ARTIKEL FARMOLOGI

BLOK 6.3

Pengampu : dr. Ave Olivia Rahman, M.Sc.

Anggota Kelompok :
Tiara Jelita G1A117119
Gita Safitri Amalia G1A117120
Heta Apriana G1A117121
Maulana G1A117122
Siti Shafira Alawiyah Nasution G1A117131

PROGAM STUDI KEDOKTERAN

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JAMBI
2020
2. Obat Antiansietas
Ansietas merupakan kondisi jiwa di mana terjadi kecemasan, ketakutan, atau
kekhawatiran. Masalah ansietas dapat menyebabkan gangguan tidur dan fungsi
lainnya. Ansietas dapat terjadi tanpa penyebab spesifik, atau berdasarkan kepada
realita tertentu namun diekspektasi secara berlebihan sehingga menimbulkan
kecemasan yang tidak semestinya. Ansietas berat dapat berdampak serius pada
kehidupan sehari-hari. Pengobatan ansietas ialah menggunakan sedatif, atau obat-obat
yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatif. Mekanisme kerja anti
ansietas adalah sindrom ansietas disebabkan hiperaktivitas dari sistem limbic yang
terdiri dari dopaminergic, nonadrenergic, seretonnergic yang dikendalikan oleh
GABA ergic yang merupakan suatu inhibitory neurotransmitter. Obat antiansietas
benzodiazepine yang bereaksi dengan reseptornya yang akan meng-inforce the
inhibitory action of GABA neuron, sehingga hiperaktivitas tersebut mereda.

Antiansietas terbagi dua kelas yaitu hipnosedatif dan sedatif otonomik.

Hipnosedatif dapat digunakan pada dosis yang lebih tinggi sebagai pil tidur dan dosis
yang lebih rendah untuk menghilangkan kecemasan. Semuanya dapat menyebabkan
ketergantungan. Obat yang lebih tua, kecuali benzodiazepin, dapat digunakan untuk
bunuh diri, lebih efektif sebagai antiansietas, dan bertahan lebih lama. Efek terapi
dapat berlanjut beberapa jam setelah dosis tunggal, yang membuat obat ini berguna
mengatasi gejala akibat penghentian konsumsi alkohol. Efek samping terutama
adalah sedasi dan lebih jarang berupa malkoordinasi dan atau ataksia. Seperti
penggunaan alkohol, dapat mengganggu proses mengemudi kendaraan. Pada dosis
rendah, hal ini tentunya bukanlah masalah. Kadang, obat ini dapat menyebabkan
pasien neurosis menjadi agresif dan cepat marah. Hal ini hampir sama dengan efek
penggunaan alkohol sekalipun pada praktisnya dianggap tidak terlalu menimbulkan
masalah. Sedangkan sedatif otonomik lebih menyerupai antidepresan dan anti
psikosis. Yang dapat mengurangi kecemasan jika diberikan dengan dosis rendah.
Obat ini menyebabkan sedasi yang kurang menyenangkan dan sering menyebabkan
penurunan aktivitas. Efek otonomik seperti mulut kering lebih sering muncul dan
kadang kurang efektif dibandingkan dengan benzodiazepin.

Antiansietas terbagi menjadi 2 golongan yaitu golongan benzodiazepin dan non

benzodiazepin.

1. Benzodiazepin (Klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, lorazepam, klorazepat,

prazepam, alprazolam, halozepam).

a. Farmakodinamik

Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA. Terdapat dua jenis reseptor

GABA, yaitu GABA-A dan GABA-B. Reseptor GABA-A (reseptor kanal ion
klorida kompleks) terdiri atas lima subunit yaitu α1, α2, β1, β2 dan γ2.
Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik subunit γ2 sehingga
pengikatan ini menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan
masuknya ion klorida ke dalam sel menyebabkan peningkatan potensial elektrik
sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.

Efek yg ditimbulkan benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan ini

pada SSP dengan efek utama: sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap
rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsan. Sedangkan efek
perifernya: vasodilatasi koroner (pada pemberian IV) dan blokade
neuromuskular (pada pemberian dosis tinggi). Berbagai efek yang menyerupai
benzodiazepin, yaitu :

- Agonis penuh, yaitu senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepin

misalnya: diazepam.

