DIAZEPAM

Diazepam (Farmakope Indonesia edisi ketiga 1979;hal 211)

Sinonim: 7-klor 1-3 dihidro 1-metil 5-fenil 2H 1,4 benzoldiazepin 2-on.
Rumus molekul: C16H13ClN2O

Berat molekul: 284,74

Diazepam mengandung tidak kurang dari 99% dan tidak lebih dari 101% C16H13ClN2O
dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

Profil Farmakokinetika
Absorpsi: Jika digunakan untuk mengobati ansietas atau gangguan tidur, hipnotik-
sedatif biasanya diberikan peroral. Benzodiazepin merupakan obat-obat basa lemah
dan diabsorpsi sangat efektif pada PH tinggi yang ditemukan dalam duodenum.
Kecepatan absorpsi benzodiazepine yang diberikan per oral berbeda tergantung pada
beberapa factor termasuk sifat kelarutannya dalam lemak.
Distribusi: Transpor hipnotik sedative didalam darah adalah proses dinamika dimana
banyaknya molekul obat masuk dan meninggalkan jaringan tergantung pada aliran
darah, tingginya konsentrasi, dan permeabilitas. Plasma (perbandingan dalam darah)
Diazepam 1,8 dan DMDZ 1,7.Ikatan Protein : Diazepam 98 - 99% dan DMDZ 97%.
Didistribusi secara luas. Menembus sawar darah otak. Menembus plasenta dan
memasuki ASI.
Biotransformasi: Metabolisme hati yang bertanggung jawab terhadap pembersihan
atau eliminasi dari semua benzodiazepine. Beberapa produk metabolismenya bersifat
aktif sebagai depresan SSP. Metabolit klinis yang signifikan : Desmetildiazepam
(DMDZ) , temazepam & oksazepam.
Ekskresi: Metabolit benzodiazepine dan hipnotik-sedatif lain yang larut dalam air
diekskresikan terutama melalui ginjal.
Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian peroral dan puncak
konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90 pada dewasa dan menit ke-30
pada anak-anak. Perbedaan jenis kelamin juga harus dipertimbangkan.Bioavailabilitas obat
dalam bentuk sediaan tablet adalah 100%. Range t1/2 diazepam antara 20-100 jam
dengan rata-rata t1/2-nya adalah 30 jam. Metabolisme utama diazepam berada di hepar,
menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme
diazepam adalah CYP2C19 dan CYP3A4. N-Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan
salah satu metabolit yang memiliki efek farmakologis yang sama dengan diazepam, dimana
t1/2-nya lebih panjang yaitu antara 30-200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim
CYP2C19 menjadi nordiazepam, terjadilah proses N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada
terapi dosis tunggal maupun multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma
lebih tinggi dari diazepam sendiri. N-Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4
diubah menjadi oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh melalui proses
glukuronidasi. Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga
adalah Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme
dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam
glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh.
Diazepam secara cepat terdistribusi dalam tubuh karena bersifat lipid-soluble, volume
distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar (98-
99%). Diazepam diekskresikan melalui air susu dan dapat menembus barier plasenta,
karena itu penggunaan untuk ibu hamil dan menyusui sebisa mungkin dihindari. Di dalam
tubuh embrio bahan metabolit tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH
di dalam sel, dapat bersifat toksik. Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula
transfer neurotransmiter untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan
pertumbuhan embrio yang lambat. Dengan pH yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat
tereksitasi, sehingga kerja hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya
pertumbuhan janin juga terganggu. Pada trimester pertama masa kehamilan merupakan
periode kritis maka bahan teratogen yang bersifat toksik akan mempengaruhi pertumbuhan
embrio, bahkan dapat mengakibatkan kematian janin.Efek samping ringan Diazepam dapat
terjadi pada konsentrasi plasma mencapai 50-100g/L, tetapi ini juga tergantung pada
sensitivitas setiap individual. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan secara long-term
dengan konsentrasi 300-400g/L. Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka waktu
yang panjang (tidak boleh lebih dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita.
Hal ini mungkin dapat disebabkan karena t1/2 diazepam yang cukup panjang, ditambah lagi
t1/2 N-Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu, 2 kali t1/2 Diazepam. Hal ini berarti
setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, masih dapat
dihasilkan efek bahkan sebesar 2 kalinya yang diperoleh dari N-Desmetildiazepam sebagai
metabolit aktif diazepam. Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat protein dalam
plasma (97%), lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat protein plasma
(98%-99%). Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi pengobatan harus ekstra
berhati-hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang ditimbulkan oleh metabolit aktif
Diazepam, untuk itu mungkin perlu dilakukan kontrol terhadap konsentrasi diazepam dan
metabolitnya dalam plasma.
Farmakodinamik
(Katzung, Bertram G. 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta: Penerbit Buku
Kedokteran EGC)
Mekanisme kerja:
Pengikatan GABA (asam gama aminobutirat) ke reseptornya pada membrane sel akan
membuka salutan klorida, meningkatkan efek konduksi korida. Aliran ion klorida yang
masuk menyebabkan hiperpolarisasi lemah menurunkan potensi postsinaptik dari ambang
letup dan meniadakan pembentukan kerja potensial. Benzodiazepin terikat pada sisi spesifik
dan berafinitas tinggi dari membrane sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor
GABA. Reseptor benzodiazepine terdapat hanya pada SSP dan lokasinya sejajar dengan
neuron GABA.Peningkatan benzodiazepine memacu afinitas reseptor GABA untuk
neurotransmitter yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering
terbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat letupan neuron.
(Mycek, 2001)Diazepam bekerja pada reseptor di otak yang disebut reseptor GABA. Hal ini
menyebabkan pelepasan neurotransmitter yang disebut GABA di dalam otak.

