Biotransformasi xenobiotik: Pengantar

Biotransformasi adalah konversi metabolisme bahan kimia endogen dan xenobiotik untuk
senyawa yang larut dalam air lagi. Umumnya, sifat fisik xenobiotik yang berubah dari orang-
orang yang mendukung penyerapan (lipophilicity) kepada orang-orang yang mendukung
ekskresi dalam urin atau feses (hidrofilisitas). Pengecualian untuk aturan umum ini adalah
penghapusan senyawa volatil dengan pernafasan.
Modifikasi kimia dari xenobiotik oleh biotransformasi dapat mengubah efek
biologisnya. Beberapa obat menjalani biotransformasi menjadi metabolit aktif yang
mengerahkan efek farmakodinamik atau beracun mereka. Dalam kebanyakan kasus,
bagaimanapun, biotransformasi mengakhiri efek farmakologis obat dan mengurangi
toksisitas xenobiotik. Enzim mengkatalisis reaksi biotransformasi sering menentukan
intensitas dan durasi kerja obat dan memainkan peran kunci dalam racun kimia dan
tumorigenesis kimia.
Prinsip Umum
Sifat Dasar xenobiotik Biotransforming Enzim
Biotransformasi xenobiotik dilakukan dengan sejumlah enzim dengan kekhususan substrat
yang luas.Sintesis beberapa enzim ini dipicu oleh xenobiotik (melalui proses induksi enzim),
tetapi dalam banyak kasus enzim disajikan konstitutif (yaitu, disintesis tanpa adanya stimulus
eksternal dilihat).Meskipun sintesis hormon steroid dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 di
jaringan steroidogenik, ini keluarga enzim dalam hati mengubah hormon steroid menjadi
metabolit yang larut dalam air untuk dibuang.
Struktur (yaitu, urutan asam amino) dari enzim biotransforming mungkin berbeda antara
individu, dan ini dapat menimbulkan perbedaan dalam tingkat biotransformasi
xenobiotik. Studi tentang penyebab, prevalensi, dan dampak dari perbedaan diwariskan
dalam enzim biotransforming xenobiotik dikenal sebagai pharmacogenetics.
Biotransformasi vs Metabolisme
Istilah biotransformasi dan metabolisme sering digunakan secara sinonim, terutama bila
diterapkan pada obat-obatan. Metabolisme istilah yang sering digunakan untuk
menggambarkan total nasib xenobiotik, yang meliputi penyerapan, distribusi,
biotransformasi, dan eliminasi. Namun,metabolisme umum digunakan untuk berarti
biotransformasi, yang dapat dimengerti dari sudut pandang bahwa produk biotransformasi
xenobiotik dikenal sebagai metabolit. Selain itu, individu dengan defisiensi enzim genetik
yang menghasilkan gangguan biotransformasi xenobiotik digambarkan sebagai metabolisme
miskin daripada biotransformers miskin .
Aspek stereokimia dari Biotransformasi
Banyak xenobiotik, terutama obat, mengandung satu atau lebih pusat kiral dan bisa eksis
dalam dua stereoisomer cermin-gambar atau enantiomer. The biotransformasi beberapa
xenobiotik kiral terjadi stereoselectively, yang berarti bahwa satu enansiomer (stereoisomer)
adalah biotransformed lebih cepat daripada antipoda nya.
Aku Fase dan Tahap II Biotransformasi
Reaksi dikatalisis oleh enzim biotransforming xenobiotik umumnya dibagi menjadi dua
kelompok, yang disebut tahap I dan tahap II, seperti yang ditunjukkan pada. Tahap I reaksi
melibatkan hidrolisis, reduksi, dan oksidasi. Reaksi-reaksi ini mengekspos atau
memperkenalkan gugus fungsional (-OH, NH
2,
-SH, atau -COOH) dan biasanya
menghasilkan hanya peningkatan kecil dalam hidrofilisitas. Tahap II reaksi biotransformasi
termasuk glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut sulfation), asetilasi, metilasi,
konjugasi dengan glutation (sintesis asam mercapturic), dan konjugasi dengan asam amino
seperti glisin, taurin, dan asam glutamat. Kebanyakan tahap II reaksi biotransformasi
menghasilkan peningkatan besar dalam hidrofilisitas xenobiotik; oleh karena itu, mereka
sangat mempromosikan ekskresi bahan kimia asing.
Distribusi xenobiotik Biotransforming Enzim
Enzim biotransforming xenobiotik didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh dan hadir di
beberapa kompartemen subselular. Dalam vertebrata, hati adalah sumber terkaya enzim yang
mengkatalisis reaksi biotransformasi. Enzim ini juga terletak di kulit, paru-paru, mukosa
hidung, ginjal, mata, dan saluran pencernaan serta berbagai jaringan lain. Mikroflora usus
memainkan peran penting dalam biotransformasi xenobiotik tertentu. Enzim biotransformasi
terletak terutama di retikulum endoplasma (mikrosom) dan fraksi yang larut sitoplasma
(sitosol), dengan jumlah yang lebih kecil dalam mitokondria, inti, dan lisosom (lihat).
Xenobiotik Biotransformasi oleh Tahap I Enzim
Hidrolisis
Carboxylesterases, pseudokolinesterase, dan paraoxonase
Hidrolisis ester asam karboksilat, amida, dan thioesters dikatalisasi oleh sebagian besar
carboxylesterases dan oleh dua esterase: acetylcholinesterase benar dalam membran eritrosit
dan pseudokolinesterase, yang juga dikenal sebagai butyrylcholinesterase dan terletak di
serum. Ester asam fosfat yang dihidrolisis oleh paraoxonase, enzim serum juga dikenal
sebagai aryldialkylphosphatase. Anhidrida asam fosfat yang dihidrolisis oleh
organophosphatase terkait.
Carboxylesterases dalam serum dan jaringan dan serum kolinesterase secara kolektif
menentukan durasi dan tempat aksi obat-obatan tertentu. Secara umum, hidrolisis enzimatik
amida terjadi lebih lambat daripada yang dari ester.
Esterase memainkan peran penting dalam membatasi toksisitas organofosfat, yang
menghambat asetilkolinesterase sehingga penghentian aksi neurotransmitter
asetilkolin. Faktor-faktor yang mengurangi aktivitas esterase mempotensiasi efek racun dari
organofosfat.
Carboxylesterases adalah glikoprotein yang hadir dalam serum dan sebagian besar
jaringan.Carboxylesterases menghidrolisis senyawa lipid endogen banyak dan menghasilkan
metabolit aktif secara farmakologi dari beberapa ester atau amida prodrugs. Selain itu,
carboxylesterases dapat mengkonversi xenobiotik untuk metabolit toksik dan tumorigenic.
