Farmakokinetika Non

Linear
LUCIA VITA INANDHA.D
Apakah Farmakokinetika Non Linear ?
LINEAR vs NON LINEAR

Parameter farmakokinetika tidak akan berubah

bila dosis berbeda/ganda diberikan

Perubahan parameter
farmakokinetika karena adanya
perubahan dosis atau penumpukan
dosis yang terjadi
NON LINEAR

 Bila SUATU OBAT diberikan dalam dosis besar akan

terjadi kejenuhan proses absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi sehingga tidak lagi
mengikuti kinetika order pertama melainkan order nol
NON LINEAR
 DISEBUT JUGA SEBAGAI :

FARMAKOKINETIKA BERGANTUNG DOSIS

-Kinetika orde campuran

-Dapat jenuh ( saturable)
-Proses kinetik Michaelis-Menten
Penyebab farmakokinetika non linear

Absorbsi
Kejenuhan transpor dinding usus
Obat tidak larut
Jenuh pada first pass metabolism
DISTRIBUSI
Kejenuhan ikatan protrin plasma
Kejenuhan ikatan jaringan
Kejenuhan transpor masuk keluar
jaringan

Eliminasi non ginjal

ELIMINASI
Metabolisme kapasitas terbatas
Eliminasi ginjal :
Kejenuhan ekskresi bilier
Sekresi aktif
Hepatotoksik
Perubahan PH urine
Kejenuhan ikatan protein plasma
Kejenuhan ikatan protein plasma
Penghambatan metabolit
Efek diuretik
Ciri obat yang mempunyai
farmakokinetika non linier
 Eliminasi tidak mengikuti order ke satu
 Waktu paruh eliminasi menjadi lebih besar apabila dosis
dinaikkan
 AUC tidak sebanding dengan jumlah obat dalam sistemik
 Penjenuhan dipengaruhi kapasitas terbatas atau sistem
enzim
 Komposisi metabolit dan atau rasio metabolit suatu obat dapat
dipengaruhi oleh perubahan dosis.
Grafik pada kinetika linear dan non linear
Contoh obat yang berperilaku nonlinear
dalam tubuh
Proses farmakokinetik mekanisme Contoh obat/senyawa
ABSORBSI Saturasi transpor Amoksilin
Metabolisme usus Nikardipin, prodrug, propa
Nolol
Solubilitas rendah pada osis Danazol, griseofulvin,
besar klorotiazid
Distribusi Ikatan protein plasma Asam salisilat, fenilbutazon,
lidokain, prednisolon
Benzilpenisilin
Transpor cairan
serebrospinal I Prednisolon, imipramin
ikatan jaringan Meticilin
Celular uptake Indocyanin green
Hepatic uptake
Metabolisme Saturasi enzim Asam slisilat, fenitoin
Inhibisi metabolit Diazepam, fenitoin
Deplesi ko-substrat Parasetamol, alkohol
Ikatan protein darah Prednisolon
Induksi enzim Karbamazepin
Perubahan aliran darah Propanolol, verapamil
hati
Ekskresi Sekresi tubuler Dikloksasilin, penisilin,
asam urat
Reabsorbsi tubular As askorbat, riboflavin,
Perubahan PH urine sefapirin
Sekresi empedu
Daur enterohepatik
Kinetika saturasi
Proses transpor atau eliminasi obat yang mengalami saturasi dapat
diterangkan melalui persamaan Michaelis-Menten sebagai berikut :
Kecepatan transpor atau eliminasi :

V maks = laju eliminasi maksimum

 
𝒅𝑪𝒑 ❑
𝑽 𝒎𝒂𝒙 .𝑪 𝒑 dC/dt = kecepatan/laju transpor
= obat atau eliminasi
𝒅𝒕 𝑲 𝑴 +¿ 𝑪 ¿ 𝒑
KM = tetapan Michaelis Menten
Konsentrasi Obat Laju Eliminasi Laju Eliminasi/
(mcg/ml) (mcg/ml.jam) konsentrasi
(1/jam)

0,4 0,400 1,00

0,8 0,44 0,556
Rasio laju
1,6 0,472 0,294 eliminasi
berubah ketika
2,0 0,476 0,238
konsentrasi obt
2,8 0,483 0,172 berubah

