29-32

menuju jaringan adiposa yang memegang peranan penting dalam mengakhiri efek utama obat ini
terhadap system saraf pusat. Hal ini juga berlaku pada sedative-hipnotika lainnya, termasuk
Benzodiazepine, dimana kecepatan transformasi metabolis dan eliminasi pada manusia sangat
lambat jika dibandingkan terhadap waktu yang relative singkat untuk mengakhiri semua efek
farmakologi utama.
Semua Sedatif-hipnotika menembus sawar daerah-plasenta selama kehamilan: laju
keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih lambat dibandingkan laju keseimbangan
antara darah ibu dengan system saraf pusat, karena rendahnya aliran darah menuju plasenta.
Meskipun demikian, jika sedative-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan, obat
ini bisa menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital dari neonatus. Sedatif-hipnotika dapat
dideteksi didalam air susu ibu dan dapat mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi
system saraf pusat pada bayi yang mengkonsumsi air susu ibu tersebut.
Benzodiazepine dan sebagian besar sedative-hipnotika lainnya berikatan kuat dengan
protein plasma. Misalnya ikatan protein plasma dari Benzodizepine berkisar dari 60% hingga
95%. Namun, beberapa interaksi yang berarti secara klinis yang melibatkan sedative-hipnotika
tampaknya berdasarkan pada kompetisi terhadapikatan yang sama pada proteinplasma. Satu
pengecualian adalah Chloral hydrate, yang mendadak meningkatkan efek antikoagulan dari
wafarin melalui pendesakana antikoagulan dari tempat ikatan tersebut.

C. Biotransformasi
Transformasi metabolis menjadi metabolit yang lebih mudah larut dalam air sangat
diperlukan bagi klirens seluruh obat didalam kelas ini dari tubuh. System enzim pemetabolis obat
mikrosomal dari hati adalah sangat penting dalam hal ini. Karena beberapa sedative-hipnotika
diekresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah, waktu-paruh eliminasinya terutama
bergantung pada transformasi metabolisnya.
1. Benzodiazepine-metabolis hepatis menentukan klirens atau eliminasi seluruh
benzodiazepine. Pola dan laju metabolisme bergantung pada tiap-tiap obat. Hampir
semua benzodiazepinemengalami oksidasi ,mikrosomal (reaksi fase I). termasuk
dealkilasi-N dan hidroksilasi alifatik. Metabolic selanjutnya dikonjugasi (reaksi fase
II) oleh glucuronosytransferase membentuk glucuronide yang dieksresi urin. Akan
 tetapi, banyak metabolit benzodiazepine fase I adalah aktif dengan waktu-paruh yang
lebh panjang dari obat induknya.
-----------GAMBAR---------------- 22.3
Seperti yang ditunjukkan pada gambar 22-4, desmethyldiazepam, yang memiliki
waktu paruh eliminasi lebih dari 40 jam, merupakan metabolit aktif dari
chloraldiazepoxide, diazepam, dan clorazepate. Desmethyldiazepam selanjutnya
mengalami biotransformasi menjadi senyaa aktif oxozepam. Metabolit aktif lain dari
chlorodiazepoxide lain termasuk desmethylchlordiazepoxide dan demoxepam.
Sedangakndiazepam mengalami metabolism terutama menjadi desmethyldiazepam, juga
diubah menjadi temazepam (tidak diperlihatkan didalam gambar 22-4) yangmana
selanjutnya mengalami metabolisme sebagian menjadi oxozepam. Flurazepam , yang
terutama dipakai untuk hypnosis,dioksidasi oleh enzim-enzim hati menjadi tiga metabolit
aktif yaitu desalkylflurazepam, hidroxyethylflurazepam dan flurazepam aldehyde (tidak
diperlihatkan). Yang memiliki paruh waktu eliminasi berkisar antara 30-100 jam. Hal ini
menyebabkan terjadinya depresi system saraf pusat yang tidakdiinginkan, termasuk
sedasi pada siang hari. Triazolobenzodiazepine alprazolam dan triazolam mengalami
hidroksilasi-alfa, dan menghasilkn metabolit yang mempunyai efek farmakologis yang
singkat karena cepat mengalami konjugasimenjai bentuk glucuronide yang tidak aktif.

