ANTIMETABOLIT M. H.

A
Definisi senyawa antimetabolit
Analog pirimidin
Analog purin
Analog asam folat
OBAT ANTIKANKER
Senyawa kemoterapetik yang digunakan untuk pengobatan tumor yang
membahayakan kehidupan (kanker).
Penyebab kanker : karsinogen
Contoh senyawa karsinogenik : virus; senyawa kimia hidrokarbon polisiklik
aromatik, seperti benzo(a)piren, amin aromatik (2-naftilamin, zat warna azo,
aflatoksin, dialkilnitrosamin); produk kimia alami, seperti safrol, sikasin,
alkaloida pirolisidin dan -asaron; radiasi senyawa radioaktif, sinar ultra-violet
atau sinar x.
Tujuan utama kemoterapi kanker : merusak secara selektif sel tumor yang
berbahaya tanpa menganggu sel normal.
Masih sedikit obat antikanker yang bekerja secara selektif untuk pengobatan jenis
kanker tertentu.
 Antagonis purin/pirimidin Senyawa pengalkilasi
Mitomisin C
Antagonis asam folat

P urin Nukleotida ADN

P irimidin

Daktinomisin
Enzim
Steroid Messenger ARN

Ribosom

Transfer ARN
Alkaloida Vinca

Asam amino
 Vinblastin
Vinkristin
Diferensiasi
M
G0

Senyawa pengalkilasi
Bleomisin
G2 Daktinomisin G1 L-Asparaginase
Doksorubisin Steroid
Mitomisin
Plikamisin

Sitarabin
Floksuridin
5-Fuorourasil
Hidroksiurea S
6-Merkaptopurin
Metotreksat
Tioguanin
Kegagalan tersebut disebabkan antara lain oleh:
a. Perbedaan morfologi dan biokimia sel normal dengan sel kanker kecil sekali
sehingga obat antikanker tidak ada yang selektif terhadap sel tumor tertentu.
b. Banyak sel kanker bukan sesuatu yang asing bagi tuan rumah (host), sehingga
tidak menimbulkan respons imunologis. Hal ini berbeda pada infeksi mikroba
di mana pertahanan imunologis host berperan penting dalam membantu kerja
obat kemoterapi.
c. Sel kanker cepat menjadi kebal terhadap obat antikanker.
d. Belum ada cara ideal untuk memperkirakan kegunaan terapetik obat
antikanker.
e. Banyak obat kanker bersifat sangat toksik, misalnya dapat menekan respons
kekebalan.
f. Banyak obat antikanker bersifat karsinogenik, teratogenik dan mutagenik
ANTIMETABOLIT
Senyawa yang dapat menghambat jalur metabolik yang penting untuk
kehidupan dan reproduksi sel kanker, melalui penghambatan asam
folat, purin, pirimidin dan asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin,
yang diperlukan pada sintesis ADN. Penghambatan replikasi ADN
dapat secara langsung maupun tidak langsung sehingga menyebabkan
sel tidak berkembangbiak dan mengalami kematian.
Spektrum lebih sempit dibanding golongan antikanker lain.
Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur metabolit
normal dan bersifat antagonis
 Antagonis Pirimidin
• Antagonis pirimidin, pra-obat, in vivo mengalami anabolisme menjadi
senyawa aktif  mempengaruhi sintesis ADN pada fase awal, dengan
menghambat timidilat sintetase, enzim yang mengkatalisis metilasi
asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat,  kekosongan asam
timidilat  sel mengalami kematian (thymineless death).

Pra-obat Senyawa aktif

5-Fluorourasil 5-Fluoro-2'deoksiuridin 5'-monofosfat
Tegafur  5-Fluorourasil 5-Fluoro-2'deoksiuridin 5'-monofosfat
Sitarabin Arabinouranosilsitosin trifosfat
 R1 R2 NH2

