HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS OBAT-

OBAT
GOLONGAN ANALGETIKA

Supiani Rahayu, M.Farm

Hubungan Struktur Aktivitas Obat-Obat Analgetika

Definisi : Analgetika atau obat penghalang nyeri merupakan obat yang

mengurangi rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran.

Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.

Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika dibagi menjadi
dua golongan yaitu analgetika narkotik dan analgetika non narkotik.
A. Analgetika Narkotika

Analgetika narkotik adalah senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara
selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang disebabkan oleh penyakit kanker,
serangan jantung akut, sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal. Analgetika narkotik
sering pula digunakan untuk pramedikasi anastesi, bersama-sama dengan atropine,
untuk mengontrol sekresi.

Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan aktifitas

analgetika non narkotik sehingga disebut juga analgetika kuat. Golongan
ini pada umumnya menimbulkan euforia sehingga banyak
disalahgunakan.
B. MEKANISME KERJA ANALGETIKA NARKOTIK

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga

sisi yang sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu :

1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatik obat

melalui ikatan van der Waals

2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat

muatan positif obat

3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung

bidang -CH2-CH2- dari proyeksi cincin piperidin, yang
terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik
dan pusat dasar
Lanjutan…

Gambar. Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan molekul obat
Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok yaitu turunan morfin,
tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon) dan turunan lain-lain.

1. Turunan Morfin

Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium
mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein,
noskapin, papaverin, tebain dan narsein.

Gambar. Struktur Umum Morfin

Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin berdasarkan gugus yang dimilikinya dijelaskan sebagai berikut:

a. Gugus Fenolik OH

Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas analgesik secara drastis. Gugus
fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesic.

Gambar. Metilasi gugus hidroksil fenol menurunkan aktivitas analgesik

b. Gugus Alkohol

Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien dibandingkan dengan
morfin itu sendiri.

Reseptor analgesik terletak di otak, untuk mencapai otak maka obat harus terlebih dahului melewati
sawar darah otak. Umumnya senyawa yang bersifat polar akan kesulitan menembus membran sawar
darah otak.

Morfin memiliki tiga gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus
polar alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil.
c. Ikatan Rangkap C7 dan C8

Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor. Penggantian gugus N-metil
dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak menghilangkannnya.

Gambar. Rumus Struktur Dihidroksimorfin

d. Gugus N-Metil

Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi
dibanding morfin.

Gambar Substitusi pada gugus N-metil

Tabel Perbandingan aktifitas analgesik dibanding morfin setelah substitusi pada gugus N-metil
e. Cincin Aromatik

Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin aromatik
tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen merupakan dua
struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid.

Cincin Aromatik dan nitrogen dasar adalah komponen penting dalam efek untuk μ agonis, akan
tetapi jika hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas,
sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin aromatik juga akan
mengurangi aktivitas analgesik.
f. Jembatan Eter

Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas

g. Stereokimia

Morfin adalah molekul asimetrik yang

mengandung beberapa pusat kiral
dan secara alami sebagai enansiomer
tunggal. Ketika morfin pertama kali
disintesis, dibuat sebagai sebuah
rasemat dari campuran enansiomer
alami dan bagian mirror-nya. Ini
selanjutnya dipisahkan dan
“Unnatural” morfin dites aktivitas
analgesiknya dimana hasilnya tidak
Gambar. Perbandingan morfin dan unnatural morfin
menunjukkan aktivitas.
Gambar Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor
h. Penghilangan Cincin E

Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini

menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik.

Gambar Struktur Morfin

i. Penghilangan Cincin D

Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut morphinan yang memiliki
aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa jembatan oksigen tidak terlalu penting.

Gambar Senyawa morphinan yang dihasilkan setelah penghilangan cincin D

j. Pembukaan Cincin C dan D

Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan benzomorphan yang
mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas
analgesik.

Gambar Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah pembukaan cincin C dan D

k. Penghilangan cincin B,C, dan D

Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang memiliki aktivitas
analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.

Gambar Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah penghilangan cincin B, C dan D

l. