FARMAKOLO

GI
SEDATIFHIPNOTIK

Topik Pembahasan
Apa yang dimaksud dengan
1 sedatif-hipnotik.
Bagaimana sejarah sedatif2 hipnotik.

3 Bagaimana mekanisme kerja

sedatif-hipnotik.

Apa saja macam-macam

4 penggolongan obat sedatifhipnotik.
Bagaimana interaksi obat sedatif5 hipnotik.

PENGERTIAN SEDATIF-HIPNOTIK

Obat-obatan hipnotik sedative

adalah istilah untuk obat-obatan
yang mampu mendepresi sistem
saraf pusat. Penggolongan suatu
obat ke dalam jenis sedativehipnotik
menunjukkan
bahwa
kegunaan terapeutik utamanya
adalah
menyebabkan
sedasi
(dengan disertai hilangnya rasa
cemas) atau menyebabkan kantuk.
Sedatif adalah substansi yang
memiliki aktifitas moderate yang
memberikan efek menenangkan,
sedangkan

Hipnotik adalah substansi yang

dapat
memberikan
efek

Sedatif

adalah obat tidur yang dalam dosis lebih

rendah dari terapi yang diberikan pada siang hari untuk
tujuan menenangkan. Sedatif termasuk ke dalam kelompok
psikoleptika yang mencakup obat-obat yang menekan atau
menghambat sistem saraf pusat. Sedatif berfungsi
menurunkan aktivitas, mengurangi ketegangan, dan
menenangkan penggunanya.

Hipnotika atau obat tidur

adalah zat-zat yang dalam
dosis
terapeutik
diperuntukkan
untuk
mempermudah
atau
menyebabkan
tidur.

SEJARAH SEDATIF-HIPNOTIK

Perkembangan
obat
anastesi
dalam bidang bedah berawal dari
keinginan untuk menghilangkan rasa
nyeri sewaktu pembedahan. Pada
tahun 1846 dirumah sakit umum
Massachuset,
Boston,
seorang
dokter gigi bernama William Green
Morton
telah
mempelopori
penggunaan obat untuk menekan
rasa nyeri pada tingkatan operasi
yang kemudian disebut
dengan
anstesi.

Pasien yang datang ke klinik-klinik gigi memiliki

keragaman dalam sifat dan tingkah lakunya, ada
pasien yang kooperatif dan ada pula yang tidak
kooperatif misalnya pasien penakut, pencemas,
keterbelakangan mental, pasien anak dan sebagainya.
Oleh karena itu sesuai dengan perkembangan zaman
obat itu sendiri dikombinasikan pemakainya dengan
suatu obat yang dapat membantu dokter gigi untuk
mempermudah dalam mengatasi keragaman tingkah
laku pasien tesebut terutama pada pasien bedah
mulut. Obat yang dimaksud adalah sedatif-hipnotik.
Obat ini sejak pertama ditemukan telah mengalami
perkembangan pesat.

MEKANISME KERJA SEDATIF-HIPNOTIK

Mekanisme

kerja obat sedatif-hipnotik.

Pengikatan
GABA
(asamgamma
aminobutirat) ke reseptornya pada membran
sel
akan
membuka
saluran
klorida,
meningkatkan efek konduksi klorida. Aliran ion
klorida
yang
masuk
menyebabkan
hiperpolarisasi lemah menurunkan potensi
postsinaptik
dari
ambang
letup
dan
meniadakan pembentukan kerja-potensial.
Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik dan
berafinitas tinggi dari membran sel, yang
terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Reseptor
benzodiazepin terdapat hanya pada SSP dan

Pengikatan

benzodiazepin memacu afinitas reseptor

GABA untuk neurotansmitter yang bersangkutan, sehingga
saluran klorida yang berdekatan lebih sering terbuka
keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan
menghambat letupan neuron

Efek klinis berbagai benzodiazepin tergantung afinitas

ikatan obat masing-masing pada kompleks ikatan ion,
yaitu kompleks GABA reseptor dan A klorida. Barbiturat
barangkali mengganggu transpor natrium dan kalium
melewati membran sel. Ini mengakibatkan inhibisi
aktivitas
sistem
retikular
mesensefalik.
Transmisi
polisinaptik SSP ke dalam neuron, meskipun obatnya tidak
gkatkan fungsi GABA memasukkan klorida zodiazepin.