- Agonis parsial, yaitu efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang
kurang kuat dibandingkan dibandingkan diazepam
 - Inverse agonis, yaitu senyawa yang menghasilkan kebalikan dari efek
diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepin

- Antagonis, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor benzodiazepin

misalnya: flumazenil

b. Farmakokinetik

1) Absorpsi

Benzodiazepin diabsorpsi secara sempurna kecuali klorazepat

(klorazepat baru diabsorpsi sempurna setelah didekarboksilasi dalam cairan
lambung menjadi N-desmetil diazepam (nordazepam).

2) Distribusi

Benzodiazepin dan metabolitnya terikat pada protein plasma (albumin)

dengan kekuatan berkisar dari 70% (alprazolam) hingga 99% (diazepam)
bergantung dengan sifat lipofiliknya. Kadar pada CSF sama dengan kadar
obat bebas dalam plasma. Vd (volume of distribution) benzodiazepin besar.
Pada pemberian IV atau per oral, ambilan benzodiazepin ke otak dan organ
dengan perfusi tinggi lainnya sangat cepat dibandingkan pada organ dengan
perfusi rendah (seperti otot dan lemak). Benzodiazepin dapat melewati sawar
uri dan disekresi ke dalam ASI.

3) Metabolisme
 Metabolisme benzodiazepin di hati melalui kelompok enzim CYP3A4
dan CYP2C19. Yang menghambat CYP3A4 a.l. eritromisin, klaritromisin,
ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon dan sari buah grapefruit.
Benzodiazepin tertentu seperti oksazepam langsung dikonjugasi tanpa
dimetabolisme sitokrom P. Secara garis besar, metabolisme benzodiazepin
terbagi dalam tiga tahap: desalkilasi, hidroksilasi, dan konjugasi.
Metabolisme di hati menghasilkan metabolit aktif yang memiliki waktu
paruh lebih panjang dibanding parent drug. Misalnya diazepam (t 1/2 20-80
jam) setelah dimetabolisme menjadi N-desmetil dengan waktu paruh
eliminasi 200 jam. Golongan benzodizepin menurut lama kerjanya dibagi
dalam 4 golongan, yaitu :

- Senyawa yang bekerja sangat cepat

- Senyawa bekerja cepat, t1/2 kurang dari 6 jam: triazolam, zolpidem,

zolpiklon.

- Senyawa yang bekerja sedang, t1/2 antara 6-24 jam: estazolam,

temazepam.

- Senyawa yang bekerja dengan t1/2 lebih dari 24 jam: flurazepam,

diazepam, quazepam

4) Ekskresi

Ekskresi metabolit benzodiazepin bersifat larut air melalui ginjal

c. Efek samping

Pada dosis hipnotik kadar puncak menimbulkan efek samping antara lain
kepala ringan, malas, tidak bermotivasi, lamban, inkoordinasi motorik, ataksia,
gangguan fungsi mental dan psikomotor, gangguan koordinasi berfikir, bingung,
 disartria, amnesia anterogard. Interaksi dengan etanol (alkohol) menimbulkan
efek depresi yang berat.

Efek samping lain yang lebih umum: lemas, sakit kepala, pandangan
kabur, vertigo, mual/muntah, diare, nyeri epigastrik, nyeri sendi, nyeri dada dan
inkontinensia. Penggunaan kronik benzodiazepin memiliki risiko terjadinya
ketergantungan dan penyalahgunaan. Untuk menghindari efek tsb disarankan
pemberian obat tidak lebih dari 3 minggu. Gejala putus obat berupa insomnia
dan ansietas. Pada penghentian penggunaan secara tiba-tiba, dapat timbul
disforia, mudah tersinggung, berkeringat, mimpi buruk, tremor, anoreksi serta
pusing kepala. Oleh karena itu penghentian penggunaan obat sebaiknya secara
bertahap.

