Obat Sedatif-Hiptonik & Anti Epileptik

Insomnia

 Macam insomnia:
1. Early onset insomnia: Susah tidur
2. Middle onset insomnia: Tidur -> Terbangun -> Susah tidur lagi
3. Late onset insomnia: Tidurnya sedikit (biasa pada orang tua)
 Komplikasi insomnia:
1. Psikologis (kinerja lebih rendah, reaksi lambat, risiko depresi, risiko gangguan kecemasan)
2. Obesitas
3. Tekanan darah tinggi
4. Risiko penyakit jantung
5. Risiko diabetes
6. Fungsi sistem kekebalan tubuh yang buruk

Gangguan cemas

 21 juta orang di Amerika mengalaminya, dari umur 18-24 tahun.

Epilepsi (Kejang)

 75% penderita tidak mendapat terapi yang baik.

Obat sedatif-hipnotik-anti epilepsi

 Sedatif
 Memberikan efek sedasi (tenang)
 Dosis mempengaruhi efeknya (pada dosis rendah memberi efek menenangkan, sedangkan
pada dosis tinggi akan menjadi obat hipnotik)
 Obat generasi lama seperti Barbiturat akan memberikan efek sedatid, hipnotik, anestesia
(stadium III, IV), dan koma bila semakin tinggi dosisnya.
Anestesia pada stadium III tidak menimbulkan depresi pernapasan, tetapi apabila sampai
koma, maka akan mengalami depresi pernapasan.
 Untuk obat generasi sekarang seperti Benzodiazapin, bila mencapai efek anestesi akan tetap
aman, tidak akan mencapai koma.

Keterangan:
Obat A: Barbiturat / alkohol
 Obat B: Benzodiazepin
 Ada banyak obat dengan struktur kimia beragam yang tidak terkait, tetapi dapat dibagi
berdasarkan efek farmakologis:
Benzodiazepin ->diazepam, chlordiazepoxide, flurazepam, desmethyldiazepam, oxazepam,
lorazepam, nitrazepam, triazolam, alprazolam. Zolpidem, zaleplon & eszopiclone.
Barbiturat ->pentobartbital, fenobarbital, secobarbital, glutethimide, meprobamate, chloral
hydrate.
Kelas atau agen lain -> Ramelteon, buspirone, antihistamin, antipsikotik, dan antidepresan.

Farmakokinetik

 Absorbsi dan Distribusi

 Tingkat penyerapan oral dari obat sedatif-hipnotik berbeda tergantung pada sejumlah
faktor, terutama lipofilisitas.
 Kelarutan lemak memainkan peran utama dalam menentukan tingkat di mana obat sedatif-
hipnotis memasuki sistem saraf pusat.
 Semua sedatif-hipnotik melintasi penghalang plasenta selama kehamilan  Jika hipnotik
sedatif diberikan selama periode pra-persalinan, mereka dapat berkontribusi pada depresi
fungsi vital neonatal.
 Sedatif-hipnotik juga dapat dideteksi dalam ASI dan dapat memberikan efek depresan pada
bayi.
 Biotransformasi
 Transformasi metabolik menjadi lebih banyak metabolit yang larut dalam air diperlukan
untuk membersihkan obat penenang-hipnotik dari tubuh.
 Sistem enzim yang memetabolisme obat mikrosomal dari hati adalah yang paling penting
dalam hal ini, sehingga waktu paruh eliminasi obat-obatan ini terutama tergantung pada laju
transformasi metaboliknya.
 Biotransformasi Benzodiazepin
 Akun metabolisme hepar untuk pembersihan semua benzodiazepin.
 Kebanyakan benzodiazepin mengalami oksidasi mikrosomal (reaksi fase I), termasuk N-
dealkilasi dan hidroksilasi alifatik yang dikatalisis oleh isozim sitokrom P450, terutama
CYP3A4. Metabolit selanjutnya terkonjugasi (reaksi fase II) untuk membentuk glukuronida
yang diekskresikan dalam urin.
 banyak metabolit fase I dari benzodiazepin aktif secara farmakologis, beberapa dengan
paruh panjang.
 Pembentukan metabolit aktif memiliki studi yang rumit pada farmakokinetik benzodiazepin
pada manusia karena waktu paruh eliminasi obat induk mungkin memiliki sedikit hubungan
dengan perjalanan waktu efek farmakologis.
 Benzodiazepin yang waktu paruhnya obat lama atau metabolit aktifnya diprediksi lebih
cenderung menimbulkan efek kumulatif dengan berbagai dosis.
 Efek kumulatif dan residu seperti rasa kantuk yang berlebihan tampaknya tidak menjadi
masalah dengan obat-obatan seperti estazolam, oxazepam, dan lorazepam.
 