10,0 0,495 0,0495

10,8 0,495 0,0459
11,2 0,496 0,0442
11,6 0,496 0,0427

Pada konsentrasi 11,2 hingga

11,6, laju eliminasi mulai
konstan…. Order ke-1
  
𝒅𝑪𝒑 ❑
𝑽 𝒎𝒂𝒙 .𝑪 𝒑
=
𝒅𝒕 𝑲 𝑴 +¿ 𝑪 ¿
𝒑

 Persamaan ini menggambarkan proses enzim non

linear yang mencakup rentang konsentrasi obat yang
luas.
 Bila konsentrasi obat besar (Cp >>> km) maka akan
tjd penjenuhan enzim sehingga harga km diabaikan,
laju eliminasi berlangsung pada kecepatan tetap
maka :
  
 
𝒅𝑪𝒑 𝑽 𝒎𝒂𝒙 .𝑪 𝒑
❑
=
𝒅𝒕 𝑲 𝑴 +¿ 𝑪 ¿ 𝒑

 = V max
 Maka laju eliminasi = V max ===== order 0
  
𝒅𝑪𝒑 𝑽 𝒎𝒂𝒙 .𝑪 𝒑
❑
=
𝒅𝒕 𝑲 𝑴 +¿ 𝑪 ¿ 𝒑

Bila Cp >>> km Bila Cp <<< km

 
𝒅𝑪𝒑 𝑽 𝒎𝒂𝒙 .𝑪 𝒑
❑
 
𝒅𝑪𝒑 ❑
𝑽 𝒎𝒂𝒙 .𝑪 𝒑
= =
𝒅𝒕 𝑲 𝑴 +¿ 𝑪 ¿ 𝒑 𝒅𝒕 𝑲 𝑴 +¿ 𝑪 ¿ 𝒑

Reaksi orde nol Reaksi

order 1
LATIHAN SOAL

 Dengan melihat tabel diatas, Bila diketahui suatu obat

hipotetik V maks = 0,5 mcg/ml jam, Km = 0,1 mcg/ml
berapa lama waktu untuk menurunkan kadar obat
dalam plasma dari 20 menjadi 12 mcg/ml ?
jawaban


  12 mcg/ml ada di atas kadar jenuh (11,6 mcg/mL) , maka
kemungkinan eliminasi akan terjadi pada sekitar laju 0,5
mcg/ml per jam
 Waktu yang diperlukan adalah :
 = 16 jam
Eliminasi Obat Dengan Farmakokinetika non
Linear , kompartemen 1, injeksi iv bolus
  
 
𝒅𝑪𝒑 ❑
𝑽 𝒎𝒂𝒙 .𝑪 𝒑
=
𝒅𝒕 𝑲 𝑴 +¿ 𝑪 ¿ 𝒑

 Persamaan ini menggambarkan suatu obat sebagai

kompartemen tunggal dan di eliminasi dengan farmakokinetika
non linear, apabila suatu injeksi iv bolus tunggal dengan dosis ()
diberikan pada , maka konsentrasi obat = dalam plasma dapat
dihitung dengan integrasi persamaan berikut :
C 0  Ct Km C0
 Vmaks  Ln
t t Ct
D0  Dt Km D0
 Vmaks  Ln
t t Dt
I D0
t ( D0  Dt  K m .Ln )
Vmaks Dt
Soal 1

 Suatuobat dieliminasi dari tubuh dengan

farmakokinetika non linear, Km = 100 mg/ml dan V
max = 50 mg/jam
 Jika 400 mg obat diberikan kepada pasien dengan
injeksi iv bolus , hitung waktu yang diperlukan untuk
mengeliminasi 50% dosis.
 Jika dosis yang diberikan 320 mg berapa waktu
diperlukan untuk megeliminasi 50% dosis ?
Soal 2

 Dengan obat yang sama seperti soal 1, berapakah

waktu dibutuhkan untuk menurunkan 50% jumlah
obat dalam tubuh apabila dosis yg digunakan adalah
10 mg , dan 5 mg, km = 100 mg/ml
Soal 3

 darisoal tersebut jelaskan manakah yang

menggunakan farmakokinetika non linear dan mana
yang linear ?
Penetapan Km dan V maks

Mengetahui nilai Km dan V maks diperlukan untuk menyususun dosis regimen

Nilai Km dan Vmaks dipengaruhi oleh :
 Usia
 Kondisi patologis pasien
 Senyawa lain yang mengganggu proses eliminasi
Penetapan parameter Michaelis-menten

diperlukan Km dan V maks rendah, sehingga terhindar dari efek buruk obat.
Metode untuk menetapkan nilai Km dan Vmaks