2. Non Benzodiazepin (Buspiron)

a. Farmakodinamik

Berbeda dengan benzodiazepin, buspiron tidak memperlihatkan aktivitas

GABA dan antikonvulsan. Buspiron merupakan antagonis selektif reseptor
serotonin postsinaps 5-HT1A di hipokampus; potensi antagonis
dopaminergiknya rendah sehingga risiko menimbulkan efek samping ekstra
piramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil.

Studi klinik menunjukkan buspiron merupakan antiansietas efektif yang

efek sedatifnya relatif ringan. Risiko timbulnya toleransi dan ketergantungan
kecil. Obat ini tidak efektif pada panic disorder. Efek antiansietas baru timbul
pada penggunaan 10-15 hari (bukan untuk penggunaan akut). Tidak ada toleransi
silang dengan benzodiazepin sehingga kedua obat tidak dapat saling
menggantikan.

b. Farmakokinetik
 Buspiron diabsorpsi secara cepat pada pemberian peroral namun
mengalami metabolisme lintas pertama secara ekstensif, yaitu melalui proses
hidroksilasi dan dealkilasi. Bioavailabilitas 5% dan ikatan protein 95%. Waktu
paruh eliminasi buspiron adalah 2-4 jam, dan disfungsi hati dapat
memperlambatnya. Rifampin (penginduksi sitokrom P450) menurunkan waktu
paruh buspiron, sedangkan inhibitor CYP3A4 meningkatkan kadar plasmanya.
Buspiron diekskresikan melalui urine dan feces.

c. Efek samping

Buspiron hanya menyebabkan sedikit gangguan psikomotor dibanding

benzodiazepin. Efek samping a.l. takikardi, palpitasi, nervousness, keluhan
gastrointestinal, parastesia dan miosis. Pada pasien yang menerima MAO
inhibitor dapat terjadi peningkatan tekanan darah.

Pemilihan antiansietas didasarkan pada pengalaman klinik, berat ringannya

penyakit serta tujuan khusus pengobatan. Sebaiknya dimulai dengan obat paling
efektif dengan sedikit efek samping. Dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan
pasien dan diberikan sebagai regimen terputus. Seringkali sindrom ansietas diikuti
gejalan depresi, pada generalized anxiety disorder antiansietas kerap digunakan
bersama antidepresan golongan SSRI.

Sebagai antiansietas benzodiazepin dapat digunakan untuk menimbulkan

sedasi, menghilangkan cemas dan keadaan psikosomatis. Klordiazepoksid dapat
diberikan secara oral atau suntikan diulan 2-4 jam dengan dosis 25-100 mg.hari
dalam 2-4 pemberian. Dosis diazepam 2-20 mg/hari; pemberian suntikan diulang 3-4
jam. Klorazepat diberikan secara oral 30 mg/hari dalam dosis terbagi. Sedangkan
buspiron dapat diberikan 15 mg/hari dibagi dalam dua kali pemberian. Untuk
meningkatkan efektivitas, penambahan dosis hingga 5 mg/hari dapat dilakukan
dengan selang interval 2-3 hari. Selain terapi antiansietas secara farmakologis, angka
kesembuhan akan lebih ditingkatkan dengan terapi kognitif perilaku dan terapi
relaksasi.

Tabel farmakologi dasar, farmakokinetik & efek samping dari obat anti ansietas

Obat Mekanisme Aksi Efek Farmakokinetik

kerja samping

Benzodiazepines: Menambah Sedasi Kebingungan Umumnya

Lorazepam efek Ansiolitik Amnesia terserap dengan
Oxazepam inhibitor Antikonvulsan Gangguan baik per oral
Alprazolam dari kerja Mengurangi koordinasi Diinaktifkan oleh
Temazepam GABA pada spasmeotot Koleransi dan metabolisme
Nitrazepam reseptor ketergan- hepatik.
Diazepam GABA-A tungan Waktu paruh
Chlordiazepoxide bervariasi dari 6-
Flurazepam 12 jam
Clonazepam (lorazepam)
sampai 48 jam
(diazepam).
Benzodiazepin
mempunyai efek
panjang dari
 metabolit aktifnya