Peptidase
Banyak peptida manusia dan beberapa hormon peptida rekombinan, faktor pertumbuhan,
sitokin, reseptor larut, dan antibodi monoklonal digunakan terapi. Peptida ini dihidrolisis
dalam darah dan jaringan dengan berbagai peptidases, yang membelah hubungan amida
antara asam amino yang berdekatan.
Epoksida Hydrolase
Epoksida hidrolase mengkatalisis -addition trans air untuk alkena epoksida dan aren oksida
dan hadir di hampir semua jaringan. Ada lima bentuk yang berbeda dari epoksida hidrolase
pada mamalia: mikrosomal epoksida hidrolase (MEH), larut epoksida hidrolase (Seh),
kolesterol epoksida hidrolase, LTA4 hidrolase, dan hepoxilin hidrolase. Tiga enzim terakhir
muncul untuk menghidrolisis epoksida endogen eksklusif dan hampir tidak memiliki
kapasitas untuk detoksifikasi xenobiotik oksida.
Berbeda dengan tingkat tinggi spesifisitas substrat ditampilkan oleh kolesterol, LTA4, dan
hidrolase epoksida hepoxilin, mikrosomal dan hidrolase epoksida larut (MEH dan Seh)
menghidrolisis banyak epoksida alkene dan aren oksida. Umumnya, kedua bentuk hidrolase
epoksida dan sitokrom P450 enzim, yang sering bertanggung jawab untuk memproduksi
epoksida beracun, memiliki lokalisasi selular serupa yang mungkin menjamin detoxication
cepat dari epoksida alkena dan aren oksida yang dihasilkan selama biotransformasi oksidatif
dari xenobiotik.
Epoksida hidrolase adalah salah satu dari beberapa enzim diinduksi dalam mikrosom
hati. Induksi epoksida hidrolase selalu dikaitkan dengan induksi sitokrom P450.
Pengurangan
Logam tertentu dan xenobiotik yang mengandung aldehida, keton, disulfida, sulfoksida,
kuinon, N -oxide, kelompok alkena, azo, atau nitro sering berkurang in vivo. Reaksi dapat
melanjutkan enzimatis atau nonenzymatically melalui interaksi dengan zat pereduksi, seperti
bentuk-bentuk penurunan glutathione, FAD, FMN, dan NADP.
Azo- dan Nitro-Pengurangan
Azo-reduksi dan nitro-pengurangan dikatalisis oleh mikroflora usus dan oleh dua enzim hati:
sitokrom P450 dan NADPH-kuinon oksidoreduktase (juga dikenal sebagai DT-
diaphorase).Reaksi ini membutuhkan NADPH dan dihambat oleh oksigen. Lingkungan
anaerob pada saluran pencernaan yang lebih rendah cocok untuk Azo- dan nitro-reduksi.
Pengurangan karbonil
Penurunan aldehida tertentu untuk alkohol primer dan keton menjadi alkohol sekunder
dikatalisis oleh alkohol dehidrogenase dan oleh keluarga reduktase karbonil. Reduktase
Karbonil adalah monomer, tergantung NADPH enzim yang hadir dalam darah dan fraksi
sitosol dari berbagai jaringan. Kegiatan karbonil reduktase hati hadir terutama dalam fraksi
sitosol, dengan reduktase karbonil yang berbeda hadir dalam mikrosom.
Disulfida Pengurangan
Pengurangan disulfida oleh glutathione adalah proses tiga langkah, langkah terakhir yang
dikatalisis oleh glutation reduktase. Langkah pertama dapat dikatalisis oleh glutation S -
transferase atau dapat terjadi nonenzymatically.
Sulfoksida dan N -Oxide Pengurangan
Enzim tergantung Tioredoksin di hati dan ginjal sitosol dapat mengurangi sulfoxides, yang
dibentuk oleh sitokrom P450. Di bawah tekanan oksigen berkurang, pengurangan tergantung
NADPH N -oxides di mikrosom hati dapat dikatalisis oleh sitokrom P450 atau NADPH-
sitokrom P450 reduktase.
Kuinon Pengurangan
Quinones dapat dikurangi menjadi hydroquinon oleh NADPH-kuinon oksidoreduktase (DT
diaphorase), sebuah flavoprotein sitosol, tanpa konsumsi oksigen. Penurunan dua elektron
kuinon juga dapat dikatalisasi oleh karbonil reduktase. Ini jalur pengurangan kuinon pada
dasarnya tidak beracun dan tidak terkait dengan stres oksidatif.
Jalur kedua dari pengurangan kuinon dikatalisis oleh mikrosomal NADPH-sitokrom P450
reduktase hasil dalam pembentukan semiquinone radikal bebas dengan penurunan satu-
elektron dari kuinon tersebut. Stres oksidatif yang terkait dengan autooxidation dari
semiquinone radikal bebas, yang menghasilkan anion superoksida, hidrogen peroksida, dan
spesies oksigen aktif lainnya, bisa sangat sitotoksik.
Dehalogenation
Ada tiga mekanisme utama untuk menghilangkan halogen (F, Cl, Br, dan I) dari xenobiotik
alifatik: (1) dehalogenation reduktif melibatkan penggantian halogen dengan hidrogen,
(2)dehalogenation oksidatif menggantikan halogen dan hidrogen pada karbon yang sama
atom dengan oksigen, dan (3) dehalogenation ganda melibatkan penghapusan dua halogen
pada atom karbon yang berdekatan untuk membentuk ikatan rangkap karbon-karbon. Sebuah
variasi pada mekanisme ketiga adalah dehidrohalogenasi, di mana halogen dan hidrogen
pada atom karbon yang berdekatan dieliminasi untuk membentuk ikatan rangkap karbon-
karbon.
Oksidasi
Alkohol dehidrogenase
Alkohol dehidrogenase (ADH) adalah enzim sitosol yang hadir dalam beberapa jaringan,
termasuk hati, yang memiliki tingkat tertinggi, ginjal, paru-paru, dan mukosa lambung. Ada
empat kelas utama ADH. Kelas I ADH isozim ( -ADH, -ADH, Dan -ADH) Bertanggung
jawab untuk oksidasi etanol dan alkohol alifatik kecil lainnya (). Kelas II ADH ( -ADH)
Dinyatakan terutama dalam hati, di mana ia secara istimewa mengoksidasi alifatik yang lebih
besar dan alkohol aromatik. Alkohol rantai panjang (pentanol dan lebih besar) dan alkohol
aromatik substrat untuk kelas III ADH (lebih disukai -ADH). Kelas IV ADH ( - Atau -
ADH), Yang tidak disajikan dalam hati, adalah yang paling aktif dari ADHs rantai menengah
dalam oksidasi retinol.
