KIMIA MEDISINAL 2

“ANALGETIK”

 ARBELLA VERONICA
FITRI AULIYA ALMADANI

JAMS OTNIEL R
 ANALGETIK
Definisi Analgetik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi SSP
secara selektif. Digunakan untuk mengurangi rasa sakit
(meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit) tanpa mempenaruhi
kesadaran.
 PENGGOLONGAN ANALGETIK :

 analgetik narkotika
 Turunan morfin Obat antiradang non steroid
 Turunan meperidin • Turunan salisilat
 Turunan metadon • Turunan 5-Pirazolidindion
• Turunan Asam N-Arilantranilat
 analgetika non narkotik • Turunan Asam Aril asetat
 Analgesik-Antipiretik
 Turunan p-Aminofenol
 Turunan 5-Pirazolon
 ANALGETIKA NARKOTIK

 Analgetika narkotik dapat menekan fungsi Sistem saraf pusat secara selektif.
Sehingga berguna untuk mengurangi rasa sakit karena penyakit : kanker, serangan
jantung akut, sesudah operasi : kolik usus/ginjal
 Efek samping : euforia, ketergantungan fisik dan mental, konstipasi, kontraksi pupil,
nausea, dan toleransi
 Penghentian obat secara tiba tiba menyebabkan sindrom abstinence atau gejala
withdrwal
 Kelebihan dosis dapat menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan
MEKANISME KERJA ANALGETIKA
NARKOTIK
 Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi
reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan
reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa mengantuk.
 Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga
sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu :
1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatik obat melalui
ikatan van der Waals.
2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan
positif obat.
3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -
CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan
bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar
 ANALGETIKA MEMPUNYAI KARAKTERISTIK SEBAGAI SEBAGAI BERIKUT :

a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yangtidak mengikat atom

H.
b. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincinaromatik
c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat dengan perantaraan 2 atom
C. 
 1. TURUNAN MORFIN

Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman papaver

somniferum.
Opium mengandung tidak kurang dari 25 alkaloid, antara lain adalah

morfin, kodein, noskapin, papaverin tebain dan narsein.

 Hubungan Struktur Aktifitas Turunan Morfin :

• eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan

menurunkan aktivitas analgesik
• eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil
alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan
aktivitas analgesik
• perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8
menurunkan aktivitas analgesik.
• pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan
aktivitas analgesik
• hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang
Contoh obat : sama atau lebih tinggi
morfin, codein, •substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas
analgesik
etilmorfin, • pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan
heterooksida, asetil aktivitas
morfin, dihidromorfin, • pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas
normorfin.
 2. TURUNAN MEPERIDIN
R1 5 6
R2
 Struktur umum turunan meperidin :
 Mempunyai 4 1 NR
4
 pusat atom C kuartener, R3
 rantai etilen, 3 2

 gugus N tersier, dan

 cincin aromatik

dapat berinteraksi dengan reseptor

opiat.
 Contoh : meperidin, difenoksilat,
loperamid.
 Meperidin {R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH3}
 pethidin=dolantin
 efek analgesik antara morfin & kodein
 u/ mengurangi rasa sakit pd kasus obsetri & pramedikasi pd anestesi.
 Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin
 Difenoksilat (lomotil)
{R1,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(CN)(C6H5)2}
 Efek analgesik rendah O=C-N-(CH3)2
 Konstipan diare cos dpt mhambat pergerakan saluran cerna.
 Loperamid (imodium)
{R1= p-Cl,R2=H, R3=COOC2H5, R4=CH2CH2C(C6H5)2}
 Konstipan diare, efeknya lbh kuat & lbh lama dibanding difenoksilat
 3. TURUNAN METADON
 Struktur umum turunan metadon :

R1

R2

 Contoh : metadon, levanon, propoksifen.