PENGGOLONGAN SEDATIF-HIPNOTIK

Obat-obatan sedatiif hipnotik diklasifikasikan menjadi 3

kelompok, yakni Benzodiazepin, barbiturat dan Golongan
obat nonbarbiturat nonbenzodiazepin
1. Benzodiazepin
Benzodiazepin adalah obat yang
memiliki lima efek farmakologi sekaligus,
yakni anxiolisis, sedasi, anti konvulsi,
relaksasi otot melalui medulla spinalis, dan
amnesia retrograde. Benzodiazepin banyak
digunakan
dalam
praktik
klinik.
Benzodiazepine telah banyak digunakan
sebagai pengganti barbiturate sebagai
pramedikasi dan menimbulkan sedasi pada
pasien dalam monitoring anestesi.

Mekanisme Kerja

Efek

farmakologi
benzodiazepine merupakan
akibat
aksi
gammaaminobutyric acid (GABA)
sebagai
neurotransmitter
penghambat sehingga kanal
klorida terbuka dan terjadi
hiperpolarisasi post sinaptik
membran sel dan mendorong
post sinaptik membrane sel
tidak dapat dieksitasi. Hal ini
menghasilkan efek anxiolisis,
sedasi, amnesia retrograde,
potensiasi
alcohol,
antikonvulsi dan relaksasi
otot skeletal.

Efek sedative timbul dari

aktivasi reseptor GABAA
sub unit alpha-1 yang
merupakan 60% dari
reseptor GABA di otak
(korteks serebral, korteks
sereblum, thalamus).
Sementara efek ansiolitik
timbul dari aktifasi GABA
sub unit alpha 2
(Hipokampus dan
amigdala).

Contoh Obat,,
a. Midazolam
Midazolam
merupakan
benzodiazepine yang larut air
dengan struktur cincin yang stabil
dalam larutan dan metabolism
yang
cepat.
Obat
ini
telah
menggatikan diazepam selama
operasi dan memiliki potensi 2-3
kali lebih kuat. Selain itu afinitas
terhadap reseptor GABA 2 kali lebih
kuat disbanding diazepam. Efek
amnesia pada obat ini lebih kuat
dibandingkan efek sedasi sehingga
pasien dapat terbangun namun
tidak akan ingat kejadian dan
pembicaraan yang terjadi selama
beberapa jam.

Farmakokinetik
Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan cepat
melalui sawar darah otak. Namun waktu equilibriumnya lebih lambat
disbanding propofol dan thiopental. Hanya 50% dari obat yang
diserap yang akan masuk ke sirkulasi sistemik karena metabolism
porta hepatik yang tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk
plasma akan berikatan dengan protein. Waktu durasi yang pendek
dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat distribusi
dari otak ke jaringan yang tidak aktif begitu juga dengan klirens
hepar yang cepat.

b. Diazepam
Diazepam adalah benzodiazepine
yang sangat larut dalam lemak dan
memiliki durasi kerja yang lebih panjang
dibandingkan
midazolam.
Diazepam
dilarutkan
dengan
pelarut
organic
(propilen glikol, sodium benzoat) karena
tidak larut dalam air. Larutannya pekat
dengan pH 6,6-6,9. Injeksi secra IV atau
IM akan menyebabkan nyeri.

2. Barbiturat

Secara

kimia,
barbiturate
merupakan derivate asam barbiturate.
Asam
barbiturate
(2,4,4trioksoheksahidropirimidin)
merupakan hasil reaksi kondensasi
antara ureum dengan asam malonat.

Efek

utama barbiturate ialah

depresi SSP. Semua tingkat depresi
dapat dicapai, mulai dari sedasi,
hypnosis,
koma
sampai
dengan
kematian. Efek antisietas barbiturate
berhubungan dengan tingkat sedasi
yang
dihasilkan.
Efek
hipnotik
barbiturate dapat dicapai dalam waktu
20-60 menit dengan dosis hipnotik.

