Kimia Medisinal

Obat Antikanker
Tinjauan umum
 Obat antikanker adalah senyawa
kemoterapeutik yang digunakan untuk
pengobatan tumor / kanker.
 Tujuan utama kemoterapi kanker adalah
merusak secara selektif sel tumor yang
berbahaya tanpa mengganggu sel normal.
 Obat antikanker sering disebut juga sebagai
sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma.
 Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa
pengalkilasi, antimetabolit, antikanker
produk alam, hormon, dan golongan lain-
lain.
Terapi pengobatan kanker
 Pembedahan, terutama untuk
tumor padat yang terlokalisasi.
 Radiasi, pengobatan penunjang
sesudah pembedahan.
 Kemoterapi, pengobatan tumor
yang tidak terlokalisasi.
 Endokrinoterapi, penggunaan
hormon tertentu untuk pengobatan
tumor pada organ yang
poliferasinya tergantung hormon.
 Imunoterapi, berperan penting
dalam pencegahan
mikrometastasis.
Karsinogenesis
INISIASI

PROMOSI

PROGRESI

METASTASIS
Mutasi

Menghambat
Apoptosis
Kematian Sel
Siklus sel

gagal
Sel memperbaiki
diri

Apoptosis

Perbaikan
Kompleksgagal
Cyclin-cdk p53
Fragmen
Fragmen
sel 7
 CH3
Penyebab
Kanker
Suppressing
Blocking
agent
agent
CH3

Inisiasi promosi
Metabolisme progresi
di HEPAR

Sel normal Transformed

cell Transformed
cell
Kanker

6
 Mekanisme kerja obat antikanker
antagonis purin / pirimidin senyawa pengalkilasi /
Mitomisin C
antagonis asam folat

Purin / Pirimidin Nukleotida DNA

Enzim daktinomisin
steroid
RNA massenger

Ribosom

RNA transfer
alkaloid Vinca
asam amino
 Senyawa pengalkilasi
 Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif
yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzim-
CH2CH2Cl
enzim tertentu. H3C N
 Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa CH2CH2Cl
kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan Mekloretamin
cincin membentuk ion karbonium reaktif yang
kemudian mengadakan ikatan kovalen dengan DNA,
RNA atau enzim sehingga menghambat mitosis CH2CH2Cl
sehingga menghambat pertumbuhan sel kanker.
H3C N
 Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin, CH2CH2+
klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid,
busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan Ion Karboniumreaktif
mitomisin C.
 CH2CH2Cl Klorambusil bekerja lebih lambat
Struktur Umum: R N dengan efek samping yang rendah
dibandingkan turunan nitrogen
CH2CH2Cl
mustar.
R Nama Obat
CH3 Mekloretamin Siklofosfamid adalah suatu pro-
drug yang dalam hati diubah
CH2CH2CH2COOH Klorambusil menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan
kemudian menjadi bentuk rantai
terbuka yang kemudian
CH2CH COOH Melfalen terdekomposisi menjadi fosforamid
O NH2 mustar dan kemudian menjadi ion
O aziridinium yang aktif sebagai
P
Siklofosfamid pengalkilasi
NH
CH2S
H2C N P N CH2
Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin
H2C N CH2
aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada
posisi N-7. CH2
Tiotepa
Antimetabolit
 Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur
metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel
kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan
asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlkan pada
sintesis DNA.
 Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur
metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.
 Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi :
antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur,
floksuridin), ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin),
ant. asam folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan ant.
asam amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).
 R1 R 2 nama oba t
H H urasil
O
CH3 H timin
R1 F
HN H 5-fluorourasil
O
O N F tegafur
HOCH2 O
R2
F floksuridin
HO

Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5-

fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang.

Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme

menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat
sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam
timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel
kanker.
 O
Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan
N
HN diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitro-
NH tioimidazol.
N
Hipoksantin 6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap
SH pertama biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat
N menggantikan secara khas hipoxantin (senyawa antara pada
N
NH sintesis DNA) dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida
N
aktif, 6-tioinosinat yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur
6-Merkaptopurin
N
metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel.
N CH3 Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam
O2N

S
folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing
N dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan
N protein terhambat. antagonis asam folat juga menghambat
NH enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel
N
Azatioprin karena kekurangan timin.
R1 R2
COOH
R1 OH H asam folat
N
N CH2 N CONH CH CH2CH2COOH NH2 H aminopt erin
R2 NH2 CH3 metrotreksat
H2N N N
 Antikanker produk alam
 Antikanker produk alam adalah
senyawa yang dihasilkan dari
produk alam dan berkhasiat
sebagai antikanker.
 Antikanker produk alam dibagi
menjadi : antibiotika antikanker
(mitomisin, daktinomisin,
doksorubisin, bleomisin,
mitramisin), antikanker produk
tanaman (vinbalstin, vinkristin,
etoposida), dan antikanker
produk rekayasa genetika
(antineoplaston, interferon a-
2a, interferon a-2b, avaron).
 OH Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan
N CH2CH3 vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea
Linn.

NH COOCH3 Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli

H3CO
dan menghambat pembentukan komponen
mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga
metafase berhenti.

Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar

N N
R dibandingkan vinblastin karena memiliki
O kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker
H3CO C yang lebih baik.
CH2CH3
H3CO C
O
R
CH3 V inbl astin
CHO V inkr istin
Selenium Derivatives as Cancer
Preventive Agents.
 Possible Mechanisms of Cancer Prevention by
Selenium : SeH CH2SeCN

1. Role of selenoenzymes.
2. Effects on carcinogen metabolism .
3. Effects upon immunity.
OCH3
4. Anti-tumorigenic Se metabolites.
5. Induction of apoptosis.
H2N
6. Regulation of DNA synthesis. SeH

7. Inhibition of angiogenesis.
CO2H
8. Overcoming oxidative stress Selenocysteine
Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine
as Potential Cancer Chemopreventive Agents.
Se
O

R
N
H
OH
The various substituents (R) at
the C-2 position of the ring
provide a way to fine-tune
pharmacokinetic parameters
and selenocysteine release
mechanisms. They may allow
also the development of critical
structure-activity relationships
for cancer chemoprevention.
 Mengenai hubungan
struktur dan aktivitas
jenis obat-obat
antikanker lainnya
akan didiskusikan
pada presentasi
pertemuan selanjutnya
Tugas presentasi

 Carilah hubungan antara struktur dan

aktivitas obat-obat antikanker yang meliputi :
 Kajian kasus dan pilihan obatnya.
 Struktur obat dan penjelasannya
 Mekanisme farmakologis obat tersebut
 Hubungan antara struktur dan aktivitas obat
tersebut
 Serta penjelasan lainnya yang penting mengenai
struktur dan aktivitas obat tersebut.