Aldehyde Dehydrogenase
Aldehyde dehydrogenase (ALDH) mengoksidasi aldehida menjadi asam karboksilat
dengan NAD
+
sebagai kofaktor. Enzim ini juga memiliki aktivitas esterase. The
ALDHS berbeda dalam sekuens asam amino utama mereka dan dalam struktur
kuaterner. Berbeda dengan ALDH1 dan ALDH2, yang secara khusus mengurangi
NAD
+,
ALDH3 mengurangi baik
+
NAD dan NADP
+.

Seperti ditunjukkan dalam, ALDH2 merupakan enzim mitokondria yang, berdasarkan
afinitas tinggi, terutama bertanggung jawab untuk oksidasi aldehida sederhana, seperti
acetaldehyde. Kekurangan genetik dalam ALDHS lain mengganggu metabolisme
aldehida lainnya.
Dihydrodiol dehidrogenase
The aldo-keto reductase (AKR) superfamili mencakup beberapa bentuk
dehydrogenases dihydrodiol, yang sitosol, NADPH-membutuhkan oksidoreduktase
yang mengoksidasi berbagai hidrokarbon aromatik polisiklik.
Molibdenum hydroxylases
Dua hydroxylases molibdenum besar atau molybdozymes berpartisipasi dalam
biotransformasi xenobiotik: aldehyde oxidase dan xanthine dehidrogenase / xantin
oksidase (XD / XO). Sulfit oksidase, suatu molybdozyme ketiga, mengoksidasi sulfit,
polutan udara menjengkelkan, sulfat, yang relatif tidak berbahaya. Ketiga
molybdozymes yang flavoprotein enzim. Selama oksidasi substrat, aldehyde oxidase
dan xantin oksidase berkurang dan kemudian reoxidized oleh molekul
oksigen. Oksigen dimasukkan ke xenobiotik ini berasal dari air daripada oksigen, dan
ini membedakan oksidase dari oxygenases.
Xanthine dehidrogenase-Xanthine Oxidase
Xanthine dehidrogenase (XD) dan xantin oksidase (XO) dua bentuk enzim yang sama
yang berbeda dalam hal akseptor elektron yang digunakan dalam langkah terakhir
katalisis. Dalam kasus XD, akseptor elektron terakhir adalah NAD
+,
sedangkan dalam
kasus XO, akseptor elektron terakhir adalah oksigen. XD dikonversi menjadi XO
dengan oksidasi residu sistein dan / atau pembelahan proteolitik.Konversi XD ke XO
in vivo mungkin penting dalam cedera iskemia-reperfusi, cedera jaringan
lipopolisakarida-dimediasi, dan alkohol-induced hepatotoksisitas. XO kontribusi
untuk stres oksidatif dan peroksidasi lipid karena aktivitas oksidase dari XO
melibatkan reduksi molekul oksigen, yang dapat mengarah pada pembentukan spesies
oksigen reaktif.
Aldehyde oksidase
The molybdozyme aldehyde oxidase hanya ada dalam bentuk oksidase. Sitosolik
transfer aldehida oksidase elektron untuk molekul oksigen, yang dapat menghasilkan
spesies oksigen reaktif dan menyebabkan peroksidasi lipid. Aldehida oksidase
memainkan peran penting dalam katabolisme amina biogenik dan katekolamin.
Monoamine oksidase
Oksidase monoamine (Maos) terlibat dalam deaminasi oksidatif dari primer,
sekunder, dan tersier amina, termasuk serotonin, dan sejumlah xenobiotik. Oksidatif
deaminasi amina primer menghasilkan amonia dan aldehida, sedangkan deaminasi
oksidatif amina sekunder menghasilkan amina primer dan aldehida. Aldehid dibentuk
oleh MAO biasanya teroksidasi lebih lanjut oleh enzim lain untuk asam karboksilat
yang sesuai. Monoamine oxidase terletak di seluruh otak dan membran luar
mitokondria dalam trombosit hati, ginjal, usus, dan darah. Substrat dioksidasi oleh
monamine oksidase, yang itu sendiri berkurang menggunakan FAD. Oksigen
dimasukkan ke dalam substrat berasal dari air, bukan molekul oksigen. Siklus katalitik
dilengkapi dengan reoksidasi enzim berkurang (FADH
2
FAD) oleh oksigen, yang
menghasilkan hidrogen peroksida.
Peroksidase-Dependent Cooxidation
Oksidatif biotransformasi xenobiotik oleh peroksidase pasangan pengurangan
hidrogen peroksida dan lipid hidroperoksida untuk oksidasi substrat lain melalui
proses yang dikenal sebagai cooxidation Sebuah peroksidase penting adalah
prostaglandin sintetase H (PHS), yang memiliki dua kegiatan katalitik: a.
Siklooksigenase yang mengkonversi arachidonic asam untuk prostaglandin
danperoksidase yang mengubah hidroperoksida ke alkohol yang sesuai
PGH
2.
Peroksidase yang penting dalam aktivasi xenobiotik untuk metabolit toksik
atau tumorigenic, terutama pada jaringan ekstrahepatik yang mengandung tingkat
rendah sitokrom P450.
Dalam kasus-kasus tertentu, oksidasi xenobiotik oleh peroksidase melibatkan transfer
langsung dari oksigen peroksida untuk xenobiotik, seperti yang ditunjukkan dalam
untuk konversi substrat X untuk XO produk. Xenobiotik yang dapat berfungsi sebagai
donor elektron, seperti amina dan fenol, juga dapat dioksidasi untuk membebaskan
radikal selama pengurangan hidroperoksida oleh peroksidase. Dalam hal ini,
hidroperoksida masih dikonversi ke alkohol yang sesuai, tetapi oksigen peroksida
direduksi menjadi air bukannya dimasukkan ke xenobiotik tersebut. Untuk setiap
molekul hidroperoksida berkurang (ini adalah proses dua-elektron), dua molekul
xenobiotik dapat dioksidasi (masing-masing dengan proses satu-elektron). Banyak
metabolit yang dihasilkan adalah elektrofil reaktif yang dapat menyebabkan
kerusakan jaringan.
Siklooksigenase dapat bermain setidaknya dua peran yang berbeda dalam
pembentukan tumor: Ini dapat mengkonversi xenobiotik tertentu untuk metabolit
DNA-reaktif dan memulai pembentukan tumor, dan dapat meningkatkan pertumbuhan
tumor berikutnya, mungkin melalui pembentukan eikosanoid pertumbuhan
mempromosikan.