 Biotransformasi Barbiturat
 Dengan pengecualian fenobarbital, hanya jumlah barbiturat yang tidak signifikan
diekskresikan tidak berubah.
 Jalur metabolisme utama melibatkan oksidasi oleh enzim hati untuk membentuk alkohol,
asam, dan keton, yang muncul dalam urin sebagai konjugat glukuronida.
 Waktu paruh eliminasi antara secobarbital dan pentobarbital 18-48 jam pada individu yang
berbeda.
 Waktu paruh eliminasi fenobarbital pada manusia adalah 4-5 hari.
 Biotransformasi obat-obatan baru
 Zolpidem dimetabolisme dengan cepat menjadi metabolit tidak aktif melalui oksidasi dan
hidroksilasi oleh sitokrom P450 hati termasuk isozim CYP3A4.
 Zaleplon dimetabolisme menjadi metabolit tidak aktif, terutama oleh aldehida oksidase hati
dan sebagian oleh isoform sitokrom P450 CYP3A4.
 Cimetidine, yang menghambat aldehyde dehydrogenase dan CYP3A4, secara nyata
meningkatkan level plasma puncak zaleplon
 Ekskresi
 Metabolit yang larut dalam air dari obat penenang-hipnotis, sebagian besar terbentuk
melalui konjugasi metabolit fase I, diekskresikan terutama melalui ginjal.
 Dalam kebanyakan kasus, perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang nyata pada
eliminasi obat orang tua.
 Fenobarbital diekskresikan tidak berubah dalam urin sampai batas tertentu (20-30% pada
manusia), dan tingkat eliminasi dapat ditingkatkan secara signifikan oleh alkalinisasi urin.
 Faktor-faktor yang mempengaruhi biodisposisi
 Perubahan fungsi hati akibat penyakit dan / atau penuaan.
 Peningkatan atau penurunan aktivitas enzim mikrosomal yang diinduksi oleh obat.

