelah penggunaan 2
Minggu dan sebaiknya dosis diturunkan secara bertahap untuk menghindari efek
rebound.

 Mekanisme Kerja
Efek farmakologi Triazolam (benzodiazepine) merupakan akibat aksi
gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter penghambat di otak.
Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor GABAA melainkan meningkatkan
kepekaan reseptor GABAA terhadap neurotransmitter penghambat sehingga kanal
klorida terbuka dan terjadi hiperpolarisasi sinaptik membran sel dan mendorong
post sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. BDZs tidak menggantikan
GABA, yang mengikat pada alpha sub-unit, tetapi meningkatkan frekuensi
pembukaan saluran yang mengarah ke peningkatan konduktansi ion klorida dan
penghambatan potensial aksi. Hal ini menghasilkan efek anxiolisis, sedasi,
amnesia retrograde, potensiasi alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeleta

6. Klordiazepoksid
Kloradiazepoksid adalah benzodiazepine yang digunakan untuk mengobati
gejala penarikan alkoholisme akut, untuk mengobati kecemasan pra operasi, dan
untuk mengobati kecemasan dalam jangka pendek.
 Farmakodinamik
Kloradiazepoksida berikatan dengan situs pengikatan benzodiazepin
(BZD) stereospesifik pada kompleks reseptor GABA (A) di beberapa situs dalam
sistem saraf pusat, termasuk sistem limbik dan formasi retikuler. Hal ini
menghasilkan peningkatan pengikatan neurotransmitter inhibisi GABA ke
 reseptor GABA(A). BZD, oleh karena itu, meningkatkan masuknya klorida yang
dimediasi GABA melalui saluran reseptor GABA, menyebabkan hiperpolarisasi
membran. Efek neuro-inhibitor bersih menghasilkan sifat sedatif, hipnotis,
ansiolitik, dan relaksan otot yang diamati.
 Farmakokinetik.

Khasiat anksiolitik benzodiazepin ini tidak sekuat Diazepam, kurang lebih

setaraf dengan oksazepam. Tetapi khasiat sedatifnya lemah, hingga bahaya efek
sisanya juga ringan. Zat ini termasuk tranquillizer yang paling banyak digunakan
di seluruh dunia. Penggunaanya selain pada keadaan takut dan tegang, juga pada
keadaan eksitasi akut dan terhadap befek abstinensi alkohol.

Resopsi di usus baik dan cepat dengan mencapai kadar darah maksimal
bsetelah 1 jam. PP ±95% l, plsma-t1/2 5-30 jam. Dalam hati diubah menjadi
metabolit desmetil dan demoksepam aktif dengan masa paruh panjang, sampai 200
jam.

 Mekanisme Kerja
Mekanisme kerja dari Kloradiazepoksid yaitu meningkatkan efek GABA secara
alosterik tanpa secara langsung mengaktifkan reseptor GABA atau membuka
kanal klorida yang terkait. Penguatan konduktansi ion klorida yang dipicu oleh
interaksi benzodiazepin dengan GABA menyebabkan peningkatan frekuensi
terbukanya kanal

Dapus:
1. Tan Hoan Tjay, Kirana R, 2001, ”Obat-Obat Penting, Khasiat dan Penggunaan ”,
DirJen POM RI : Jakarta.
2. Joyce L. Kee, Hayes ER. 1996. Farmakologi Pendekatan Proses Keperawatan.
Penerbit Buku Kedokteran EGC: Jakarta
3. Rahmi, S. 2016. Makalah Farmakologi Sedativ-Hipnotik. ISTN: Jakarta
4. Wibowo, P. Prawesti, DU. 2021. A Case Report: Alprazolam Therapy in A Dextra
Fronto-Parietal Meningioma Patient With Anxiety Disorders. Medicra (Journal of
Medical Laboratory Science/Technology) 4 (1), 41-45.
5. Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. 2007. Farmakologi Dasar dan Klinik
Edisi 10. Jakarta: EGC, hal 355-368.
6. Eugen, Trinka. 2009. Benzodiazepines used Primarily for Emergency Treatment
(Diazepam, Lorazepam and Midazolam), Innsbruck: Wiley Blackwell, pp 431-446
7. Rahma, AR. 2016. Uji Efek Sedatif Ektrak Daun Gynura Procumbens (Lout.)
Meer Dengan Ektraksi Bertingkat Terhadap Mencit Jantam Galur Balb/C.
Fakultas Farmasi Univeraitas Airlangga Departemen Farmakognosi Dan
Fitokimia: Surabaya
8. PubChen: National Library of Medicine, National Center for Biotechnology
Information. Flurazepam
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Flurazepam (diakses 25 September
2021, pukul 14:00 WITA)
9. Aufa Hentihu, 2013. Makalah Farmakol Hipnotik dan Sedativ.
https://id.scribd.com/doc/184626385/MAKALAH-farmakol (Diakses pada 25
September 2021, pukul 12:00 WITA)
10. Drug Bank: Triazolam: Uses, Interactions, Mechanism of Action.
https://bit.ly/2XQARA1 (Diakses pada 25 September 2021, pukul 17:40 WITA)