PHS adalah unik di antara peroksidase karena dapat baik menghasilkan
hidroperoksida dan mengkatalisis reaksi tergantung peroksidase, seperti yang
ditunjukkan pada. Xenobiotik biotransformasi oleh PHS dikendalikan oleh
ketersediaan asam arakidonat, sedangkan konversi oleh peroksidase lain dikendalikan
oleh ketersediaan substrat hidroperoksida.
Flavin monooxygenases
Hati, ginjal, paru-paru dan mengandung satu atau lebih FAD mengandung
monooxygenases (FMOs) yang mengoksidasi nitrogen nukleofilik, sulfur, dan fosfor
hetero berbagai xenobiotik. The mamalia keluarga gen FMO meliputi lima enzim
mikrosomal yang membutuhkan NADPH dan O
2,
dan banyak reaksi dikatalisis oleh
FMO juga dapat dikatalisis oleh sitokrom P450.
Mekanisme katalisis oleh FMO digambarkan dalam. Setelah gugus FAD direduksi
menjadi FADH
2
oleh NADPH, kofaktor NADP
+
teroksidasi tetap terikat
enzim. FADH
2
kemudian mengikat oksigen untuk menghasilkan peroksida yang
relatif stabil. Selama oksigenasi xenobiotik, peroksida oksigen flavin ditransfer ke
substrat (digambarkan sebagai X XO in). Langkah terakhir dalam siklus katalitik
melibatkan pemulihan FAD ke keadaan teroksidasi dan pelepasan NADP
+.
Langkah
terakhir ini adalah tingkat-membatasi, dan itu terjadi setelah substrat oksigenasi.
Sitokrom P450
Di antara tahap I biotransforming enzim, sistem sitokrom P450 menempati urutan
pertama dalam hal fleksibilitas katalitik dan jumlah xenobiotik itu mendetoksifikasi
atau mengaktifkan. Konsentrasi tertinggi P450 enzim yang terlibat dalam
biotransformasi xenobiotik ditemukan dalam retikulum endoplasma hati (mikrosom),
tetapi P450 enzim yang hadir di hampir semua jaringan. Semua enzim P450 adalah
protein heme yang mengandung. Reaksi dasar dikatalisasi oleh sitokrom P450 adalah
monooxygenation dari satu atom oksigen ke dalam substrat; atom oksigen lainnya
direduksi menjadi air dengan mengurangi setara berasal dari NADPH.
Selama katalisis, sitokrom P450 tidak berinteraksi langsung dengan NADPH atau
NADH. Dalam retikulum endoplasma, di mana sebagian besar enzim P450 yang
terlibat dalam biotransformasi xenobiotik terlokalisasi, elektron diteruskan dari
NADPH ke sitokrom P450 melalui flavoprotein yang disebut NADPH-sitokrom P450
reduktase. Dalam mitokondria, elektron ditransfer dari NADPH ke sitokrom P450
melalui dua protein: ferredoxin dan reduktase ferredoxin.
Ada beberapa pengecualian untuk aturan umum bahwa sitokrom P450 memerlukan
enzim kedua (yaitu, flavoprotein) untuk aktivitas katalitik. Satu pengecualian berlaku
untuk dua enzim P450 yang terlibat dalam konversi asam arakidonat menjadi
eikosanoid: synthase tromboksan dan prostasiklin sintase. Dalam kedua kasus, fungsi
sitokrom P450 sebagai isomerase mengkatalisis dan penyusunan kembali dari atom
oksigen yang diperkenalkan menjadi asam arakidonat oleh
siklooksigenase. Pengecualian kedua melibatkan dua enzim sitokrom P450 disajikan
dalam bakteri Bacillus megaterium. Enzim P450 ini jauh lebih besar daripada
kebanyakan enzim P450 karena gugus P450 dan flavoprotein disajikan dalam protein
tunggal yang dikodekan oleh gen tunggal.
Sitokrom P450 dan NADPH-sitokrom P450 reduktase tertanam dalam lapisan ganda
fosfolipid dari retikulum endoplasma, yang memfasilitasi interaksi mereka. Siklus
katalitik sitokrom P450 ditampilkan dalam. Bagian pertama dari siklus melibatkan
aktivasi oksigen, dan bagian akhir melibatkan oksidasi substrat, yang memerlukan
abstraksi atom hidrogen atau elektron dari substrat diikuti oleh rebound yang oksigen
(rekombinasi radikal). Setelah pengikatan substrat ke enzim P450, besi heme
berkurang dari besi (Fe
3 +)
negara untuk besi (Fe
2 +)
negara dengan penambahan
elektron tunggal dari NADPH-sitokrom P450 reduktase. Pelepasan substrat
teroksidasi kembali sitokrom P450 ke keadaan awal. Jika siklus katalitik terganggu,
oksigen dilepaskan sebagai anion superoksida (O
2
) Atau hidrogen peroksida
(H
2
O
2).

Sitokrom P450 mengkatalisis jenis berikut reaksi oksidasi:
1 Hidroksilasi dari karbon alifatik atau aromatik
2 epoksidasi dari ikatan rangkap
3 heteroatom (S, N, dan I-) oksigenasi dan N hidroksilasi
4. heteroatom (O, S, N dan Si-) dealkylation
5. oksidatif Transfer kelompok
6 Pembelahan ester
7 Dehidrogenasi
Mikrosom hati dari semua spesies mamalia mengandung banyak enzim P450, masing-masing
dengan potensi untuk mengkatalisis berbagai reaksi yang ditunjukkan pada Gambar. ,,,,,,,,
Dan. Secara umum, P450 enzim diklasifikasikan ke dalam subfamilies atas dasar identitas urutan
asam amino. Mikrosom hati manusia dapat berisi 15 atau lebih enzim P450 yang berbeda.
Fungsi dan peraturan CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, dan CYP2E1 sangat dilestarikan di antara
spesies mamalia, dan protein ini memiliki nama yang sama pada semua spesies mamalia. Dalam
semua kasus lain, enzim P450 diberi nama dengan cara spesies-spesifik.Tingkat dan aktivitas
masing-masing enzim P450 bervariasi dari satu orang ke yang berikutnya karena faktor
lingkungan dan / atau genetik. Penurunan aktivitas enzim P450 dapat hasil dari (1) mutasi
genetik yang baik blok sintesis enzim P450 atau mengarah pada sintesis enzim katalis terancam
atau tidak aktif, (2) paparan faktor lingkungan (seperti penyakit menular atau a xenobiotik) yang
menekan ekspresi enzim P450, atau (3) paparan xenobiotik yang menghambat atau
menginaktivasi enzim yang sudah ada sebelumnya P450.Dengan menghambat sitokrom P450,
satu obat dapat mengganggu biotransformasi lain, dan ini dapat mengakibatkan respon
farmakologis atau toksikologi berlebihan terhadap obat kedua. Peningkatan aktivitas enzim P450
dapat hasil dari (1) duplikasi gen yang mengarah ke berlebih dari enzim P450, (2) paparan faktor
lingkungan, seperti xenobiotik, yang menginduksi sintesis sitokrom P450, atau (3) stimulasi
enzim yang sudah ada sebelumnya oleh a xenobiotik.