Valproate Tidak jelas Antiepilepsi, Muntah Diabsorpsi baik

Weak juga bekerja Somnolen secara oral.
GABA sebagai sedasi/ Hepatotoksik Waktu paruh 12-
enhancing antimanik Penambahan 15 jam
& NA- BB
channel
blocking
actions

Carbamazepine Meng- Anti epilepsi Muntah, Waktu paruh

hambat dengan pusing, tik, plasma bervariasi
gerbang Na aktivitas Ketidak- dari 12-60 jam,
stimulan lemah. stabilan cenderung
Digunakan emosional, berkurang karena
pada neuralgia perilaku induksi enzim
trigeminal agresif. metabolik.
Pada kadar Pantau kadar
plasma tinggi plasma agar
menyebabkan tetap di bawah 10
leukopenia & mg/L
hepatotoksisit
as

Clonidine Agonis Sedasi Hipotensi Diserap baik di

parsial pada Mengurangi Sedasi mulut.
α2 adeno aktivitas Mulut kering Waktu paruh
reseptor simpatik Berbahaya plasma sekitar 12
 Meng-  ↓ TD pada dosis jam, tetapi efek
hambat berlebih farmakologi 2-4
pelepasan (bradikardi, jam
noradrenalin hipotensi)
di otak

Naltrexone Antagonis Sedikit linglung Mengantuk Diserap baik

pada akibat opiat Muntah secara oral
reseptor μ Menghambat Sakit kepala Waktu paruh
opioid efek opiat & plasma sekitar 4
dapat jam. Kerja
menyebabkan diperpanjang
withdrawl dengan pem-
syndrome pd bentukan
ketergantungan metabolit aktif
Antihistamin: Antagonis Sedasi Mengantuk Diserap baik
Promethazine pada Antiemetik dan bingung secara oral. Waktu
Difenhidramin reseptor Efek anti paruh plasma
histamin H1 kolinergik mencapai 12 jam
(6jam untuk
difenhidramin)

B. ANTI DEPRESAN

Obat antidepresan adalah obat-obatan yang mampu memperbaiki suasana jiwa

(mood) dengan menghilangkan atau meringankan gejala keadaan murung.
Mekanisme kerja dari anti depresan adalah dengan cara trisiklik (TCA) memblokade
reuptake dari noradrenalin dan serotonin yang menuju neuron presinaps. SSRI hanya
memblokade reuptake dari serotonin. MAOI menghambat pengrusakan serotonin
pada sinaps. Mianserin dan mirtazapin memblokade reseptor alfa 2 presinaps. Setiap
mekanisme kerja dari antidepresan melibatkan modulasi pre atau post sinaps atau
disebut respon elektrofisiologis. Jenis obat antidepresan yang digunakan sebagai
terapi depresi adalah sebagai berikut :

a) Golongan trisiklik : Imipramine, Amitriptiline, Clomipramine, Desipramine,

Doxepine, Nortriptyline, Protriptyline, Trimipramine.

Antidepresan trisiklik adalah sejenis obat yang digunakan sebagai

antidepresan sejak tahun 1950an. Dinamakan trisiklik karena struktur molekulnya
mengandung 3 cincin atom. Mekanisme kerja antidepresan trisiklik masih belum
sepenuhnya diketahui. Diduga penghambatan re up take dari pelepasan biogenik
monoamin, sepertinorepinefrin dan serotonin, diujung syaraf pada sistem syaraf
pusat. Antidepresan trisiklik menyebabkan efek dengan menghambat neuronal
uptake dari noradrenaline dan menyebabkan aktifitas antikolinergik.