Pembentukan metabolit aktif mempersuit studi farmakokinetika

benzodiazepine pada manusia karena waktu paruh eliminasi dari obat induk hanya sedikit
 berhubungn dengan pola efek farmakologis seiring waktu. Benzodiazepine yang obat
induk atau metabolit aktifnya memiliki waktu paruh yang panjang lebih cenderung
menyebabkan efek kumulatif pada dosis ganda. Efek kumulatif dan residual seperti rasa
kantuk yang berlebihan Nampak nya jarang disebabkan oleh obat-obatan seperti
estazolam,oxazepam, dan lorazepam, yang mmiliki paruh waktu yang singkat dan
mengalami metabolism langsung menjadi glucuronide tak aktif.
2. Barbiturate- kecuali Phenobarbital , hanya dalam jumlah yang tak berarti dari
berbagai barbiturate dieksresi dari tubuh dalam bentuk yang tidak berubah. Jalur
metabolisme utama meliputi oksidasi oleh enzim-enzim hati terhadap gugus-gugus
kimia yang beikatan dengan C5 , yang berbeda-beda untuk tiap individu barbiturate.
Berbagai alkohol,asam, dan keton yang dibentuk tampak didalam urine sebagai
konjugasi glucuronide. Dengan sedikit pengecualian, metabolit barbiturate tidak
memiliki aktivitas farmakologis. Laju keseluruhan metabolisme hepatik pada manusia
bergantung pada tiap obat,tetapi (kecuali thoibarbiturate) biasanya lambat. Waktu
paruh eliminasi dari secobarbital dan pentobarbital berkisar antara 18-48 jam pada
individu yang berbeda. Waktu paruh eliminasi dari pentobarbital pada manusia
adalah 4-5 hari. Dosis ganda dari bahan-bahan ini dapat menyebabkan efek kumulatif.

Tabel farmakokinetik berbagai benzodiazepine pada manusia

Obat Kadar dalam Waktu paruh keterangan
darah puncak eliminasi
(jam) (jam)
Alprazolam 1-2 12-15 Absobsi oral cepat
Chlordiazepoxide 2-4 15-40 Metabolit-metabolit aktif, bioavailabiltas IM buruk
Clorazepate 1-2 (nordiazepam) 50-100 Prodrug;dihidrolisis menjadi bentuk aktif dilambung
Diazepam 1-2 20-80 Metabolit-metabolit aktif, bioavailabiltas IM buruk
Estazolam 2 10-24 Tidak ada metabolit aktif
Flurazepam 1-2 40-100 Metabolit aktif dengan waktu paruh panjang
Lorazepam 1-6 10-20 Tidak ada metabolit aktif
Oxazepam 2-4 10-20 Tidak ada metabolit aktif
Prazepam 1-2 50-100 Metabolit aktif dengan waktu paruh panjang
Quazepam 2 30-100 Metabolit aktif dengan waktu paruh panjang
Temazepam 2-3 10-40 Absobsi oral lambat
Triazolam 1 2-3 Mulai kerja cepat,lama kerja pendek

D. Eksresi ;metabolit-metabolit larut dalam air dari benzodiazepine dean sedative

hipnotika lain dieksresi terutama lewat ginjal. Pada sebagian besar kasus, perubahan
fungsi ginjal tidak memiliki efek yang kut terhadap eliminasi induk. Phenobarbital
dieksresi dalam bentuk tidak berubah kedalam urine dalam jumlah tertentu (20-30%
pada manusia), dan kecepatan eliminasinya dapat dinaikkan secara berarti melalui
alkalinisasi urine. Hal ini sebagian disebabkan karena meningkatnya ionisasi pada pH
basa, karena Phenobarbital merupakan asam lemah dengan pKa sebesar 7,4. Hanya
dalam jumlah yang sangat kecil benzodiazepine kurang dari 10% dari dosis hipnotik
meprobamate tampak dalam urine didalam tubuh tidak berubah.

E. Faktor-faktor yang mempengaruhi biodisposisi : biodispodsisi sedative

hipnotika dapat
dipengaruhi oleh berbagai factor, terutama perubahan dari fungsi hati yang
disebabkan oleh penyakit, usia lanjut atau penigkatan serta penurunan aktivitas enzim
mikrosomal akibat pengaruh obat-obat.
Penurunan fungsi hati dapat menyebabkan penurunan proses klirens obat-obat
yang dimetabolisme melalui jalur oksidasi. Berbagai biodeazepine, hampir semua
barbiturates, piperidinedione, dan meprobamate dapat dimasukkan ke dalam
kategoriini. Pada pasien