Farmakodinamiik

 Farmakologi Molekuler dari Reseptor GABAA

 Benzodiazepin, barbiturat, zolpidem, zaleplon, eszopiklon, dan banyak obat lain berikatan
dengan komponen molekul reseptor GABAA dalam membran neuron.
 Reseptor ini, yang berfungsi sebagai saluran ion klorida, diaktifkan oleh neurotransmitter
penghambat GABA.
 Reseptor GABAA memiliki struktur pentamerik yang dirangkai dari lima subunit.
  Kompleks makromolekul kanal-klorida GABAA adalah salah satu mesin yang paling responsif
terhadap obat di dalam tubuh.
 Selain benzodiazepin, barbiturat, dan hipnotik yang lebih baru (mis. Zolpidem), banyak obat
lain dengan efek sistem saraf pusat dapat memodifikasi fungsi reseptor ionotropik penting
ini.
 Ini termasuk alkohol dan anestesi intravena tertentu (etomidate, propofol) selain thiopental.
 Berbeda dengan benzodiazepin, zolpidem, zaleplon, dan eszopiklon mengikat lebih selektif
karena obat ini hanya berinteraksi dengan GABA-reseptor isoform yang mengandung
subunit α1.
 Berbeda dengan GABA itu sendiri, benzodiazepin dan obat penenang-hipnotik lainnya
memiliki afinitas rendah terhadap reseptor GABAB, yang diaktifkan oleh baclofen obat
spasmolitik.
 Neurofarmakologi
 GABA (asam am-aminobutyric) adalah neurotransmitter penghambat utama dalam sistem
saraf pusat.
 Studi elektrofisiologi telah menunjukkan bahwa benzodiazepin mempotensiasi
penghambatan GABAergik di semua tingkat neuraksis, termasuk
 saraf tulang belakang,
 hipotalamus,
 hippocampus,
 substantia nigra,
 korteks serebelar, dan
 korteks serebral.
 Benzodiazepin tampaknya meningkatkan efisiensi penghambatan sinaptik GABAergik.
 Benzodiazepin tidak menggantikan GABA tetapi tampaknya meningkatkan efek GABA secara
alosterik tanpa secara langsung mengaktifkan reseptor GABA A atau membuka saluran
klorida yang terkait.
 Peningkatan konduktansi ion klorida yang disebabkan oleh interaksi benzodiazepin dengan
GABA mengambil bentuk peningkatan frekuensi acara pembukaan saluran.
 Berbeda dengan benzodiazepine, barbiturat tampaknya meningkatkan durasi pembukaan
saluran klorida yang dikontrol oleh GABA.
 Pada konsentrasi tinggi, barbiturat juga mungkin merupakan mimesis GABA, yang secara
langsung mengaktifkan saluran klorida.
 Barbiturat kurang selektif dalam tindakannya dibandingkan benzodiazepin, karena mereka
juga menekan aksi asam neurotransmitter glutamat eksitasi melalui pengikatan pada
reseptor AMPA  mungkin menjadi dasar bagi kemampuan mereka untuk menginduksi
anestesi bedah penuh.
 Ligan situs pengikatan Benzodiazepin
 Komponen dari makromolekul kanal ion reseptor-klorida A yang berfungsi sebagai tempat
pengikatan benzodiazepin menunjukkan heterogenitas seperti dijelaskan di atas.
 Tiga jenis interaksi reseptor ligand-benzodiazepine telah dilaporkan:
 Agonis -> memfasilitasi tindakan GABA
 Antagonis -> memblokir aksi benzodiazepin, eszopiklon, zaleplon, dan zolpidem tetapi tidak
memusuhi aksi barbiturat, meprobamate, atau etanol.
 Agonis terbalik -> bertindak sebagai modulator alosterik negatif dari fungsi reseptor GABA
 Efek tingkat organ
 Sedasi -> Benzodiazepin, barbiturat, dan sebagian besar obat penenang-hipnotis yang lebih
tua memberikan efek menenangkan dengan penurunan kecemasan bersamaan pada dosis
yang relatif rendah.
 Hipnosis -> Efek sedatif hipnotik pada tahap tidur tergantung pada beberapa faktor, yaitu
obat spesifik, dosis, dan frekuensi pemberiannya.
 Anestesi -> hipnotik sedatif-dosis tinggi menekan sistem saraf pusat ke titik yang dikenal
sebagai stadium III anestesi umum
 Efek antikonvulsan -> Banyak obat penenang-hipnotik mampu menghambat perkembangan
dan penyebaran aktivitas listrik epileptiformis di sistem saraf pusat.
 Relaksasi otot -> Beberapa obat penenang-hipnotis, terutama anggota kelompok karbamat
dan benzodiazepin, memberikan efek penghambatan pada refleks polisinaptik pada dosis
tinggi juga dapat menekan transmisi pada NMJ kerangka.
 Efek pada respirasi dan fungsi kardiovaskular -> Efek pada respirasi berhubungan dengan
dosis, dan depresi pada pusat pernapasan meduler adalah penyebab kematian yang biasa
karena overdosis obat penenang-hipnosis.
 Efek umum benzodiazepin dan obat penenang hipnotik yang lebih tua pada pola tidur
normal adalah sebagai berikut:
 Latensi onset tidur berkurang (waktu untuk tertidur);
 Durasi tidur tahap 2 NREM (gerakan mata nonrapid) meningkat;
 Durasi tidur REM berkurang; dan
 Durasi tidur gelombang lambat NREM tahap 4 menurun.

Toleransi dan Ketergantungan

 Toleransi -> penurunan respons terhadap obat setelah paparan berulang, adalah fitur umum dari
penggunaan obat penenang-hipnosis.
 Ketergantungan -> dapat digambarkan sebagai keadaan fisiologis yang berubah yang
membutuhkan pemberian obat terus menerus untuk mencegah pantang atau sindrom penarikan.