Induksi sitokrom P450 oleh xenobiotik meningkatkan aktivitas enzim P450. Dengan
menginduksi sitokrom P450, satu obat dapat merangsang metabolisme obat kedua dan dengan
demikian mengurangi atau memperbaiki efek terapeutik. Varian alel, yang timbul dari mutasi
titik pada gen tipe liar, merupakan sumber lain dari variasi antar aktivitas P450. Faktor
lingkungan yang diketahui mempengaruhi tingkat P450 termasuk obat-obatan, makanan,
kebiasaan sosial (misalnya, konsumsi alkohol, merokok), dan status penyakit (diabetes,
peradangan, infeksi virus dan bakteri, hipertiroidisme, dan hypothyroidism). Ketika faktor
lingkungan mempengaruhi tingkat enzim P450, variasi dapat diamati selama pengukuran
berulang dari biotransformasi xenobiotik (misalnya, metabolisme obat) pada individu yang
sama. Sebagai hasil dari spesifisitas substrat yang luas mereka, dua atau lebih enzim P450 dapat
berkontribusi untuk metabolisme senyawa tunggal.
The farmakologis atau beracun efek dari obat-obatan tertentu yang berlebihan dalam persentase
yang signifikan dari populasi karena kekurangan diwariskan dalam enzim P450. Sejauh
biotransformasi dari xenobiotik pada manusia sering didominasi oleh enzim P450 tunggal,
perhatian telah dibayarkan kepada mendefinisikan spesifisitas substrat enzim P450 disajikan
dalam mikrosom hati manusia melalui proses sering disebut sebagai fenotip reaksi atau pemetaan
enzim. Tiga pendekatan untuk fenotip reaksi adalah sebagai berikut:
1 Analisis korelasi melibatkan mengukur laju metabolisme xenobiotik oleh beberapa
sampel dari mikrosom hati manusia dan menghubungkan laju reaksi dengan variasi
dalam tingkat atau aktivitas individu P450 enzim dalam sampel mikrosomal yang sama.
2 Kimia dan antibodi inhibisi mengevaluasi efek dari inhibitor enzim P450 diketahui atau
antibodi penghambatan pada metabolisme xenobiotik oleh mikrosom hati
manusia. Inhibitor kimia sitokrom P450 harus digunakan dengan hati-hati karena
sebagian besar dari mereka dapat menghambat lebih dari satu enzim P450.
3 Biotransformasi oleh dimurnikan atau rekombinan enzim P450 manusia menetapkan
apakah enzim P450 tertentu bisa atau tidak bisa biotransform xenobiotik, tetapi tidak
membahas apakah bahwa enzim P450 kontribusi besar reaksi dikatalisis oleh mikrosom
hati manusia.
Contoh substrat, inhibitor, dan induser untuk masing-masing enzim P450 dalam mikrosom hati
manusia diberikan dalam. Karena fenotip reaksi in vitro tidak selalu dilakukan dengan
konsentrasi substrat toksik yang relevan, enzim P450 yang tampaknya bertanggung jawab untuk
biotransforming obat in vitro mungkin tidak enzim P450 yang bertanggung jawab untuk
biotransforming obat in vivo.
Aktivasi xenobiotik oleh sitokrom P450
Peran enzim P450 manusia dalam aktivasi procarcinogens dan protoxicants dan
beberapa sitokrom P450 reaksi tergantung dirangkum dalam. Banyak bahan kimia
yang tercantum dalam juga yang didetoksifikasi oleh sitokrom P450 dengan
biotransformasi metabolit kurang beracun. Dalam beberapa kasus, enzim P450 yang
sama mengkatalisis baik aktivasi dan detoxication reaksi. Misalnya, CYP3A4
mengaktifkan aflatoxin B
1
ke hepatotoksik dan tumorigenic 8,9-epoksida, tetapi juga
mendetoksifikasi aflatoksin B
1
oleh 3-hidroksilasi untuk aflatoksin Q
1.
Hal ini
menunjukkan bahwa faktor-faktor yang kompleks menentukan keseimbangan antara
aktivasi xenobiotik dan detoxication.
P450 Knockout Tikus
Tikus transgenik yang kekurangan satu atau lebih P450 enzim dapat digunakan untuk
mengevaluasi peran enzim P450 tertentu dalam aktivasi xenobiotik. Studi pada tikus
knockout relevan dengan manusia karena rekan mereka dapat ditemukan pada individu yang
tidak memiliki enzim P450 tertentu atau enzim biotransforming xenobiotik
lainnya. Percobaan pada tikus knockout menggarisbawahi bagaimana polimorfisme genetik
pada populasi manusia pengubah risiko untuk perkembangan penyakit secara kimiawi.
Penghambatan sitokrom P450
Selain memprediksi kemungkinan beberapa individu yang metabolisme miskin sebagai
akibat dari kekurangan genetik dalam ekspresi P450, informasi tentang yang enzim P450
manusia memetabolisme obat dapat membantu memprediksi atau menjelaskan interaksi
obat. Interaksi obat Hambat umumnya jatuh ke dalam tiga kategori. Yang pertama
melibatkan persaingan antara dua obat yang dimetabolisme oleh enzim P450 yang
sama. Yang kedua adalah juga kompetitif di alam, tetapi inhibitor bukanlah substrat untuk
enzim P450 yang terkena. Jenis ketiga interaksi obat hasil dari penghambatan kompetitif dari
sitokrom P450 oleh kovalen mengikat P450.
Induksi sitokrom P450
Reagen sitokrom P450 meningkatkan laju biotransformasi xenobiotik. Beberapa enzim P450
dalam mikrosom hati manusia diinduksi (). Sebagai penyebab efek samping yang serius,
P450 induksi menurunkan kadar darah; ini kompromi tujuan terapeutik terapi obat tetapi
tidak menyebabkan respon berlebihan terhadap obat tersebut.