Vmaks .C ss
R 
K m  C ss
R ( K m  C )  Vmaks .C
R.K m  R.C  Vmaks .C
R
R  Km  Vmaks
C
Hubungan antara parameter michaelis-
Menten-kadar C- dan R/C
R
R   K m  Vmaks
C

Vmaks

Km

R/C
Jadi hubungan antara parameter michaelis-menten, kadar
obat dan dosis merupakan persamaan garis lurus. Jika
dibuat plot antara R dan R/C dengan slope Km dan
intersep pada sumbu y = V maks
Menghitung dosis maintenance dan kadar
tunak
R = dosis maintenance (Dm=Dinf=Dosis/ T ), maka
persamaan sebelumnya dapat disubstitusi menjadi :

Vmaks .C ss
Dm /  
K m  C ss
K m .DM / 
C ss 
Vmaks  DM / 
Jika kisar terapi obat jauh dibawah harga Km seperti pada proses eliminasi order
pertama maka persamaan diatas dapat dirubah menjadi :

Vmaks
DM /  C ss
Km
Vmaks
 CL
Km
Contoh
Seorang pasien mendapat obat Fenitoin dengan dosis
maintenance 300 dan 400 mg .
Kadar tunak diperoleh berturut-turut 9 dan 16 mg/L
Hitunglah rasio R/C
 R1 300
Rasio   33,33L / hari
Css 9
R2 400
Rasio   25 L / hari
Css 16
Buat plot antara Rdan R/Css pada kertas grafik normal

R Vmaks=700
mg/hari

400
Km = 12 mg/L
300

25 33,33 R/Css
Slope = – Km = b
300  400
 12mg / L
33,33  25

V maks = 700

Menggunakan Regresi Linier

Reg R/Css vs R
a= intersep = V maks
b=km
 Setelah mengetahui harga V maks dan Km maka dosis maintenance obat dapat
dihitung :
Misal kadar tunak akan dibuat 20 mg/L maka menghitung dosis maintenance :

Vmaks .Css
R
K m  C ss
700.20
R  437mg / hari
12  20
Dari perhitungan tersebut dapat disimpulkan bahwa obat tersebut dengan dosis
300, 400, dan 500 mg/hari menghasilkan keadaan tunak yang tidak proporsional
dengan kenaikan dosis.
Terjadi karena kadar dalam darah melebihi kapasitas enzim (Km), sehingga
terjadi saturasi enzim
Waktu untuk mencapai kadar tunak

Untuk obat-obat yang kapasitas metabolismenya terbatas, waktu paro eliminasi tidak
dapat lagi digunakan untuk memprediksi lama pencapaian kadar tunak, sebab
klirens brubah seiring dengan perubahan kadar obat. Jika dosis dinaikkan klirens
akan melambat, sehingga kadar obat di dalam darah dan AUC meningkat tidak
proporsional dengan kenaikan dosis
 Berbeda pada order pertama, apabila dosis obat naik,
klirens dan waktu paroh tidak berubah
Jadi rumus untuk memperkirakan lama waktu mencapai
tunak 90% (t90) =

K m .Vd
t90 
Vmaks  DM
Semakin besar dosis, waktu yang dibutuhkan untuk mencapai kadar tunak semakin
lama
AUC dan klirens

Ketika obat diberikan dalam dosis besar sehingga

kadarnya melebihi km, klirens obat berkurang,
akibatnya kadar obat dalam darah meningkat dan
AUC juga meningkat.
Peningkatan AUC merupakan gambaran akumulasi
obat dalam tubuh
Obat dosis tunggal IV bolus :

Div  C0 
AUC    K m
Vmaks  2 
Vmaks Vmaks
Clav  
C0 Div
 Km  Km
2 2.Vd
Latihan soal

Tiga macam dosis diberikan pada pasien, per oral dengan waktu yang berbeda
sampai tercapai keadaan tunak. Ketersediaan hayati obat = 100%, Vd 18 Liter.

Dosis maintenance (mg/hari) Kadar tunak (Css mg/L)

=R
150 2,27
300 9,30
450 73,8
Hitung :
Km dan V maks, serta Css bila dosis 350 mg/hari
Berapa lama mencapai kadar tunak pada dosis 350 mg/hari ?
Hitung dosis maintenance jika dikehendaki Css 20 mg/L