Farmakologi Klinis Sedatif Hipnotik

 Pengobatan Keadaan Cemas

 Kecemasan berlebihan atau tidak masuk akal tentang keadaan kehidupan (generalised
anxiety disorder, GAD), gangguan panik, dan agorafobia yang dapat diterima dengan terapi
obat.
 AlprazolamBenzodiazepin terus digunakan untuk pengelolaan keadaan kecemasan akut
dan untuk kontrol cepat serangan panik.
 Pilihan benzodiazepin untuk pengobatan kecemasan didasarkan pada beberapa prinsip
farmakologis yang baik:
 Awal aksi yang cepat;
 Indeks terapi yang relatif tinggi ditambah ketersediaan flumazenil untuk pengobatan
overdosis;
  Risiko rendah interaksi obat berdasarkan induksi enzim hati; dan
 Efek minimal pada fungsi kardiovaskular atau otonom.
 Perawatan masalah tidur
 Benzodiazepine, zolpidem, zaleplon, eszopicloneDalam beberapa kasus insmonia, pasien
perlu dan harus diberi obat penenang-hipnosis untuk periode terbatas
 Perlu dicatat bahwa penghentian tiba-tiba banyak obat di kelas ini dapat menyebabkan
rebound insomnia.
 Obat yang dipilih haruslah obat yang memberikan onset tidur yang cukup cepat (latensi tidur
menurun) dan durasi yang cukup, dengan "mabuk" minimal (kantuk, disforia, dan depresi
mental atau motorik pada hari berikutnya)
 Penggunaan Klinis Obat Sedatif-Hipnotik

 Dosis obat yang biasa digunakan untuk sedasi dan hipnosis

Clinical Toxicology
 Direct toxic actions
 Banyak efek samping umum dari obat penenang-hipnotis hasil dari depresi terkait dosis
sistem saraf pusat.
 Dosis yang relatif rendah dapat menyebabkan kantuk, gangguan penilaian, dan
berkurangnya keterampilan motorik, kadang-kadang dengan dampak signifikan pada
kemampuan mengemudi, kinerja pekerjaan, dan hubungan pribadi.
  Mengemudi tidur dan perilaku somnambulistik lainnya tanpa ingatan peristiwa telah terjadi
dengan obat penenang-hipnotis yang digunakan dalam gangguan tidur.
 Alterations in drug response
 Dengan penggunaan jangka panjang dari obat penenang-hipnotis, terutama jika dosis
ditingkatkan, keadaan ketergantungan dapat terjadi.
 Ini dapat berkembang ke tingkat yang tak tertandingi oleh kelompok obat lain, termasuk
opioid.
 Gejala penarikan berkisar dari kegelisahan, kecemasan, kelemahan, dan hipotensi ortostatik
hingga refleks hiperaktif dan kejang umum - lebih parah setelah penghentian obat
penenang-hipnosis dengan waktu paruh lebih pendek.
 Interaksi obat
 Interaksi obat yang paling umum melibatkan sedatif-hipnotis adalah interaksi dengan obat
depresan sistem saraf pusat lainnya, yang mengarah ke efek aditif.
 Efek aditif dapat diprediksi dengan penggunaan bersamaan dari minuman beralkohol,
analgesik opioid, antikonvulsan, dan fenotiazin.
 Yang kurang jelas tetapi sama pentingnya adalah peningkatan depresi sistem saraf pusat
dengan berbagai antihistamin, agen antihipertensi, dan obat antidepresan dari kelas trisiklik.

Obat antiseizure

 Sekitar 1% populasi dunia memiliki epilepsi, gangguan neurologis paling umum kedua setelah
stroke.
 Meskipun terapi standar memungkinkan kontrol kejang pada 80% dari pasien ini, jutaan (500.000
orang di AS saja) memiliki epilepsi yang tidak terkontrol.
 Epilepsi adalah kompleks gejala yang heterogen - gangguan kronis yang ditandai dengan kejang
berulang.
 Kejang adalah episode terbatas dari disfungsi otak akibat pelepasan neuron otak yang abnormal

Pengembangan obat untuk epilepsi

 Untuk waktu yang lama diasumsikan bahwa obat antiepilepsi tunggal (AED) dapat dikembangkan
untuk pengobatan semua bentuk epilepsi.
 Namun, penyebab epilepsi sangat beragam, meliputi cacat genetik dan perkembangan serta
proses penyakit infeksi, traumatik, neoplastik, dan degeneratif.
 Terapi obat sampai saat ini menunjukkan sedikit bukti spesifisitas etiologis tetapi ada beberapa
spesifisitas berdasarkan tipe kejang.