Induksi sitokrom P450 dapat meningkatkan aktivasi procarcinogens untuk metabolit DNA-
reaktif, yang mengarah ke pembentukan tumor meningkat. Ada sedikit bukti baik dari studi
epidemiologi manusia atau hewan percobaan yang P450 induksi meningkatkan kejadian atau
multiplisitas tumor yang disebabkan oleh karsinogen kimia yang diketahui. Bahkan, sebagian
besar bukti menunjuk ke sebuah peran protektif induksi enzim terhadap neoplasia kimia-
induced. Sitokrom P450 induksi dapat menyebabkan toleransi farmakokinetik dimana dosis
obat yang lebih besar harus diberikan untuk mencapai kadar terapeutik karena peningkatan
biotransformasi obat.
Tahap II Enzim Reaksi
Tahap II reaksi biotransformasi termasuk glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut
sulfation), asetilasi, metilasi, konjugasi dengan glutation (sintesis asam mercapturic), dan
konjugasi dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan asam glutamat. The cosubstrates
untuk reaksi-reaksi ini, yang ditunjukkan dalam, bereaksi dengan kelompok-kelompok
fungsional yang baik yang hadir pada xenobiotik atau diperkenalkan / terpapar selama fase I
biotransformasi. Dengan pengecualian dari metilasi dan asetilasi, fase II reaksi
biotransformasi menghasilkan peningkatan besar dalam hidrofilisitas xenobiotik, yang sangat
mempromosikan ekskresi bahan kimia asing. Glucuronidation, sulfation, asetilasi, dan
metilasi melibatkan reaksi dengan aktif atau "energi tinggi" cosubstrates, sedangkan
konjugasi dengan asam amino atau glutathione melibatkan reaksi dengan xenobiotik
diaktifkan. Kebanyakan enzim fase II biotransforming terletak terutama di sitosol (). Reaksi
fase II umumnya melanjutkan jauh lebih cepat daripada tahap I reaksi. Oleh karena itu,
tingkat penghapusan xenobiotik yang ekskresi tergantung pada biotransformasi oleh sitokrom
P450 diikuti oleh fase II konjugasi umumnya ditentukan oleh reaksi pertama.
Glucuronidation
Glucuronidation membutuhkan uridin difosfat-glukuronat asam kosubstrat (asam
UDP-glukuronat), dan reaksi dikatalisis oleh UDP-glucuronosyltransferases
(UGTs). Contoh xenobiotik yang glucuronidated diperlihatkan. Situs glucuronidation
umumnya merupakan nukleofilik heteroatom kaya elektron (O, N, atau S), seperti
yang ditemukan dalam alkohol alifatik dan fenol, asam karboksilat, amina aromatik
dan alifatik primer dan sekunder, dan kelompok sulfhidril bebas. Substrat endogen
untuk glucuronidation termasuk bilirubin, hormon steroid, dan hormon tiroid.
Konjugat glukuronida dari xenobiotik dan senyawa endogen bersifat polar, konjugasi
larut dalam air. Apakah glucuronides diekskresikan dari tubuh dalam empedu atau
urin tergantung pada ukuran aglikon (induk senyawa atau metabolit fase I). Gugus
asam karboksilat dari asam glukuronat, yang terionisasi pada pH fisiologis,
mempromosikan ekskresi karena (1) meningkatkan kelarutan berair xenobiotik dan
(2) diakui oleh empedu dan sistem transportasi anion organik ginjal, memungkinkan
glucuronides akan disekresikan ke dalam urin dan empedu. Glucuronides xenobiotik
adalah substrat untuk -glucuronidase hadir dalam mikroflora usus.Enzim usus dapat
melepaskan aglikon, yang mengalami sirkulasi enterohepatik dan menunda penghapusan
xenobiotik tersebut.
Ketersediaan kofaktor dapat membatasi laju glucuronidation obat yang diberikan
dalam dosis tinggi dan terkonjugasi secara luas, seperti aspirin dan acetaminophen.
UDP-glucuronosyltransferases disajikan dalam mikrosom hati tikus milik dua
keluarga gen, UGT1 dan UGT2, yang masing-masing berisi beberapa subfamilies
dengan banyak anggota yang sama. Anggota keluarga gen 2 adalah semua produk gen
yang berbeda (yaitu, setiap anggota dikodekan oleh gen terpisah). Sebaliknya, anggota
keluarga 1 terbentuk dari sebuah gen tunggal dengan beberapa salinan dari ekson
pertama, masing-masing dapat dihubungkan dalam kaset fashion dengan seperangkat
ekson.
Sulfation
Banyak xenobiotik dan substrat endogen terkonjugasi dengan sulfat. Konjugasi sulfat
dikatalisis oleh sulfotransferases, keluarga multigen enzim sitosol, dan umumnya
menghasilkan ester asam sulfat yang sangat larut dalam air. The kosubstrat untuk
reaksi adalah 3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate (PAPS) (lihat).
Konjugasi sulfat melibatkan transfer sulfonat, tidak sulfat (yaitu, SO
3
-
, tidak SO
4
-
),
dari PAPS untuk xenobiotik tersebut. (Yang umum digunakan
istilah sulfation dan sulfat konjugasi digunakan di sini meskipun sulfonasi dan sulfonat
konjugasi adalah deskripsi yang lebih tepat.) daftar contoh xenobiotik dan senyawa
endogen yang sulfat tanpa biotransformasi sebelumnya oleh enzim fase I.Sebuah
jumlah yang lebih besar dari xenobiotik yang sulfat setelah gugus hidroksil terkena
atau diperkenalkan selama fase I biotransformasi.
Konjugat sulfat dari xenobiotik diekskresikan terutama di urin. Sulfatases juga hadir
dalam retikulum endoplasma dan lisosom, di mana mereka terutama menghidrolisis
senyawa sulfat endogen. Beberapa konjugat sulfat adalah substrat untuk
biotransformasi lebih lanjut.
Donor sulfat PAPS disintesis dari anorganik sulfat (SO
4
2 -
) dan ATP dalam reaksi
dua langkah. Sumber utama yang diperlukan untuk sintesis PAPS sulfat tampaknya
berasal dari sistein melalui urutan oksidasi yang kompleks. Konsentrasi seluler PAPS
( 75 M) jauh lebih rendah dibandingkan dengan asam UDP-glukuronat ( 350 M)
dan glutathione ( 10 mM). Konsentrasi relatif rendah PAPS membatasi kapasitas
untuk sulfation xenobiotik.
Beberapa sulfotransferases telah diidentifikasi dalam semua spesies mamalia yang
telah diperiksa. Para sulfotransferases disusun ke dalam keluarga gen (SULT1-
SULT5) yang berbagi kurang dari 40 persen identitas urutan asam amino dan
kemudian dibagi lagi menjadi beberapa subfamilies. Setiap keluarga muncul untuk
bekerja pada gugus fungsional tertentu (misalnya, fenol, alkohol, amina).