 Metadon {R1=COC2H5, R2=CH2CH(CH3)N(CH3)2}
 Efek analgetik 2Xmorfin & 10Xmeperidin.
 Pengganti morfin tuk p’obatan kecanduan morfin cos kecenderungan kecanduan lbh rendah tapi
toksisitasnya lbh besar.
 Levanon
 Isomer levo dari metadon
 Tidak mnimbulkan euforia seperti morfin
 tuk p’obatan kecanduan morfin
 Propoksifen {R1=COC2H5, R2=CH(CH3)CH2N(CH3)2}
 Yg aktif bentuk isomer (+)
 Aktivitas analgetik=kodein,ES lebih rendah
 Untuk menekan efek withdrawal morfin & nyeri gigi
 Bentuk (-) mpy efek antibatuk cukup besar.
 ANALGETIK NON NARKOTIK
ANALGETIK-ANTIPIRETIK (NSAID)
 Bekerja pada perifer (antiinflamasi) & sentral SSP (analgesik).
 Pd umumnya memberikan jg efek antiplatelet.
 Umunya untuk pengobatan simptomatik
 Mengadakan potensiasi dg obat2 penekan SSP.
 ES iritasi GI, agranulasitosis or aplastic anemia, beberapa mberikan reaksi alergi dan
retensi air serta mnurunkan ekskresi Na+.
 Prinsip kerjanya dengan menghambat sintesis prostaglandin dengan mhambat
enzim siklooksigenase (COX).
 Berikatan dengan bg polar dr asam amino arginin (Arg120) dari enzim siklooksigenase
 Nonselektive COX inhibitors.
 MEKANISME KERJA:

 Analgetik
 Menghambat secara langsung & selektif enzim2 pd SSP yg mengkatalisis biosintesis
prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit oleh
mediator2 rasa sakit.
 Antipiretik
 Meningkatkan eliminasi panas pada waktu demam, dengan cara mnimbulkan dilatasi pembuluh
darah perifer & mobilisasi air sehinga terjadi pengenceran darah & pngeluaran keringat.
 Merupakan hasil kerja obat pada SSP yg mlibatkan pusat kontrol suhu di hipotalamus.

 Antiinflamasi
 Menghambat biosintesis & pngeluaran prostaglandin dengan memblok reversibel siklooksigenase.
 Menghambat enzim2 yg terlibat pada biosintesis mukopolisakarida & glikoprotein, meningkatkan
pergantian jaringan kolagen &stabilisasi membran.
7 GOLONGAN ANALGETIKA NON
NARKOTIK
 Turunan salisilat
 Turunan anilin & p-aminofenol
 Turunan5-pirazolon, 5-pirazolidindion
 Turunan asam N-arilantranilat
 Asam Aril asetat
 Turunan oksikam
 Turunan lain-lain
 TURUNAN SALISILAT OH

C O
 As salisilat tdk digunakan secara oral
R2
karena toksik jd dipake turunannya
 ES iritasi lambung
 Iritasi akut (ggs COOH)

 Iritasi kronik (phambatan COOH

prostaglandin E1 & E2: mningkatkan

sekresi asam lambung & F OH

vasokontriksi mukosa lambung)

 Contoh: metil salisilat, salisilamida, F
aspirin (asam asetil salisilat), diflunisal
 HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS TURUNAN ASAM
SALISILAT
 Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan
letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.
 Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas
lebih besar.
 Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.
 Pemasukan gugus metil pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih
lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.
 Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.
 Adanya gugus difluorofenil pada posisi meta dari gugus karboksilat (diflunisal) dapat meningkatkan
aktivitas analgesik, memperpanjang masa kerja obat dan menghilangkan efek samping, seperti iritasi saluran
cerna dan peningkatan waktu pembekuan darah.
 Efek iritasi dari aspirin dihubungkan dengan gugus karboksilat. Esterifikasi gugus karboksil akan
menurunkan efek iritasi tersebut. Karbetil salisilat adalah ester karbonat dari etil salisilat, ester ini tidak
menimbulkan iritasi lambung dan tidak berasa
 TURUNAN ANILIN & P-AMINOFENOL

