ANALGETIK NARKOTIK

1. Morfin

Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 – 20 %.

Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, levo
rotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.
Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap
segala penyakit, tetapi mudah menyebabkan addiksi.
Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan luka
yang serius, neoplasma, migrain, radang selaput dada,
kolik pada ginjal dan empedu, dan berbagai penyebab
lain.
Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.
2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol morfin.
Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti batuk yang
kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding morfin dan
tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 – 10 mg , 4 kali sehari.
 3. Heroin
 
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus hidroksi
dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek sampingnya
jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan sebagai
obat terlarang.
4. Apomorfin Hidroklorida

Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau,

berkilauan dan peka terhadap cahaya. Dapat dibuat dengan
cara memanaskan morfin HCl pada suhu 140oC dengan HCl
35% dibawah tekanan.
Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi sehingga
mempunyai aksi sebagai emesis dengan mekanisme sentral
murni.
Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan, secara
oral tidak efektif. Apomorfin merupakan emetik yang cepat
(10-15 menit) paling efektif dan aman.
Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin
akan menjadi apomorfin yang mudah teroksidasi
menjadi turunan aril kinon yang berwarna hijau tua (Reaksi
Pellagri)
II. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan morfin

tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai
pusat atom C-kuartener,rantai etilen, gugus N-tersier dan
cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan
reseptor analgetik.
Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih
disukai namun daya analgetik meperidin lebih poten bila
cincin aromatik pada posisi aksial, karena pada posisi
aksial lebih cocok dengan permukaan reseptor.
 
Contoh obat-obat turunan meperidin      
 R2
R1
N R4

R3

Struktur dan aktivitas turunan meperidin

R1 R2 R3 R4 Nama obat Aktivitas analgetik

H H COOC2H5 CH3 Meperidin 1

H H COOCH(CH3)2 CH3 Pro peridin 15

H 3-CH3 OCOC2H5 CH3 Alfaprodin 5

H 3,6-diCH3 OCOC2H5 CH3 Trimeperidin 7,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H5 Feneridin 2,5

H H COOC2H5 CH2CH2-C6H4-NH2 Anileridin 3,5

H H COOC2H5 CH2CH2CN-C(C6H5)2 Defenoksilat konstipan

CON(CH3)2
P-Cl H COOC2H5 CH2CH2C (C6H5)2 Loperamida konstipan
C2 H5 – C=O
H H -N-C6H5 CH2CH2-C6H5 Fentanil konstipan
  1.   Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein. Meperidin

digunakan untuk mengurangi rasa sakit pada kasus obsetri
dan untuk premedikasi pada anestesi.
Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan penderita kecanduan turunan morfin karena
mempunyai efek analgetik seperti morfin tetapi
kecenderungan ketagihannya rendah.
Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan langsung
menyerupai papaverin pada otot polos.
Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran
yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang
lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran.
Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat diikat
oleh protein plasma sekitar 40 – 50%.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 – 2 jam,
dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam.
Dosis oral, IM dan SC : 50 – 100 mg, dapat diulang setiap 3 –
4 jam.
   2. Fentanil

Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat, yang

digunakan sebagai premedikasi pada anestesi
sistemik sebelum operasi.
Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja yang
pendek (0,5 jam).
Umumnya pemakaiannya dikombinasi dengan
droperidol. Dosis IM atau IV : 100 mcg, untuk
premedikasi dikombinasi dengan droperidol
( 2,5 –5 mg), dosis IV 50 – 100 mcg.
Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon
Contoh obat :
1. Metadon

Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi

toksisitasnya 3 – 10 kali morfin. Turunan metadon
digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan kecanduan turunan morfin, karena
dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin,
tetapi efek addiksinya lebih rendah.
 
