INJEKSI AMINOPHYLLINE 2,4 %

Penentuan Kekuatan sediaan

Dalam FI, dosis lazim aminophylline untuk dewasa = 240 mg/ injeksi
Dimana ampul yang digunakan 10 ml

Penentuan kekuatan sediaan adalah 2,4 %

2,4 gram
2,4 % ¿
100 ml

2400 mg
¿
100 ml

24 mg
¿ , sehingga dalam 10 ml sediaan terdapat 240 mg aminophylline.
1ml

Pemilihan Kemasan
Pemilihan kemasan yaitu wadah yang berasal dari gelas dan transparan serta wadah dosis
tunggal. Maksud dari wadah gelas yaitu gelas merupakan wadah yang tidak berpori
sehingga kontaminan tidak memiliki kesempatan untuk menembus membran dari kaca
dan menghindari cairan merembes dari wadah (bocor), wadah kaca juga inert atau tidak
bereaksi dengan bahan aktif, wadah kaca juga mampu me|indungi bahan dari temperature
tinggi atau kuat schingga dapat melindungi bahan sat sterilisasi. Dipilih dengan warna
kaca yang transparan yaitu untuk mengetahui partikel yang berada pada sediaan karena
pada sediaan parenteral terutama Obat suntik tidak boleh mengandung partikel sehingga
wadah transparan memudahkan konsumen untuh melihat isi sediaan. Wadah dosis
tunggal menunjukkan bahwa obat ini hanya sekali pakai dan tidak berulang.
Kemasan yang digunakan adalah ampul dengan volume 10 ml. Kemasan tersebut untuk
sediaan injeksi single dose, dimana untuk penggunaan aminophylline pada orang dewasa
membutuhkan 10 ml larutan yang mengandung aminophyilline 2.4 %.

Preformulasi
AMINOPHYLLINE
Nama lain : Aminofilin; Aminofilina; Aminofylin; Aminofylliini; Aminofyllin;
Aminophyllinum; Euphyllinum; Metaphyllin; Teofilinas-etilendiaminas;
Toofillinetilendiamin; Teofylliinietyleenidiamiini; Teofyllinetylendiamin; Theophyllaminum;
Theophylline and Ethylenediamine; Theophylline Ethylenediamine Compound;
Theophylline-ethylenediamine; Theophyllinum et ethylenediaminum.

Pemerian : Merupakan bubuk putih atau kuning terang, kadang- kadang berupa
granul, berbau seperti ammonia.

Struktur kimia :

Nama kimia : 1H purine-2,6-dione, 3,7-dihydro-1.3-dimethyil-comp.with 1.2-

ethanediamne(2:1).

Rumus molekul : C16H24N10O4

Kelarutan : Mudah larut dal am air (larutan dapat menjadi berasap kareana adanya
penyerapan kerbon dioksida), sebagian tidak larut pada alkohol dehidrat.

pH : 8,6 - 9,0

Titik didih : -

Wadah dan penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat

Stabilitas : -

Inkompatibilitas : Larutan aminophylline tidak dapat berinteraksi dengan logam

Larutan bersifat alkali, apabila pH dibawah 8 maka terjadi pengendapan kristal. Tidak stabil
terhadap larutan alkali, atau larutan dibawah pH kritis.

Khasiat : sebagai bronchodilator pada penderita asma.

ETILENDIAMIN
Cairan jernih tidak berwarna atau agak kuning, bau seperti
Pemerian :
amoniak, bereaksi alkali kuat
Kelarutan : Dapat bercampur dengan air dan dengan etanol
Kegunaan : Pelarut, pembentuk garam aminofilin
Wadah : Dalam wadah tertutup rapat

NATRIUM KLORIDA
Hablur bentuk kubus, tidak berwana atau serbuk hablur putih
Pemerian :
rasa asin
Mudah larut dalam air, sedikit mudah larut dalam air
Kelarutan :
mendidih, larut didalam gliserin, sukar larut dalam etanol.
Kegunaan : Larutan pengisotonis
Wadah : Dalam wadah tertutup baik

Formulasi Aminophylline 2,4 %

Nama bahan Konsentrasi FI dan USP Fungsi bahan

Theophyllin 2,4 % Bahan aktif
Etilendiamin 0,5 % Pembentuk garam aminophyllin
NaCl qs Pengisotonis
Aqua pro injectio Ad 100 ml Cairan pembawa