Antidepresan trisiklik juga menghambat neuronal uptake dari 5HT dan

dopamine. Antidepresan ini efeknya terlihat setelah tiga sampai empat minggu
dari pemberian obat. Obat ini dapat mempunyai efek perbaikan suasana perasaan
(mood), bertambahnya aktivitas fisik, kewaspadaan mental, perbaikan nafsu
makan, pola tidur yang lebih baik, serta berkurangnya pikiran morbid. Obat
depresi golongan ini biasanya menyebabkan mulut kering, tremor ringan, detak
jantung cepat, konstipasi, mengantuk, dan bertambah berat badan. Khususnya
pada penderita yang lebih tua dapat menyebabkan kebingungan, menjadi lambat
atau terhenti sewaktu berkemih, pingsan bila tekanan darah rendah dan koma.

b) Golongan heterosiklik (generasi kedua dan ketiga) atau Tetracyclics (TCAs) :

Amoxapine, Maptrotiline, Trazodone, Bupropion, Mirtazapine, Nefazodone.
 Obat-obatan ini merupakan antidepresi yang relatif baru. Obat-obatan ini
merupakan hasil dari usaha mendapatkan obat yang efek sampingnya lebih ringan
dari antidepresan terdahulu.

c) Golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) : Fluoxetine,

Paroxetine, Setraline, Fluvoxamine, Citalopram.

SSRIs umumnya adalah obat yang digunakan dalam pengobatan depresi.

Obat ini merupakan golongan obat yang secara spesifik menghambat ambilan
serotonin (SSRIs = Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). Obat ini merupakan
inhibitor spesifik P450 isoenzim Efek samping dari obat ini adalah mulut kering,
mual, kecemasan, insomnia, masalah seksual dan sakit kepala.

Diduga SSRI meningkatkan 5-HT di celah sinaps, pada awalnya akan

meningkatkan aktivitas autoreseptor yang justru menghambat pelepasan 5-HT
sehingga kadarnya turun dibanding sebelumnya. Tetapi pada pemberian terus
menerus autoreseptor akan mengalami desensitisasi sehingga hasilnya 5-HT akan
meningkat dicelah sinaps di area forebrain yang menimbulkan efek terapetik.

d) Penghambat (Mono-Amine Oxidase Inhibitors) MAOIs : Isokarboksazid,

Phenelzine, Tranylcypromine.

Dulu MAOIs secara nonselektif mengeblok MAO A dan B isoenzym dan

memiliki efek antidepresan yang mirip dengan antidepresan trisiklik. Namun,
MAOIs bukan obat pertama terapi antidepresan karena pasien yang menerima
harus disertai dengan diet rendah tiramin untuk mencegah krisis hipertensi karena
MAOIs membawa resiko interaksi obat dengan obat lain. MAOI tidak bersifat
spesifik dan akan menurunkan metabolisme barbiturate, analgesic opioid dan
alkohol. Meclobamid menghambat MAO A secara selektif dan reversible,
relative, dan aman.
 Penghambat MAO digunakan untuk mengatasi depresi, tetapi penggunannya
sangat terbatas karena toksik. Kadang-kadang dapat dicapai efek yang baik. Efek
samping termasuk mulut kering, tremor, insomnia, delirium, konvulsi, hipotensi
postural, konstipasi, impoten. Efek samping yang serius termasuk peripheral
neuropathy dan jaundice oleh karena luka pada hepatoseluler.

MAO dapat dibagi menjadi beberapa generasi, yaitu

- Generasi pertama yaitu iproniazid dan tranilsipromine.

- Generasi kedua yaitu MAO A (simoksaton, klorgiline, harmine, pirlindole, dan

toloksaton) dan MAO B (almoksaton, benmoksin, karosazone, pargiline, dan
selegiline)

- Generasi ketiga yaitu benzamide, oksazolidine, dan metralindole

e) Golongan (Serotonin Norephinephrine Reuptake Inhibitor) SNRIs atau Atypical :

Venlafaxine, Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine, Bupropion.

Obat ini diindikasikan untuk depresi, depresi yang berhubungan dengan

sindrom ansietas, dan gangguan ansietas sosial. Efek samping mirip dengan
golongan SSRIs.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Katzung, B.G., Masters, S.B. dan Trevor, A.J., Farmakologi Dasar & Klinik,
Edisi 12, Editor Bahasa Indonesia Ricky Soeharsono et al., Penerbit Buku
Kedokteran EGC, Jakarta.2014.Hal: 405-410

2. Syarif A et.al. 2007. Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta: Departemen
Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.