2. Propoksifen

Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl atau

nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah bentuk
isomer  (+) . Bentuk isomer  (-) dan -
diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik rendah.
Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya addiksi
dan dibanyak negara termasuk senyawa analgetika yang
paling banyak digunakan.
 1.   Tramadol ( Tramal)
 
Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 – 0,2
kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui reseptor opiat,
tetapi efek depresi pernafasan dan kemungkinan resiko
addiksi relatif kecil. Senyawa ini diabsorbsi dalam saluran
cerna  90 % dengan masa kerja 4 – 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari
 
ANALGETIKA NON NARKOTIKA
 ANALGETIKA NON NARKOTIKA
Sering disebut analgetik-antipiretik atau NSAID (Non
Steroidal Anti-Inflamatory Drugs). Selain sebagai
analgetika senyawa tersebut mempunyai daya lain
misalnya sebagai antipiretika (golongan pirazolon);
anti rematika (turunan salisilat)
Analgetika ini tidak mempunyai kerja narkose dan
reaksi ketagihan. Sering dalam preparat kombinasi,
misalnya dengan kofein yang berguna untuk
menetralisir sedasi lemah yang kadang-kadang
timbul. Guna untuk meringankan pusing dan nyeri
ringan.
Sifat-sifat NSAID
-Anion senyawa karboksilat atau enolat H (H asam) terikat
pada sisi kation dalam reseptor
-Gugus lipofilik, non koplanar dengan cincin yang
mengikat gugus fungsional asam karboksilat
A.      Turunan asam salisilat
Asam salisilat mempunyai aktivitas analgesik tetapi tidak
digunakan secara oral karena toksik.
Turunannya dipakai untuk mengurangi pening, sakit otot dan
sakit yang berhubungan dengan rematik. Kurang efektif
untuk mengurangi sakit gigi, sakit pada waktu menstruasi
dan sakit karena kanker.
Tidak efektif juga untuk mengurangi rasa sakit karena kram
kolik dan migrain. Turunan salisilat mempunyai efek
samping iritasi lambung.
Mekanisme kerja salisilat sebagai analgetika adalah
menghambat Prostaglandinsintetase melalui pengham-batan
aktivitas siklooksigenase
Asetosal bekerja melalui asetilasi pada serin dalam pusat aktif pada
siklooksigenase. Juga bekerja sebagai kompetitif antagonis, dengan
demikian akan mencegah sensitifitas reseptor rasa sakit oleh
mediator rasa sakit, seperti bradikin, histamin, serotonin,
prostaglandin, ion-ion H dan K, yang dapat merangsang rasa sakit
secara kimiawi atau mekanis.
Beberapa ciri-ciri dari asetosal (Aspirin) antara lain :
1. Tidak berinteraksi dengan reseptor opioid
2. Nonsteroid : tidak mempunyai aktivitas glukokortikoid maupun
mineralokortikoid
3. Antiinflamasi
4. Antipiretik
5. Antitrombik : menaikkan waktu penggumpalan darah
6. Menghambat prostaglandin sintetase : inhibisi siklooksigenase
Untuk meningkatkan aktivitas analgetik-antipiretik
dan menurunkan efek samping telah dimodifikasi
dengan beberapa cara antara lain :

 
 
 
1. Mengubah gugus karboksilat melalui pembentukan garam,
ester atau amida. Tipe ini mempunyai efek antipiretik
rendah dan lebih banyak untuk penggunaan setempat dan
obat gosok misal metil salisilat, Na-salisilat (tipe II)

2. Substitusi pada gugus hidroksil ( Tipe I), misalnya aspirin

Modifikasi gugus COOH dan OH misal : Al aspirin
 
3. Memasukkan gugus OH atau gugus lain pada cincin
aromatik misal : meseklazon, diflunisal.
 OH OH
OR

C=O C=O
C =O
|
| |
O-H OR R

Tipe I Tipe II Tipe III

 O

R Obat dalam:
-Ammonium salisilat
O
-Litium salisilat
-Natrium salisilat
-Kolin salisilat
OH -Stronsium salisilat
Carminative:
Tipe : I -Metil salisilat
-Etil salisilat
-Sal etil karbonat
-Asam salisilat
O
O

H
O
O
O O

OR

Tipe IIa Tipe IIb R

Hubungan struktur-aktivitas turunan asam salisilat

-Senyawa yang aktif sebagai antiradang : anion salisilat

-Turunan halogen dapat meningkatkan aktivitas tetapi timbul
toksisitas yang lebih besar misalnya : 5-Cl salisilat
-Gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.
-Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan
metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih
lambat sehingga masa kerja obat  lebih panjang
-Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat
meningkatkan aktivitas
-Adanya difluorofenil pada posisi meta dari gugus
karboksilat meningkatkan aktivitas analgetik,
memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek
samping seperti iritasi saluran
Contoh-contoh obat turunan salisilat :
  1. Aspirin ( Asam asetil salisilat)
 