Rasionalisasi
Injeksi Aminofilin merupakan obat asma yang merupakan larutan steril aminofillin
dalam air untuk injeksi, atau larutan steril teofilin dalam air untuk injeksi yang dibuat
dengan penambahan etilendiamin. Tiap 1 ml mengandung aminofilin setara dengan
tidak kurang dari 93,0% dan tidak lebih dari 100,7% teofillin anhidrat, C7H8N4O2, dari
jumlah yang tertera pada etiket (Depke: RI, 1995). Aminofilin ini dibuat dalam
bentuk injeksi bertujuan untuk meningkatkan bioavailabilitasnya sebagai antiasma
sehingga berefek cepat jika digunakan secara parenteral dan tepat jika digunakan
pada kasus serangan asma akut yang nantinya aminofilin ini akan memberikan efek
melebarkan saluran atau bronkodilator. Injeksi ini tidak dibuat langsung dengan
bahan aktif aminofilin melainkan theofilin dalam air yang ditambahkan etilendiamin.
Pada sumber menyatakan bahwa sifat dari aminophyllin yang pada udara terbuka
menyebabkan ketidakstabilan sehingga jika dibuat larutan sebagai injeksi aminophylline akan
mengubah bentuknya dan menyebakan penurunan efek obat padahal syarat dari
sediaan injeksi adalah harus stabil. Oleh karena itu maka, dibuat theofilin dalam air
dengan penambahan etilendiamin. Theofilin akan membentuk garam jika ditambahkan
dengan etilendiamin, garam ini merupakan garam aminophyllin. Pemilihan konsentrasi
sebesar 2,4% karena berdasarkan dosis lazim dari bahan obat Aminofilin sendiri, yaitu 240
mg untuk sekali pakainya, dan 720 mg untuk sehari pakainya dan berdasarkan dinginkannya
aminofilin tersebut dalam ampul dengan volume sebesar 10 ml sebanyak 10 ampul (Depkes:
RI, 1979).
Etilendiamin merupakan cairan jemih yang tidak berwama atau berwama agak
kuning, dengan bau seperti amoniak dan bereaksi alkali kuat. Yang dalam sediaan
injeksi ini digunakan sebagai pelarut atau pembentuk garam aminofillin. Karena
bahan obat aminofillin sendiri lebih stabil dalam keadaan garamnya. Digunakan
sebanyak 500 mg dalam injeksi aminofillin (Anonim, 2007). Injeksi aminofillin boleh
mengandung etilendiamin berlebih, tetapi tidak boleh ditambahkan zat lain untuk
pengaturan pH. Digunakan etilendiamin tetes demi tetes hingga cairan jernih dan
sesuai dengan pH yang dinginkan, yaitu 8,6 - 9,0 (Depkes RI, 1995).
Pembuatan larutan isotonis yaitu pembuatan NaCl sebagai senyawa pengisotonis
dilarutkan dalam aqua pro injection. NaCI dikatakan sebagai senyawa pengisotonis
karena memiliki titik beku yang sama dengan cairan tubuh (mata dan darah) sehingga
penambahan NaCl pad larutan akan mengisotoniskan cairan larutan dengan cairan
tubuh. Isotonis yang dimaksudkan adalah tekanan pada larutan sama dengan cairan
tubuh sehingga keaadaan yang tidak dinginkan seperti hipotonis atau hipertonis tidak
terjadi. Keadaan yang tidak diperbolehkan adalah hipotonis karena larutan memiliki
tekanan yang lebih kecil dibanding cairan tubuh. Sesuai dengan tekanan osmosis,
cairan dengan tekanan rendah akan tertarik/ berpindah ke dalam cairan dengan
tekanan tinggi dan menyebabkan sel akan membengkak lalu pecah (hemolisis).
Keadaan hipotonis bersifat irreversible. Sedangkan hipertonis mash diperbolehkan karena
hanya menyebabkan kulit jaringan mengkerut karena cairan tubuh akan
tertarik keluar dan keadaan in bersifat reversible. Aqua pro injection atan air untuk injeksi
digunakan sebagai cairan pembawa. Air untuk injeksi juga harus ditentukan yaitu air yang
bebas CO2 alasannya untuk menjaga kestabilan sediaan injeksi aminophilin, Jika garam
aminophylin yang nantinya terbentuk ditambahkan air biasa yang memiliki CO2 maka akan
terjadi kerusakan sediaan karena aminofilin tidak stabil dengan adanya CO2. Selain itu air
untuk injeksi yang bebas CO2 digunakan untuk mencegah adanya gelembung udara
dari CO2. Jika gas CO2 mask dalam pembuluh darah akan menyebabkan bengkak
atau nekrosis (kerusakan jaringan). Air bebas CO2 dibuat dengan cara memanaskan
aquadest selama 15 menit dan hindarkan air didihan untuk kontak secara sering dan
langsung dengan udara kemudian biarkan air hingga dingin.