Farmakokinetik

Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna

dari lambung dan usus halus ke dalam darah. Secra IV
barbiturate digunakan untuk mengatasi status epilepsi dan
menginduksi serta mempertahankan anestesi umum.
Barbiturate didistribusi secra luas dan dapat melewati
plasenta, ikatan dengan protein plasma sesuai dengan
kalarutan dalam lemak.

Barbiturat yang mudah larut dalam lemak, misalnya thiopental

dan metoheksital, setelah pemberian secara IV, akan ditimbun di
jaringan lemak dan otot. Hal ini akan menyebabkan kadarnya dalam
plasma dan otak turun dengan cepat. Barbiturate yang kurang
lipofilik misalnya aprobarbital dan fenobarbital, dimetabolisme hampir
sempurna di dalam hati sebelum diekskresi di ginjal. Pada
kebanyakan kasus, perubahan pada fungsi ginjal tidak mempengaruhi
eliminasi obat. Fenobarbital diekskresikan ke dalam urin dalam
bentuk tidak berubah sampai jumlah tertentu (20-30%) pada
manusia.

Contoh Obat,,
Contoh Obat,,

Fenobarbital
Fenobarbital merupakan derivat
barbiturat yang berdurasi kerja lama
(long acting).19-24 Struktur kimia obat
ini adalah 5-phenyl-5-ethylbarbituric
acid. Barbiturat merupakan kelompok
obat yang mendepresi sistem saraf
pusat dengan senyawa kimia asam
barbiturat. Obat ini digunakan secara
luas sebagai obat sedatif-hipnotik.

Farmako kinetik

Fenobarbital

sebagai anti hipnotik-sedatif

diberikan secara oral. Konsentrasi obat dalam
plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian
dosis tunggal. Sekitar 40-60% terikat dengan
protein plasma dan mempunyai efek pada jaringan
ikat, termasuk otak. Kadar puncak dalam waktu 60
menit dengan durasi kerja 10-12 jam. Waktu paruh
fenobarbital adalah 80-120 jam. Obat ini
dimetabolisme di hati dan diekskresikan melalui
ginjal. Lebih dari 25% fenobarbital diekskresi di urin
dalam bentuk utuh. Dosis sedasi fenobarbital
sekitar 15-30 mg.

Mekanisme Kerja

Bekerja memperkuat inhibisi neuron yg diperantarai oleh

asam gamaaminobutirat (GABA) pd sistem saraf GABA-ergik
Fenobarbital dengan reseptor yg adadlm kompleks reseptor
GABsaluran ion Cl, dan mempengaruhi pembukaan sal ion
Cl(frekuensi pembukaan meningkat) yg dikontrol oleh GABA,
shg Cl- yg masuk ke dalamneuron bertambah dan terjadi
hiperpolarisasi memperkuat kerja inhibisi GABA sehingga
menimbulkan efek sedasi(ngantuk) dan hipnotik(tidur).

3. Nonbarbituratnonbenzodiazepin

1) Propofol

Propofol

adalah
substitusi
isopropylphenol yang digunakan secara
intravena sebagai 1% larutan pada zat
aktif yang terlarut, serta mengandung
10% minyak kedele, 2,25% gliserol dan
1,2% purified egg phosphatide. Obat ini
secara struktur kimia berbeda dari
sedative-hipnotik yang digunakan secara
intravena lainnya. Penggunaan propofol
1,5-2,5 mg/kg BB (atau setara dengan
thiopental
4-5
mg/kg
BB
atau
methohexital 1,5 mg/kgBB) dengan
penyuntikan
cepat
(<15
detik)
menimbulkan turunnya kesadaran dalam
waktu 30 detik.