Farmakologi Klinis Obat Antiseizure

 Klasifikasi kejang
 Kejang dibagi menjadi dua kelompok -> parsial dan digeneralisasi.
 Obat yang digunakan untuk kejang parsial kurang lebih sama untuk semua subtipe kejang
parsial.
 Obat yang digunakan untuk kejang umum ditentukan oleh subtipe kejang individu.
 Klasifikasi jenis kejang

 Kejang parsial
 Kejang parsial adalah serangan di mana serangan lokal dapat dipastikan, baik dengan
pengamatan klinis atau dengan rekaman EEG -> serangan dimulai pada lokus spesifik di otak.
 Ada tiga jenis kejang parsial, ditentukan sampai batas tertentu oleh tingkat keterlibatan otak
oleh pelepasan abnormal:
 kejang parsial sederhana -> ditandai dengan penyebaran minimal cairan abnormal sehingga
kesadaran dan kesadaran normal tetap terjaga
 kejang parsial kompleks -> pelepasan menjadi lebih luas (biasanya bilateral) dan hampir
selalu melibatkan sistem limbik.
 serangan sekunder umum -> kejang parsial segera mendahului kejang tonik-klonik umum
(grand mal)
 Kejang umum
 Kejang umum adalah kejang yang tidak ada bukti onset lokal.
 Dapat dibagi menjadi:
 Tonik-klonik umum (grand mal)
 Kejang absen (petit mal)
 Sentakan mioklonik
 Kejang atonik
 Kejang infantil
 Strategi terapetik
 Dalam merancang strategi terapi, penggunaan obat tunggal lebih disukai
 Indeks terapeutik untuk sebagian besar obat anti kejang rendah, dan toksisitasnya tidak
jarang.
 Tiga obat efektif melawan absence seizures -> ethosuximide, valproate dan clonazepam;
Sindrom mioklonik -> valproate; Kejang atonik -> benzodiazepine; Kejang infantil ->
benzodiazepin, vigabatrin, kortikosteroid; status epilepticus -> diazepam
Farmakologi Dasar
 Kimia
 Hingga tahun 1990, sekitar 16 obat anti kejang telah tersedia, dan 13 di antaranya dapat
diklasifikasikan ke dalam lima kelompok kimia yang sangat mirip:
 Barbiturat,
 Hydantoins,
 Oxazolidinediones,
 Suksinimid, dan
  Acetylureas
 Farmakokinetik
 Obat anti kejang menunjukkan banyak sifat farmakokinetik yang serupa, bahkan yang sifat
struktural dan kimianya cukup beragam - sebagian besar telah dipilih untuk aktivitas oral dan
semua harus masuk ke sistem saraf pusat.
 Meskipun banyak dari senyawa ini hanya sedikit larut, penyerapan biasanya baik, dengan 80-
100% dari dosis mencapai sirkulasi.
 Obat anti kejang dibersihkan terutama oleh mekanisme hati.
 Farmakodinamik
 Senyawa dicari yang bertindak oleh salah satu dari tiga mekanisme:
 Peningkatan transmisi GABAergic (penghambatan),
 Penurunan penyebaran rangsang (biasanya glutamatergik), atau
 Modifikasi konduktansi ionik.