Penentuan jumlah sediaan

Jumlah sediaan yang akan dibuat adalah berjumlah 10 ampul.

Perhitungan tonisitas
Metoda White Viscent
V = w x E x 111,1
Keterangan :
V = Volume (ml)
W = berat (gram)
E = ekivalensi NaCl

Contoh :
R/ Teofilin 2,4 gr
Etilendiamin 0,5 gr
API ad 100 ml (untuk 10 ampul)

V =  (2,4 x 0,1) + 0,5 x 0,46) x 111,1

=  (0,24) + (0,23) x 111,1
= 0,47 x 111,1
 = 52,217 ml
Jadi obat di campur dengan air sampai 18 ml, lalu tambahkan dengan pelarut isotonis
sampai 52,217 ml – 100 ml = 47,783 ml

Penimbangan
Perhitungan bahan :
Jumlah sediaan yang dibuat adalah 10 ampul, masing-masing ampul volumenya 10 ml.
Pada masing-masing bahan dilebihkan 10 %.
Perhitungan bahan yang digunakan untuk sediaan injeksi teofilin 2,4 % adalah :
1. Teofilin 2,4 %
2,4 gr
¿ x 100=2,4 gr (untuk 10 ampul)
100ml

Dilebihkan 10 %
10
¿ x 2,4 gr =0,24 gr
100
Total penimbangan = 2,4 gr + 0,24 gr = 2,64 gr

2. Etilendiamin 0,5 %
0,5 gr
¿ x 100=0,5 gr (untuk 10 ampul)
100ml

Dilebihkan 10 %
10
¿ x 0,5=0,05 gr
100
Total penimbangan = 0,5 gr + 0,05 gr = 0,55 gr

3. NaCl 1 %
1 gr
¿ x 52,217=0,522 gr (untuk 10 ampul)
100ml

Dilebihkan 10 %
10
¿ x 0,5 22=0,0522 gr
100
Total penimbangan = 0,5 gr + 0,0522 gr = 0,5522 gr
4. API ad 100 ml
100 % - (2,4 % + 0,5 % + 1 %) = 96,1 % = 96,1 ml
96,1 gr
¿ x 100 ml = 96,1 gr (96,1 ml) (untuk 10 ampul)
100

Dilebihkan 10 %
10
¿ x 96,1 ml=9,61 ml
100
Total penimbangan = 96,1 ml + 9,61 ml = 105,71 ml

Bahan Kadar Bobot 10 ampul Bobot 10 ampul + 10%

Teofilin 2,4 % 2,4 gr 2,64 gr
Etilendiamin 0,5 % 0,5 gr 0,55 gr
NaCl 1% 0,522 gr 0,5522 gr
API Ad 100 % 96,1 ml 105,71 ml

Prosedur pembuatan :
TEOFILIN :
1. Ditimbang sebanyak 2,64 gr
2. Dilarutkan teofilin 2,64 gr ke dalam aqua bebas CO2 sebanyak setengah dari jumlah aqua
bebas CO2 (52,855 ml).
3. Diaduk hingga larut dan homogen.

AQUADEST :
1. Aqua diukur sebayak 105,71 ml.
2. Didihkan dalam keadaan tertutup.
3. Dinginkan dalam keadaan aqua bebas CO2.

NaCl :
1. Ditimbang dalam beaker glass 0,5522 gr.
2. Dilarutkan NaCl dengan aqua bebas CO2 sebanyak 52,88 ml.
3. Aduk hingga larut dan homogen.
Pembuatan :
1. Campurkan dari larutan Teofilin dengan larutan NaCl.
2. Aduk hingga homogen.
3. Tambahkan etilendiamin hingga larutan jernih dan ukur pH larutan 8,6 – 9,0.