N
H H : Urasil
O : Timin
CH 3 H O N
R1
HN F H : 5-Fluorourasil O
O
O HOCH2 HO
N F : Tegafur
R2
O OH
F HOCH2 : Floksuridin
HO Sitarabin
A. 5-Fluorourasil (Adrucil), terutama digunakan untuk pengobatan tumor padat, seperti kanker usus besar, rektal,
lambung, pankreas dan karsinoma payudara. Absorpsi obat dalam saluran cerna rendah sehingga diberikan secara
intravena. Waktu paro plasma 5-fluorourasil ± 10 menit dan akan hilang dalam waktu ± 3 jam. Metabolitnya, 5-
fluoro-2'deoksiuridin-5'-monofosfat, tetap tinggal dalam jaringan selama beberapa hari. Dosis I.V.: 7 - 12 mg/kgbb 1
dd, selama 4 hari berturut-turut
B. Tegafur (Futraful-E), adalah pra-obat, pada in vivo dimetabolisis secara perlahan-lahan menjadi 5-fluorourasil
aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang. Kadar plasma tertinggi obat dicapai ± 6 jam setelah pemberian oral.
Dosis oral: 800 - 1200 mg/hari, dalam dosis terbagi 2 - 4 kali.
C. Sitarabin (Sitosin arabinosida, Alexan, Cytosar-U, Erbabin), adalah nukleosida pirimidin sintetik yang menjadi aktif
setelah diubah menjadi arabinouranosilsitosin trifosfat. Metabolit aktif ini menghambat perubahan asam sitidilat
menjadi asam 2'-deoksisitidilat dan penggabungan DNA-dependent DNA polimerase ke dalam DNA dan RNA.
Sitarabin menunjukkan efek terutama pada fase S, digunakan untuk pengobatan leukemia mielositik, dikombinasi
dengan 6-tioguanin, untuk pengobatan leukemia limpositik dan meningeal. Waktu paro distribusi obat ± 10 menit
sedang waktu paro eliminasinya ± 1-3 jam. Dosis I.V. infus: 0,5 - 2 mg/kgbb/hari.
D. Gemsitabin (Cytogem, Gemzar, Gemtavis), adalah pra-obat, dalam tubuh mengalami metabolisme intraseluler oleh
nukleosida kinase menjadi bentuk aktif turunan di dan trifosfat, yang keduanya dapat menghambat sintesis DNA.
Sering dikombinasi dengan sisplatin untuk pengobatan kanker yang sudah stadium lanjut. Dosis I.V. infus: 1000 mg/m2
selama 30 menit, diulang setiap minggu selama 3 minggu, diikuti 1 minggu istirahat dalam satu siklus.
E. Kapesitabin (Xeloda), adalah pra-obat turunan fluoropirimidin karbamat dari 5-fluorourasil, dalam tubuh senyawa
akan diubah oleh enzim timidin fosforilase dan enzim esterase menjadi 5-fluorourasil. Absorpsi dalam saluran cerna
terjadi dengan segera, kadar plasma tertinggi dicapai 2 jam setelah pemberian secara oral. Dosis oral: 2500 mg/m2,
diulang setiap minggu selama 2 minggu, diikuti 1 minggu istirahat dalam satu siklus.
Antagonis Purin
• antagonis purin adalah pra-obat dan menjadi aktif setelah mengalami
anabolisme menjadi nukleotida atau menjadi turunan difosfat atau
trifosfat

Pra-obat Metabolit aktif

6-Merkaptopurin 6-Tioinosinat
Azatiopren 6-Merkaptopurin 6-Tioinosinat
6-Tioguanin 6-Tioguanin-ribose-fosfat
 N

N
O2N CH3
O S
SH
N N
N N
HN N
NH NH
NH N
N N

Hipoksantin 5-Merkaptopurin Azatioprin

R R
N
N H : Guanin
NH
H2N N SH : 6-Tioguanin
a. 6-Merkaptopurin (Puri-Nethol), dapat menggantikan secara spesifik hipoxantin,
suatu senyawa antara pada sintesis DNA. Dalam tubuh, 6-merkaptopurin diubah
menjadi ribonukleotida aktif, 6-tioinosinat, yang dapat mempengaruhi sejumlah
jalur metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel. 6-Merkaptopurin
bekerja dengan menghambat tahap pertama biosintesis nukleotida purin.
Senyawa ini digunakan terutama untuk pengobatan koriokarsinoma dan leukemia
mielositik kronik. Absorpsi obat dalam saluran cerna cepat tetapi tidak sempurna,
kadar plasma tertinggi dicapai dalam ± 2 jam. Dosis oral: 2,5 mg/kgbb/hari, dalam
dosis tunggal atau terbagi.