 Obat yang Digunakan dalam Kejang Parsial dan Kejang Tonik-Klonik Umum
 Fenitoin
 Juga disebut diphenylhydantoin
 Ini mengubah Na +, K + dan Ca2 + konduktansi, potensi membran, dan konsentrasi asam
amino dan neurotransmiter norepinefrin, asetilkolin dan GABA.
 Blok fenitoin mempertahankan potensi aksi berulang berfrekuensi tinggi.
 Dosis untuk orang dewasa pada awalnya -> 300 mg / hari, dapat ditingkatkan hingga 400 mg
/ hari. Untuk anak-anak 5mg / kg / hari
 Carbamazepine
 Mekanisme kerja carbamazepine tampaknya mirip dengan fenitoin.
 Carbamazepine telah lama dianggap sebagai obat pilihan untuk kejang parsial dan kejang
tonik-klonik umum.
 Obat ini juga sangat efektif pada beberapa pasien dengan neuralgia trigeminal dan juga
berguna untuk mengendalikan mania pada beberapa pasien dengan gangguan bipolar.
 Fenobarbital
 Selain dari bromida, fenobarbital adalah obat anti kejang tertua yang ada saat ini.
 Meskipun telah lama dianggap sebagai salah satu agen antiseizure yang paling aman.
 Fenobarbital berguna dalam pengobatan kejang parsial dan kejang tonik-klonik umum,
walaupun obat ini sering dicoba untuk hampir semua jenis kejang, terutama ketika serangan
sulit dikendalikan.
 Gabapentin & Pregabalin
 Gabapentin adalah asam amino, analog dari GABA, yang efektif melawan kejang parsial.
 Awalnya direncanakan sebagai spasmolitik, ditemukan lebih efektif sebagai obat anti kejang.
 Pregabalin adalah analog GABA lain, yang terkait erat dengan gabapentin -> telah disetujui
untuk aktivitas antiseizure dan untuk sifat analgesiknya.
  Obat-obatan ini bekerja dengan memodifikasi pelepasan GABA sinaptik atau nonsinaptik.

Obat yang digunakan dalam kejang umum

 Ethosuximide
 Itu diperkenalkan sebagai obat "pure petit mal".
 Ethosuximide memiliki efek penting pada arus Ca 2+, mengurangi arus ambang batas rendah
(tipe-T).
 Seperti yang diperkirakan dari aktivitasnya dalam model laboratorium, etosuximide sangat
efektif terhadap kejang absen, tetapi memiliki spektrum aktivitas klinis yang sangat sempit.
 Asam Valproat & Natrium Valproat
 Blok valproate mengalami penembakan neuron berulang-ulang berfrekuensi tinggi, blokade
eksitasi yang dimediasi reseptor NMDA, memfasilitasi decutboxylase asam glutamat (GAD),
dan menghambat transporter GABA 1 (GAT-1).
 Valproate sangat efektif terhadap kejang absen dan sering lebih disukai daripada
etosuksimid ketika pasien mengalami serangan tonik-klonik umum bersamaan.
 Kegunaan valproate lainnya termasuk manajemen gangguan bipolar dan profilaksis migrain.
 Dosis 25–30 mg / kg / hari mungkin memadai pada beberapa pasien, tetapi yang lain
mungkin membutuhkan 60 mg / kg / hari atau bahkan lebih.
 Benzodiazepine
 Enam benzodiazepin memainkan peran penting dalam terapi epilepsi -> Diazepam,
lorazepam, clonazepam, nitrazepam, clorazepate dipotassium & clobazam.
 Dua aspek utama benzodiazepin membatasi kegunaannya. -> efek sedatif dan toleransi
mereka yang nyata yang berkembang dalam beberapa bulan.

Toksikologi obat anti kejang

 Teratogenisitas
 Anak-anak yang lahir dari ibu yang menggunakan obat anti kejang memiliki peningkatan
risiko, mungkin dua kali lipat, kelainan bawaan.
 Fenitoin telah terlibat dalam sindrom spesifik yang disebut sindrom janin hidantoin.
 Diperkirakan bahwa wanita hamil yang menggunakan asam valproat atau natrium valproat
memiliki risiko 1-2% memiliki anak dengan spina bifida.
 Penarikan
 Penarikan obat anti kejang, baik secara tidak sengaja atau karena desain, dapat
menyebabkan peningkatan frekuensi dan keparahan kejang.
 Penting untuk dicatat, bagaimanapun, bahwa penghentian tiba-tiba obat antiseizure
biasanya tidak menyebabkan kejang pada pasien nonepilepsi.
 Secara umum, penarikan obat anti-absen lebih mudah daripada penarikan obat yang
diperlukan untuk kejang tonik-klonik parsial atau umum
 Barbiturat dan benzodiazepin adalah yang paling sulit dihentikan.
 Overdosis
 Obat anti kejang adalah depresan sistem saraf pusat tetapi jarang mematikan.
 Efek paling berbahaya dari obat anti kejang setelah overdosis besar adalah depresi
pernafasan, yang mungkin diperkuat oleh agen lain, seperti alkohol.