Merupakan serbuk putih yang stabil dalam keadaan
kering tetapi terhidrolisis pada kelembaban udara
yang tinggi. Hidrolisis juga dapat terjadi aspirin
dikombinasi dengan garam-garam alkali.
Digunakan sebagai analgetik-antipiretik dan anti
rematik. Pemberian aspirin dalam dosis rendah
dan waktu lama dapat digunakan untuk
mencegah serangan jantung.
Dosis analgesik : 500 mg, setiap 4 jam bila
diperlukan
2.  Diflunisal ( Diflonid , Dolobid )
 
Berupa serbuk kristal berwarna putih, tidak berbau,
praktis tidak dapat larut dalam air pada pH netral
atau asam, tetapi larut dalam larutan alkali
ataupun dalam solven organik dan stabil terhadap
panas. Diflunisal dimetabolis terutama
membentuk konjugat eter ataupun ester
glukoronida. Mempunyai aktivitas analgesik dan
antiradang lebih besar dari aspirin dengan efek
samping yang lebih kecil.
 3. Salisilamida

Salisilamida berupa serbuk kristal putih yang kurang asam

dibandingkan turunan asam salisilat yang lain. Walaupun
kelarutannya dalam air kecil, larutan stabil dapat dibentuk
pada pH 9. Diabsorbsi dari saluran gastrointestinal pada
pemberian oral, dan cepat dimetabolis menjadi metabolit
inaktif oleh mukosa intestinal, tetapi bukan molekulnya.
Keuntungan salisilamida dibandingkan turunan salisilat
yang lain adalah tiak mengiritasi lambung. Salisilamida
menembus SSP lebih cepat disbanding turunan salisilat
yang lain dan menyebabkan sedasi dan mengantuk pada
dosis besar. Efek antiinflamasinya sangat rendah.
Dosis : 500 mg, 3 x sehari.
 
4. Natrium Salisilat
 
Dalam larutan , dengan adanya natrium karbonat,
garam salisilat warnanya menjadi gelap pada
penyimpanan . Menjadi gelap ini dapat dikurangi
dengan penambahan natrium sulfit atau natrium
bisulfit. Natrium salisilat membentuk campuran
eutektikum dengan aspirin, dan menghasilkan warna
violet dengan besi atau garamnya.
 
 5.  Fenil salisilat ( = Salol )

 Berupa serbuk kristal halus, putih dengan rasa khas dan bau
agak aromatik. Tidak larut dalam air ( 1 : 6700), sedikit
larut dalam gliserin, larut dalam alcohol (1:6), eter,
kloroform, minyak lemak dan minyak astiri.
Digunakan juga secara eksternal sebagai penyaring matahari
(salep 10%) untuk mencegah sengatan matahari.
B. Turunan Anilin dan p-aminofenol
 Anilin merupakan senyawa yang toksis, sehingga tidak
digunakan untuk pengobatan. Anilin terhidroksilasi
menjadi bentu o,m dan para-aminofenol dan para-
aminofenol (masih bersifat tosis untuk pengobatan)
merupakan merupakan yang paling kurang toksis
disbanding isomer yang lain.
Asetanilida merupakan turunan anilin pertama yang
digunakan dalam bidang farmasi (1886).Karena
toksisitasnya yang tinggi senyawa ini sekarang tidak
digunakan lagi. Efek samping utama adalah pembentukan
methemoglobin, yakni terjadinya oksidasi Fe2+ menjadi
Fe3+ didalam hemoglobin, sehingga hemoglobin tersebut
tidak dapat membawa oksigen. Dalam organisme akan
terbentuk makin banyak methemoglobin.
Asetaminofen USP, Parasetamol, Tempra, Tylenol
 
Asetaminofen atau yang dikenal dengan nama parasetamol,
bersifat asam lemah, serbuk tak berwarna dan berasa
sedikit pahit, yang dapat dibuat dengan mereduksi p-
nitrofenol dengan hydrogen dengan katalisator Pd/C
dalam asam asetat glasial; asetilasi p-aminofenol dengan
anhidrida asetat atau ketena.
Pemurnian parasetamol untuk digunakan sebagai obat
bukannya tanpa masalah, karena amat mudah terbentuk
produk mirip kinon yang toksis, yang terlihat dari
warnanya yang kuning dan dapat terjadi karena oksidasi.
Karena itu biasanya direkristalisai dari larutan asam
lemah dalam lingkungan hydrogen atau belerang
dioksida.
 C.     Turunan 5-Pirazolon dan 5-Pirazolidindion