Secara umum, sulfation adalah cara yang efektif untuk mengurangi aktivitas
farmakologis dan toksikologi dari xenobiotik. Namun, seperti yang ditunjukkan pada,
sulfation berperan dalam aktivasi amina aromatik, hidrokarbon aromatik polisiklik
metil tersubstitusi, dan safrol metabolit tumorigenic.
Metilasi
Metilasi, jalur kecil biotransformasi, umumnya menurun kelarutan air dari xenobiotik
dan masker kelompok fungsional yang mungkin akan terkonjugasi oleh enzim fase II
lainnya. Struktur consubstrate untuk metilasi, S -adenosylmethionine (SAM),
ditampilkan dalam.Kelompok metil terikat pada ion sulfonium di SAM ditransfer ke
xenobiotik dan substrat endogen oleh serangan nukleofilik dari heteroatom kaya
elektron ( O , N , atau S ). Contoh xenobiotik dan substrat endogen yang
mengalami O -, N -, atau S -methylation ditunjukkan dalam. Selama reaksi metilasi ini,
SAM dikonversi menjadi S -adenosylhomocysteine.
The O -methylation fenol dan katekol dikatalisis oleh dua enzim yang berbeda yang
dikenal sebagai fenol O -methyltransferase (POMt) di mikrosom dan catechol- O -
methyltransferase (COMT) dalam sitosol dan mikrosom. Pada tikus dan manusia,
COMT dikodekan oleh gen tunggal dengan dua situs inisiasi transkripsi yang
berbeda. Transkripsi di satu situs menghasilkan bentuk sitosol dari COMT, sedangkan
transkripsi dari situs lain menghasilkan bentuk membran-terikat dengan
menambahkan segmen asam amino 50-yang menargetkan COMT ke retikulum
endoplasma. Substrat untuk COMT termasuk beberapa neurotransmitter katekolamin
dan obat-obatan katekol, seperti L -dopa dan metildopa.
Beberapa N -methyltransferases telah dijelaskan pada manusia dan mamalia
lainnya. Phenylethanolamine N -methyltransferase mengkatalisis N -methylation dari
norepinefrin neurotransmitter untuk membentuk epinefrin. Enzim ini dinyatakan
dalam medula adrenal dan di daerah tertentu dari otak dan memiliki makna minimal
dalam biotransformasi xenobiotik. Namun, histamin dan nikotin N -methyltransferases
dinyatakan dalam xenobiotik hati, usus, dan / atau metilat ginjal.
S -Methylation merupakan jalur penting dalam biotransformasi sulfhidril yang
mengandung xenobiotik. Pada manusia, S -methylation dikatalisis oleh dua enzim:
methyltransferase thiopurine dalam sitosol dan tiol methyltransferase di mikrosom.
Asetilasi
N -Acetylation adalah rute utama biotransformasi untuk xenobiotik yang mengandung
amina aromatik (R-NH
2
) atau kelompok hidrazin (R-NH-NH
2
), yang dikonversi
menjadi amida aromatik (R-NH-COCH
3
) dan Hydrazide (R-NH-NH-COCH
3
),
masing-masing.Seperti metilasi, N masker -acetylation amina dengan kelompok
nonionizable sehingga banyak N metabolit -acetylated kurang larut dalam air daripada
senyawa induk. Namun demikian, N -acetylation dari xenobiotik tertentu, seperti
isoniazid, memfasilitasi ekskresi urin mereka.
The N -acetylation dari xenobiotik dikatalisis oleh sitosol N -acetyltransferases dan
membutuhkan kosubstrat asetil koenzim-A (asetil-CoA), yang ditampilkan
dalam. Reaksi terjadi dalam dua langkah berurutan: (1) Kelompok asetil dari asetil-
CoA ditransfer ke residu sistein situs aktif dalam suatu N -acetyltransferase dengan
rilis koenzim A, dan (2) kelompok asetil ditransfer dari enzim terasilasi dengan gugus
amino dari substrat dengan regenerasi enzim.
NAT1 dan NAT2, dua acetyltransferases yang ada pada manusia, adalah protein erat
terkait (79-95 persen identik dalam urutan asam amino) dengan situs sistein residu
aktif di N wilayah -terminal. Meskipun dikodekan oleh gen pada kromosom yang
sama, NAT1 dan NAT2 secara independen diatur Protein: NAT1 dinyatakan dalam
sebagian besar jaringan tubuh, sedangkan NAT2 dinyatakan terutama di hati dan
usus. Namun, sebagian besar (tetapi tidak semua) dari jaringan yang mengekspresikan
NAT1 juga muncul untuk mengungkapkan rendahnya tingkat NAT2, setidaknya pada
tingkat mRNA. NAT1 dan NAT2 juga memiliki berbeda tetapi tumpang tindih
kekhususan substrat. Contoh obat yang N asetat oleh NAT1 dan NAT2 diperlihatkan.
Polimorfisme genetik untuk N -acetylation telah didokumentasikan pada manusia,
hamster, kelinci, dan tikus. Polimorfisme genetik diNAT2 memiliki sejumlah
farmakologis dan toksikologi konsekuensi: NAT2 asetilator lambat cenderung untuk
beberapa toksisitas obat, termasuk respons yang berlebihan dari agen hydralazine
antihipertensi, neuropati perifer dari isoniazid dan dapson, lupus eritematosus sistemik
dari hydralazine dan procainamide, dan efek racun dari penggunaan bersama dari
fenitoin antikonvulsan dengan isoniazid.
The N -acetyltransferases umumnya detoksifikasi amina aromatik dengan mengubah
mereka ke amida terkait yang cenderung akan diaktifkan untuk metabolit DNA-
reaktif. Namun, N -acetyltransferases dapat mengaktifkan amina aromatik jika mereka
pertama N -hydroxylated oleh sitokrom P450. Ester acetoxy dari N amina -
hydroxyaromatic, seperti ester sulfat yang sesuai (), dapat memecah untuk membentuk
sangat reaktif nitrenium dan karbonium ion yang mengikat DNA. Apakah asetilator
cepat terlindungi dari atau cenderung untuk efek penyebab kanker amina aromatik
tergantung pada sifat dari amina aromatik dan pengubah risiko lainnya.
Asam Amino Konjugasi
Dua jalur utama dimana xenobiotik yang terkonjugasi dengan asam amino
diilustrasikan dalam. Jalur pertama melibatkan konjugasi xenobiotik yang
mengandung gugus asam karboksilat dengan gugus amino dari asam amino seperti
glisin, glutamin, dan taurin (lihat).Setelah aktivasi xenobiotik dengan konjugasi
dengan CoA, asil-CoA yang tioeter bereaksi dengan gugus amino dari asam amino
untuk membentuk hubungan amida. Jalur kedua melibatkan konjugasi xenobiotik
yang mengandung hidroksilamin aromatik dengan gugus asam karboksilat asam amino
seperti serin dan prolin. Jalur ini melibatkan aktivasi asam amino oleh aminoasil-
tRNA sintetase-, yang bereaksi dengan hidroksilamin aromatik untuk membentuk
reaktif N -ester.