Mekanisme Kerja
Propofol relative selektif dalam mengatur reseptor
GABA dan tampaknya tidak mengatur ligand-gate ion
channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek
sedative hipnotik melalui interaksinya denghan reseptor
GABA. GABA adalah salah satu neurotransmitter
penghambat di SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi,
penghantar klorida transmembran meningkat dan
menimbulkan hiperpolarisasi di membran sel post sinaps
dan menghambat fungsi neuron post sinaps. Interaksi
propofol (termasuk barbiturate dan etomidate) dengan
reseptor komponen spesifik reseptor GABA menurunkan
neurotransmitter
penghambat.
Ikatan
GABA
meningkatkan durasi pembukaan GABA yang teraktifasi
melalui chloride channel sehingga terjadi hiperpolarisasi
dari membrane sel.

Farmakokinetik
Propofol didegradasi di hati melalui metabolism
oksidatif hepatic oleh cytochrome P-450. Namun,
metabolismenya tidak hanya dipengaruhi hepatic tetapi
juga ekstrahepatik. Metabolism hepatic lebih cepat dan
lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air
sementara metabolism asam glukoronat diekskresikan
melalui ginjal. Propofol membentuk 4-hydroxypropofol
oleh sitokrom P450.
Propofol yang berkonjugasi dengan sulfat dan
glukoronide
menjadi
tidak
aktif
dan
bentuk
4
hydroxypropofol yang memiliki 1/3 efek hipnotik. Kurang
dari 0,3% dosis obat diekskresikan melalui urin. Waktu
paruh propofol adalah 0,5-1,5 jam.


2)Ketamin

Ketamin

adalah derivate
phencyclidine
yang
meyebabkan
disosiative
anesthesia yang ditandai
dengan disosiasi EEG pada
talamokortikal dan sistem
limbik.
Ketamin
memiliki
keuntungan dimana tidak
seperti
propofol
dan
etomidate, ketamine larut
dalam
air
dan
dapat
menyebabkan
analgesic
pada dosis subanestetik.
Namun
ketamin
sering

Mekanisme Kerja

Ketamin

bersifat
non-kompetitif
phenycyclidine di reseptor N-Methyl D
Aspartat (NMDA). Ketamin juga memiliki efek
pada reseptor lain termasuk reseptor opioid,
reseptor
muskarinik,
reseptor
monoaminergik, kanal kalsium tipe L dan
natrium sensitive voltase. Tidak seperti
propofol dan etomide, katamin memiliki efek
lemah
pada
reseptor
GABA.
Mediasi
inflamasi juga dihasilkan local melalui
penekanan pada ujung saraf yang dapat
mengaktifasi netrofil dan mempengaruhi
aliran darah. Ketamin mensupresi produksi
netrofil
sebagai
mediator
radang
dan

Farmakokinetik
Farmakokinetik ketamin mirip seperti thiopental yang
memiliki aksi kerja singkat, memiliki aksi kerja yang
relatif singkat, kelarutan lemak yang tinggi, pK
ketamin adalah 7,5 pada pH fisiologik. Konsentrasi
puncak ketamin terjadi pada 1 menit post injeksi
ketamin secara intravena dan 5 menit setelah injeksi
intramuscular. Ketamin tidak terlalu berikatan kuat
dengan protein plasma namun secara cepat
dilepaskan ke jaringan misalnya ke otak dimana
konsentrasinya 4-5 kali dari pada konsentrasi di
plasma.

3) Dekstromethorpan

Dekstromethorphan adalah NMDA

antagonis dengan afinitas ringan yang
paling
sering digunakan
sebagai
penghambat respon batuk di sentral.
Obat ini memiliki efek yang seimbang
dengan kodein sebagai antitusif tetapi
tidak memiliki efek analgesic. Tidak
seperti
kodein,
obat
ini
tidak
menimbulkan
efek
sedasi
atau
gangguan sistem gastrointestinal. DMP
memiliki efek euphoria sehingga sering
disalahkan.
Tanda
dan
gejala
penggunaan berlebihan DMP adalah
hipertensi
sistemik,
takikardia,
somnolen, agitasi, ataxia, diaphoresis,
kaku otot, kejang, koma, penurunan
suhu
tubuh.
Hepatotoksisitas

SEKIAN
DAN
TERIMA KASIH

Kelompok v farmasi c & D 2015