 Analg-antipiretik sebanding dg aspirin,tp tdk py

antiinflamasi&antirematik
R1 NHR2
 ES : metHb dan hepatotoksik
 Substitusi pd ggs amin: me(-) kebasaan & mnurunkan
aktiv & toksisitasnya.
 Asetilasi amin: toksisitas mnurun
 Asetilasi amin pada p-aminofenol: toksisitas mnurun
 Etil eter dari asetaminofen; mnaikkan aktiv.
 Contoh : anilin {R1,R2=H}
asetanilid {R1=H,R2=COCH3}, parasetamol
{R1=OH,R2=COCH3}
fenasetin {R1=OC2H5 ,R2=COCH3}
 HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS DARI SENYAWA OBAT
TURUNAN ANILIN DAN PARA-AMINOFENOL
 Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena menimbulkan methemoglobin
 Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya.
 Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzenanilid, sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke
reseptor sehingga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik
tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.
 Para-aminifenol adalah produk metabolic dari anilin, toksisitasnya lebih rendah disbanding anilin dan turunan orto dan meta,
tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai oat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk
mengurangi toksisitasnya.
 Asetilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman
tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methemoglobin dan kerusakan
hati.
 Eterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas
analgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin akan meningkat.
 Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti benzene akan menghilangkan aktivitas
analgesik.
 Etil eter dari asetaminofen (fenasentin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi
 TURUNAN5-PIRAZOLON, 5-
PIRAZOLIDINDION
R CH3

 Aktiv serupa dg aspirin N

 ES agranulasitosis O
N CH3

 Ex.
 Antipirin {R=H}: tdk lg digunakan
 Metampiron (R= N(CH3)CH2SO3Na)

Tur. 5-pirazolon
 TURUNAN ASAM N-ARILANTRANILAT
R1 R2
COOH

 Mrp analog nitrogen dari asam salisilat N

H
 Antiinflamasinya lemah
 Substitusi pd posisi 2,3, & 6 pd cc Ar yg terikat N:
R3
aktiv mningkat.
 Yg aktiv adl tur 2,3-disubstitusi.Ex.
 As. Mefenamat

R1=CH3;R2=CH3;R3=H
 As meklofenamat
R1=Cl;R2=Cl;R3=H
 Pggantian N dg O, S, CH2: menurunkan aktiv
 HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS DARI
SENYAWA OBAT YANG MERUPAKAN TURUNAN
N-ARITANTRANILAT
 Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada
cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituen-substituen pada
posisi 2,3, dan 6
 Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukkan bahwa
senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada N-aril
berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai
dengan tempat reseptor hipotetik antiradang. Contoh: adanya substituen orto-
metil pada asam mefenamat dan orto-klor pada asam meklofenamat akan
meningkatkan aktivitas analgesik
 Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti
O,S, dan CH2 dapat menurunkan aktivitas.
 ASAM ARIL ASETAT

 Aktiv tinggi, tu untuk antirematik

 Mpy gugus COOH atau ekivalennya, yg terpisah oleh 1 C (H3C)2 HCH2C CH(R)COOH
dari cc Ar. Jika > 1 C akan menurunkan aktivitas.
 Mpy ggs hidrofob pada posisi para atau meta dari ggs
asetat
Ex.
 Turunan ester & amida, in vivo dihirolisis bentuk Ibufenak {R=H}
asamnya. Ibuprofen {R=CH3}
 Turunan alkohol & aldehid , in vivo dioksidasi bentuk Aktiv lebih tinggi cos ada ggs -CH3
asamnya. pada rantai samping asetat, jika makin
panjang  C maka aktiv turun.
 Contoh turunan naftalenasetat: naproksen
 Contoh turunan heteroarilasetat: indometasin
 TURUNAN OKSIKAM
 Umumnya bersifat asam
 Contoh: piroksikam, tenoksikam (ES iritasi sal
cerna cukup besar)
 Meloksikam
 Generasi baru NSAID
 Selektif COX-2
 ES iritasi sal cerna lebih rendah dibanding NSAID yg lain

OH

CONH
N

N
S CH3
O2 piroksikam
TERIMAKASIH
ANY QUESTIONS???