Neurotransmiter merupakan bahan kimia yang disimpan dalam sel-sel saraf di otak dan
sistem saraf. Mereka yang terlibat dalam transmisi pesan antara sel saraf. GABA
adalah neurotransmitter yang berfungsi sebagai alami 'saraf-menenangkan' agen. Ini
membantu menjaga aktivitas saraf di otak seimbang, dan terlibat dalam mendorong kantuk,
mengurangi kecemasan dan relaksasi otot.

Sebagai diazepam meningkatkan aktivitas GABA dalam otak, meningkatkan efek
menenangkan dan hasil dalam kantuk, penurunan kecemasan dan relaksasi otot.
Efek terhadap organ
a. Sedasi: Sedasi dapat didefinisikan sebagai penurunan respons terhadap tingkat stimulus
yang tetap dengan penurunan dalam aktivitas dan ide spontan. Perubahan tingkah laku ini
terjadi pada dosis efektif hipnotik sedative yang terendah.
b. Hipnotis: Berdasarkan definisi, semua hipnoik sedative akan menyebabkan tidur jika
diberikan pada dosis yang cukup tinggi.
c. Anastesi: Benzodiazepin tertentu, termasuk diazepam dan midazolam telah digunakan
secara intravena dala anastesi. Benzodiazepin yang digunakan dalam dosis tinggi sebagai
pembantu untuk anastesi umum, bisa menyebabkan menetapnya depresi respirasi pasca
anastesi. Hal ini mungkin berhubungan dengan waktu paruhnya yang relative lama dan
pembentukan metabolit aktif.
d. Efek antikonvulsi: Kebanyakan hipnotik sedative sanggup menghambat perkembangan dan
penyebaran aktivitas epileptiformis dalam susunan saraf pusat. Ada sejumlah selektivitas
pada obat tertentu yang dapat menimbulkan efek antikonvulsi tanpa depresi susunan saraf
pusat yang jelas sehingga aktivitas fisik dan mental relative tidak dipengaruhi. Diazepam
mempunyai kerja selektif yang berguna di klinik untuk menanggulangi keadaan bangkitan
kejang.
e. Relaksasi otot: Benzodiazepin merelaksasi otot volunter yang berkontraksi pada penyakit
sendi atau spasme otot.
f. Efek pada fungsi respirasi dan kardiovaskular: Pada dosis terapeutik dapat menimbulkan
depresi pernapasan pada penderita paru obstruksi.