Evaluasi Sediaan
1. Evaluasi particulat dalam injeksi (FI IV, 751)
Tujuan : Untuk memastikan tidak adanya partikulat dalam sediaan injeksi
Prinsip : Uji memerlukan alat penghitungan elektronik partikel pengotor cairan yang
dilengkapi dengan sensor cahaya redup dengan alat untuk memasukkan contoh yang sesuai
Metode : Dilakukan penetapan alat dan alat penghitungan pada ukuran 10-15 mikrometer.
Dicampur larutan uji dengan membalikkan 25 kali dalam 10 detik.
Atau udarakan dengan ultrasonikasi ringan selama 30 detik atau dengan membiarkan
selama 2 menit. Kemudian lepaskan tutup. Aduk isi wadah perlahan-lahan dengan
menggoyang-goyangkan atau dengan alat mekanik, Ambil contoh langsung dari wadah
tiga kali berturut-turt setiap kali tidak kurang dari 5ml. Selesaikan penetapan dalam
waktu 5 menit. Ulangi prosedur yang sama dengan blanko.

2. Penetapan volume injeksi dalam wadah (FI IV, 451)

Tujuan : Untuk menentukan volume injeksi dalam wadah
Prinsip : Sediaan injeksi yang sudah di dalam wadah diukur kembali volumenya
menggunakan gelas ukur kering.
Metode : Dipilih salah satu wadah (karena volumenya 10ml), diambil isi tiap wadah
dengan alat suntik hipodermik kering dengan ukuran tidak lebih dari 2 kali volume
yang diukur dengan jarum suntik no 21 dengan panjang tidak kurang dari 2,5 cm
dikeluarkan gelembung udara dari dalam jarum dan alat suntik serta pindahkan isi
dalam alat suntik tanpa mengosongkan bagian jarum ke dalam gelas ukur kering yang
telah dikalibrasi 10ml schingga volume yang diukur memenuhi sekurang-kurangnya
40% dari 10ml.
Penafsiran hasil : Volume injeksi dalam wadah diantara 4ml-10ml

3. Uji Pirogen (Depkes RI, 1995)

Tujuan : Untuk membatasi resiko reaksi demam pada tingkat yang dapat diterima olch
pasien pada pemberian sediaan injeksi.
Metode : Digunakan kelinci dewasa yang sehat sebagai subjek yang diuji, pengukuran
yang dilakukan meliputi pengukuran kenaikan suhu tubuh setelah penyuntikan larutan
uji. Alat suntik, jarum, dan alat kaca dipanaskan pada subu 250°C selama tidak kurang
dari 30 menit. Alat pengukur suhu yang digunakan yang teliti seperti termometer klinik
atau termistor atau alat sejenis yang telah dikalibrasi.
Pengujian dilakukan dalam ruang terpisah yang khusus untuk uji pirogen dan dengan
kondisi lingkungan yang sama. Apabila pengujian menggunakan termistor maka kelinci
dimasukkan dalam kotak penyekap sedemikian rupa sehingga kelinci tertahan dengan
letak leher yang longgar sehingga dapat duduk dengan bebas. Disuntikakan larutan uji
melalui vena tepi telinga dan dilakukan selama 10 menit. Alat pengukur suhu
dimasukkan ke dalam anus kelinci tidak kurang dari 7,5 cm, dan direkam suhu berturut
- turut antara jam ke-1 dan ke-3 setelah penyuntikan dengan selang waktu 30 menit.
Penafsiran Hasil: Sedian memenuhi syarat apabila kelinci tidak menunjukkan kenaikan
suhu 0,5° atau lebih. Jika ada kelinci yang menunjukkan kenaikan suhu 0,5° atau lebih
dilanjutkan pengujuan dengan menggunakan 5 ekor kelinci, jika tidak lebih dari 2 ekor
dari 8 ekor kelinci masing - masing menunjukkan kenaikan suhu 0,5° C atau lebih dan
jumlah kenaikan suhu 8 ekor kelinci tidak lebih dari 3,3° C sediaan dinyatakan memenuhi
syarat bebas pirogen.

4. Uji Kejemihan Larutan (Langille, Stephen, 201 5)

Tujuan : Untuk mengetahui bahwa sediaan jernih dan benar - benar bebas dari partikel
partikel kecil yang dapat terlihat oleh mata.
Metode : Pemeriksaan dilakukan secara visual di bawah penerangan cahaya yang baik
dan berlatar belakang warn hitam. Dan dipastikan bahwa sediaan benar - benar jernih
dan tidak ada partikel - partikel yang terlihat.
Penafsiran hasil : Sediaan jernih dan tidak ada partikel - pertikel kecil yang dapat
terlihat oleh mata