4 3
N NH NH 5 2 NH
1
N N O
N N
H H H H
Pirazol Pirazolin Pirazolidin 5-Pirazolon
 R2

R3 N
2
3

1 N R1
4
5
R4

Nama R1 R2 R3 R4

1.Antipirin -C6H5 - CH3 - CH3 -H

(Fenazon)
2. Piramidon -C6H5 - CH3 - CH3 - N (CH3)2
(Aminopirin)
3. Metampiron -C6H5 - CH3 - CH3 -N(CH3)-CH2-SO3Na
(Novalgin)
a. Turunan 5-pirazolon

Aktivitas analgetik-antipiretik dan antirematik turunan ini

serupa dengan asetosal dan digunakan untuk mengurangi
sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasme usus,
ginjal, saluran empedu dan urin, neuralgia, migrain, nyeri
gigi, nyeri pada rematik. Efek samping: agronulositosis,
yang dalam beberapa kasus dapat berakibat fatal.
 R1
b. Turunan 5- Pirazolidindion
  N
O 2
3
1 N C H
6 5

4
5

No. N a m a R1 R2

1. Fenilbutazon - C6 H5 n –C4H9
2. Oksifenbutazon - C6H4 (OH) para n –C4H9
3. Sulfinpirazon - C 6 H5 -CH2CH2- S –C6H5

O
Hubungan struktur-aktivitas turunan 5-pirazolidin-dion

1.Turunan 5-pirazolidindion mengandung gugus keto(C3) yang

dapat membentuk gugus enol aktif yang mudah terionisasi.
2.Substitusi atom H pada C4 dengan gugus metil akan
menghilangkan aktivitas antiradang karena senyawa tidak
dapat membentuk enol.
a) Antipirin, USP ; 2,3-dimetil-1-fenil-3-pirazolin-5-on ;
Fenazon

Merupakan turunan pirazolon yang dibuat secara sintesis

pertama kali, dengan cara mereaksikan etil asetoasetat
dalam fenilhidrazin dan dilanjutkan dengan metilasi.
Penggunaan lokal antipirin menimbulkan aksi paralisis pada
saraf motorik dan perasa, menghasilkan beberapa anestesi
dan vasokontriksi dan juga mempunyai efek antiseptik
yang lemah.
Secara oral mempunyai efek serupa dengan asetanilida,
meskipun kerjanya lebih cepat.
b) Aminopirin ; Amidopirin; Aminofenazon

Dibuat dari reduksi dari nitroso antipirin dan diikuti

dengan metilasi.
Dapat digunakan sebagai analgetik-antipiretik seperti
antipirin, tetapi aksinya lebih lambat. Meskipun
demikian, efeknya lebih kuat dan lama.
Dosis lazimnya 300 mg untuk sakit kepala, neuralgia
dan migrain.
Efek samping yang ditimbulkannya adalah dapat
menimbulkan agranulositosis ( granulositopenia).
c) Metampiron Na (= Novalgin)
 
Merupakan analgetik-antipiretik yang baik, dengan absorbsi
obat pada saluran cerna cepat dan cepat pula termetabolisir
di hati.
Efek samping agranulosis cukup besar sehingga dilarang
beredar di Amerika serikat, Inggris, Jepang dan Australia.
Digunakan sebagai analgetik, anti piretik dan antirematik.
Dosis oral : 300 – 1000 mg dan dosis IM/ sub cutan : 500 –
1000 mg.
Dapat digunakan untuk obat suntik pada hewan.
d) Fenilbutazon; 4-butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidindion.

Digunakan untuk mengobati gejala sakit yang berhubungan

dengan gout, arthritis rematik, arthritis psoriatik. Karena
mempunyai efek samping yang merugikan obat ini tidak
dimasukkan dalam obat pilihan.

e). Oksifenbutazon

Obat ini merupakan hasil metabolit dari fenilbutazon dan

mempunyai kesaman efek maupun efek samping yang
serupa dengan fenilbutazon.
D). Turunan asam N-arilantranilat
 
Digunakan sebagai antiradang untuk pengobatan
rematik sebagai analgetik untuk rasa nyeri yang
ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan
efek samping iritasi saluran cerna, mual, diarhe,
nyeri abdominal, anemia, agranulositosis dan
trombositopenia.
 