b. Azatioprin (Imuran), adalah pra-obat 6-merkaptopurin yang pada in vivo secara

perlahan-lahan diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitro-tioimidazol.
Azatioprin mempunyai waktu paro eliminasi urin ± 24 jam dan efeknya ditunjukkan
2 - 4 hari setelah pemberian. Mekanisme kerjanya serupa dengan 6-merkaptopurin.
Dosis oral atau I.V.: 3 - 5 mg/kgbb 1 dd.
.
c. 6-Tioguanin, mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan 6-merkaptopurin. Senyawa
tersebut mengalami anabolisme menjadi nukleotida, 6-tioguanin-ribose-fosfat, yang
menghambat tahap pertama biosintesis purin dan memblok proses metabolik penting lainnya.
Tioguanin juga diubah menjadi deoksinukleosida trifosfat yang dapat mengikat DNA sel tumor.
Tioguanin digunakan untuk pengobatan leukemia akut dan pada umumnya dikombinasi dengan
sitarabin. Absorpsi dalam saluran cerna tidak sempurna, ketersediaan hayatinya 30%. Dosis
oral: 2 - 3 mg/kgbb 1 dd

d. Fludarabin fosfat (Fludara), mempunyai mekanisme kerja yang sama dengan 6-

merkaptopurin. Senyawa tersebut dalam tubuh cepat mengalami defosforilasi menjadi
nukleosida fludarabin (2-fluoro-ara-A), kemudian mengalami fosforilasi intraseluler oleh
enzim deoksisitidin kinase menjadi bentuk aktif trifosfat (2-fluoro-ara-ATP). Bentuk aktif ini
dapat menghambat DNA polymerase dan ribonukleotida reduktase yang menghasilkan
hambatan sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel. Fludarabin digunakan untuk
pengobatan pada pasien dimana sel b leukemia limfositik kronik tidak bereaksi lagi, atau
sesudah pengobatan dengan senyawa pengalkilasi standar. Diekskresikan melalui saluran urin
(60%). Dosis I.V.: 25 mg/m2 1 dd, lima hari berturut-turut setiap 28 hari
Antagonis Asam Folat
• Antagonis asam folat bekerja secara tidak khas, dengan menghambat secara
bersaing dihidrofolat reduktase, enzim yang mengkatalisis reduksi asam
dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat. Antagonis folat mengikat enzim
tersebut secara kuat dan menyebabkan hambatan tak terpulihkan 
menyebabkan hambatan sintesis ADN, ARN dan protein.
• Antagonis folat juga menghambat enzim timidilat sintetase dan menyebabkan
kematian sel karena kekurangan timin.
• Contoh: aminopterin, metotreksat dan ketotreksat.
 R1
COOH
N
N CH2 N CONH CH CH2CH2COOH
R2
H2N N N

R1 R2

OH H : Asam folat
NH 2 H : Aminopterin
NH 2 CH 3 : Metotreksat
a.Metotreksat (ametopterin, Farmitrexat), adalah antagonis folat, yang
ditimbun dalam sel tumor melalui mekanisme pengangkutan aktif. Senyawa ini
menghambat sintesis DNA pada fase S siklus kehidupan sel sehingga sel tumor
mengalami kematian. Metotreksat digunakan untuk pengobatan leukemia
limpositik, leukemia limpoblastik akut dan leukemia meningeal. Pada
pemberian secara oral, absorpsi metotreksat tergantung dosis. Pada dosis
rendah, absorpsi obat lebih cepat dibanding dosis tinggi. Kadar plasma tertinggi
dicapai dalam 1 - 2 jam, dan ± 50% obat terikat oleh protein plasma. Dosis oral
atau I.M.: 15 - 30 mg/hari, dan dapat ditingkatkan 3 - 5 kali bila diperlukan.
b.Pemetreksed di Natrium (Alimta), adalah analog pirolopirimidin dari asam
folat yang berfungsi sebagai antagonis folat. Senyawa dapat menghambat
timidilat sintetase dan sintesis DNA, digunakan untuk pengobatan kanker paru
stadium lanjut. Dosis infus I.V.: 500 mg /m2 selama 10 menit pada hari pertama
dari siklus 3 minggu.
TERIMA KASIH