5. Uji keseragaman bobot dan volume (FI III Hal 767)

Tujuan : Untuk memastikan dan menentukan kadar bobot jenis dalam sediaan sama
Prinsip : Bobot dari tiap sedian di timbang dengan menggunakan piknometer.
Metode : Bobot per milliliter suatu cairan adalah bobot dalam gram per ml zat cair pada
suhu 200 C yang ditimbang di udara. Bobot per mili zat cair dalam g dihitung dengan
membagi bobot zat cair ke dalam yang mengisi piknometer pada suhu 200 C dengan
kapasitas piknometer dalam ml. pada suhu 200 C kapasitas piknometer ditetapkan
dengan dasar bobot satu liter pada suhu 200 C adalah 99,18 g jika ditimbang di udara.
Untuk harga bobot per ml yang dinyatakan dalam farmakope. Penyimpanan kerapatan
udara boleh diabaikan
Penafsiran hasil : Sediaan injeksi memiliki bobot jenis yang sama.

6. Uji kebocoran wadah ( Langille, Stephen, 2015)

Tujuan : Untuk memastikan tidak adanya kebocoran pada wadah sediaan
Prinsip : Memasukan sediaan beserta wadahnya ke dalam wadah yang berisi metilen blue
Metode : Pada pembuatan kecil-kecilan dapat dilakukan secara visual, namun
untuk skala pabrik tidak dapat dilakukan secara visua. Wadah - wadah takaran tunggal
yang masih panas setelah di sterilkan di masukan ke dalam larutan metilen biru 0,1%.
Jika ada wadah yang bocor maka larutan metilen biru akan masuk kedalam karena
perbedaan tekanan dari luar dan di dalam wadah, cara ini tidak dapat dilakuakan untuk
cairan sedan yang berwama. Wadah takaran tunggal di sterilkan terbalik jika ada
kebocoran maka larutan ini akan keluar dari wadah.
Penafsiran hasil : tidak ada kebocoran pada wadah sediaan.

7. Evaluasi pH (FIIV, hal. 1039).

Prinsip : Pengukuran pH sediaan dengan menggunakan kertas pH meter
Tujuan : Untuk dapat menentukan pH dari sediaan
Metode : Penetapan pH dilakukan dengan menggunakan kertas pH meter. Yakni kertas
pH meter dicelupkan ke dalam sediaan kemudian dicocokkan kertas pH dengan indikatornya
schingga diperoleh pH akhir. pH meter dicelupkan ke dalam sediaan kemudian dicocokkan
kertas pH dengann indikatorya sehingga diperoleh pH akhir,
Penafsiran hasil : Sediaan injeksi yang dihasilkan akan memiliki pH 8.6 - 9.0

8. Uji Sterilitas
Tujuan : Untuk mengetahui apakah sediaan injeksi memiliki nilai sterilitas yang sesuai
dengan ketentuan monografi atau tidak
Prinsip : Dilakukan inkubasi cairan uji dengan media uji dan dilakukan inkubasi selama
14 hari dengan metode inoculasi langsung atau penyaringan.
Metode : diambil sejumlah volume larutan uji, dinoculasi langsung pada media uji dan
dilakukan inkubasi selama 14 hari
Penafsiaran hasil : Sediaan steril dengan hasil mikroba yang terhitung pada media uji
sesuai dengan batas yang ditetapkan.

9. Uji Endotoxin Bakteri (FI IV. hal 201)

Tujuan : Memperkirakan kadar endotoxin bakteri yang mungkin ada dalam bahan uji
Prinsip : dilakukan dengan menggunakan LAL yang diperoleh dari ekstrak air amebosit
dalam kepiting landam kuda, Limulus Polyphemus dibuat khusus sebagai pereaksi LAL
untuk pembentukan jendal-gel. Penetapan titik akhir dilakukan dengan membandingkan
secara langsung enceran dari zat uji dengan enceran endotoxin baku dan jumlah endotoxin
dinyatakan dalam unit endotoxin (UE).
Metode : Masukan ke dalam tabung reaksi 10 mm x 75 mm sejumlah volume yang telah
ditentukan dari control negative, kadar baku endotoxin specimen dan control sediaan
positive.
Ditambahkan pereaksi LAL yang telah dikonstitusi, Dicampur specimen/campuran pereaksi
LAL. Diinkubasi dalam penangas air. Dicatat waktu inkubasi masing-masing tabung.
Inkubasi masing-masing tabung selama 60 menit kurang lebih 2 menit pada suhu 370 C 
1°C. Titik reaksi positif ditandai dengan terbentuknya gel yang stabil dan akan tetap melekat
pada dasar tabung pada saat dibalikan 1800 C.
Penafsiran hasil : Tidak terbentuknya gel.