Substrat untuk asam amino konjugasi dibatasi untuk alifatik tertentu, aromatik,
heteroaromatik, cinnamic, dan asam arylacetic.Kemampuan xenobiotik untuk
menjalani asam amino konjugasi tergantung pada halangan sterik di sekitar gugus
asam karboksilat dan oleh substituen pada cincin aromatik atau rantai samping
alifatik. Konjugat asam amino xenobiotik dieliminasi terutama dalam urin. Asam
amino akseptor digunakan untuk konjugasi adalah baik spesies dan tergantung
xenobiotik.
Asam amino konjugasi N amina aromatik -hydroxy (hydroxylamines) adalah reaksi
aktivasi karena menghasilkan N -esters yang dapat menurunkan membentuk nitrenium
dan karbonium ion elektrofilik. Konjugasi hydroxylamines dengan asam amino
dikatalisis oleh sintetase aminoasil sitosolik-tRNA dan membutuhkan ATP ().
Glutathione Konjugasi
Konjugasi xenobiotik dengan glutathione mencakup sebuah array besar xenobiotik
elektrofilik, atau xenobiotik yang dapat biotransformed untuk elektrofil. The
tripeptide glutathione terdiri dari glisin, sistein, dan asam glutamat (). Konjugat
Glutathione adalah tioeter, yang bentuk oleh serangan nukleofilik dari glutathione
tiolat anion (GS
-
) dengan karbon elektrofilik, oksigen, nitrogen, sulfur atau atom di
xenobiotik tersebut. Reaksi konjugasi ini dikatalisis oleh keluarga glutathione S -
transferases yang hadir dalam sebagian besar jaringan, di mana mereka dilokalisasi
dalam sitoplasma (> 95 persen) dan retikulum endoplasma (<5 persen).
Substrat untuk glutathione S -transferase saham tiga fitur umum: Mereka adalah
hidrofobik, mengandung atom elektrofilik, dan mereka bereaksi nonenzymatically
dengan glutathione pada tingkat terukur. Mekanisme glutation S -transferase
meningkatkan tingkat glutathione konjugasi melibatkan deprotonasi GSH ke GS
-
. Konsentrasi glutathione dalam hati sangat tinggi (10 mM); karenanya, konjugasi
nonenzimatik dari xenobiotik tertentu dengan glutathione dapat signifikan. Namun,
beberapa xenobiotik yang terkonjugasi dengan glutation stereoselectively,
menunjukkan bahwa reaksi dikatalisis terutama oleh glutation S -transferase. Seperti
glutathione, glutathione S-transferases adalah komponen seluler yang berlimpah,
akuntansi hingga 10 persen dari total protein selular. Enzim ini mengikat, menyimpan,
dan / atau mengangkut sejumlah senyawa yang tidak substrat untuk glutathione
konjugasi. Protein sitoplasma sebelumnya dikenal sebagai ligandin, yang mengikat
heme, bilirubin, steroid, azo-dyes, dan hidrokarbon aromatik polisiklik, merupakan
salah satu glutathione S -transferases.
Seperti ditunjukkan dalam, substrat untuk konjugasi glutation dapat dibagi menjadi
dua kelompok: mereka cukup elektrofilik untuk terkonjugasi langsung, dan orang-
orang yang harus biotransformed menjadi metabolit elektrofilik sebelum
konjugasi. Reaksi konjugasi dapat dibagi menjadi dua jenis: reaksi perpindahan, di
mana glutathione menggusur kelompok penarik elektron, dan reaksi samping,di mana
glutathione ditambahkan ke ikatan rangkap aktif atau sistem cincin tegang.
Perpindahan dari kelompok penarik elektron dengan glutathione biasanya terjadi
ketika substrat mengandung halida, sulfat, sulfonat, fosfat, atau kelompok nitro (yaitu,
baik kelompok meninggalkan ) dilampirkan ke allylic atau atom karbon benzilik.
Penambahan glutathione untuk ikatan ganda karbon-karbon juga difasilitasi oleh
kehadiran kelompok penarik elektron di sekitarnya;oleh karena itu, substrat untuk
reaksi ini biasanya mengandung ikatan rangkap yang melekat pada -CN, -CHO, -
COOR, atau -COR.
Glutathione juga dapat konjugasi xenobiotik dengan heteroatom elektrofilik ( O , N ,
dan S ). Pada masing-masing contoh yang ditunjukkan pada, konjugat awal terbentuk
antara glutathione dan hetero yang dibelah oleh sebuah molekul kedua glutathione
untuk membentuk glutation teroksidasi (GSSG). Reaksi awal dikatalisis oleh
glutation S -transferase, sedangkan reaksi kedua (yang menyebabkan pembentukan
GSSG) umumnya terjadi nonenzymatically.
Konjugat Glutathione terbentuk di dalam hati dapat diekskresikan utuh dalam empedu
atau dapat dikonversi ke mercapturic asam di ginjal dan diekskresikan dalam
urin. Seperti ditunjukkan dalam, konversi konjugasi glutathione untuk mercapturic
asam melibatkan pembelahan berurutan asam glutamat dan glisin dari separoh
glutathione, diikuti oleh N -acetylation dari sistein konjugat yang dihasilkan.
Glutathione S -transferases adalah dimer yang terdiri dari subunit identik, meskipun
beberapa bentuk yang heterodimer. Setiap subunit mengandung 200-240 asam amino
dan satu situs katalitik. Banyak subunit telah diklon dan diurutkan dan berbeda dalam
spesifisitas substrat, lokasi jaringan, dan lokasi selular.
Konjugasi dengan glutation merupakan reaksi detoxication penting karena elektrofil
adalah spesies yang berpotensi beracun yang dapat mengikat nukleofil penting, seperti
protein dan asam nukleat, dan menyebabkan kerusakan sel dan mutasi
genetik. Glutathione juga merupakan kofaktor untuk glutation peroksidase, yang
memainkan peran penting dalam melindungi sel terhadap peroksidasi lipid.
Dalam beberapa kasus, konjugasi dengan glutation meningkatkan toksisitas
xenobiotik a. Konjugasi Glutathione berbagai senyawa dapat mengaktifkan xenobiotik
menjadi beracun dengan melepaskan metabolit toksik, dengan menjadi inheren
beracun, atau terdegradasi ke metabolit toksik.