 COOH

R1
R2
2
3
NH 1 4

6 5

R3

Turunan asam antranilat

Nama Obat R1 R2 R3
Asam mefenamat CH3 CH3 H
(Ponstan; Mefinal; Mefinter)
Asam Meklofenamat Cl CH3 Cl
(Meclomen)
Contoh obat-obat turunan asam N- aril antranilat

a) Asam mefenamat (Ponstan, Mefinal)

Aktivitas analgesiknya 2-3 x aspirin, aktivitas antiradang 1/5 fenil
butazon. Digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri setelah
operasi gigi. Efek samping iritasi lambung

a) Natrium meklofenamat
Obat ini dalam kapsul 50 – 100 mg digunakan untuk pengobatan
arthritis rematik akut dan kronik. Efek samping yang terjadi
adalah pada gastrointestinal yang termasuk diaarrhea

.
E). Turunan asam arilasetat dan hetero aril asetat
 
Turunan ini mempunyai aktivitas antiradang dan analgetik
yang tinggi, terutama digunakan sebagai antirematik. Efek
samping turunan ini adalah iritasi saluran cerna. Contoh
turunan asam fenil asetat : namoksirat; diklofenak Na;
ibufenak; fenbufen, ibuprofen dan fenoprofen.

Ar

C- COOH
X
R
Asam Aril Asetat
Hubungan struktur aktivitas turunan asam arilasetat.
Asam aril asetat dan turunannya mempunyai gambaran sbb:
Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam
enolat, asam hidroksomat, sulfonamida dan tetrazol
yang terpisah oleh satu atom C, misal pada turunan
asam propinat atau butirat akan menurunkan aktivitas.

Adanya gugus -metil pada rantai samping asetat dapat

meningkatkan aktivitas antiradangnya. Misalnya
ibuprofen mempunyai d-metil mempunyai aktivitas
antiradang lebih besar dari ibufenak.
Contoh turunan aril asetat :
Diklofenak Na (Voltaren, Voltadex) dan diklofenak K
(Cataflam). Mempunyai aktivitas antirematik,
antiradang dan analgetik-antipiretik. Digunakan
terutama untuk mengurangi rasa nyeri akibat
peradangan pada berbagai keadaan rematik
diklofenak diserap secara cepat dalam lambung.

Ketoprofen (Profenid) mempunyai aktivitas antiradang

dan analgesik-antipiretik. Dipakai terutama untuk
mengurangi rasa nyeri karena keradangan pada
berbagai keadaan rematik dan kelainan degeneratif
pada system otot rangka. Diserap secara cepat dan
sempurna dalam saluran cerna.
Dosis : 50-100 mg, 2 x sehari
Ibuprofen (Proris, Fenris, Bufect)
Ibuprofen mempunyai aktivitas antirematik, antiradang
dan analgesik-antipiretik. Digunakan terutama untuk
mengurangi rasa nyeri akibat keradangan pada
berbagai kondisi rematik dan arthritis.
Dosis : 400 mg, 3 x sehari.
Hubungan struktur aktivitas turunan asam hetero aril
asetat:

Pada turunan ini, misalnya indometasin, gugus karboksil

penting untuk aktivitas antiradang, penggantian gugus
lain akan menurunkan aktivitas. Penggantian gugus
C=0 (x) dengan –CH2- akan menurunkan aktivitas.
Adanya gugus para-halogen (R3 ), CF3 dan SCH3 dapat
meningkatkan aktivitas. Penggantian gugus metil (R2)
dengan gugus aril akan menurunkan aktivitasnya.
Adanya gugus α-metil pada R1 menunjukkan aktivitas
yang sama dengan senyawa induk.
F). Turunan Oksikam

Turunan oksikam bersifat asam mempunyai efek

sebagai antiradang, analgetika-antipiretika. Dari
turunan di atas obat-obat yang terkenal adalah :
Piroksikam (Felden, Indene)
Meloksikam (Movicox)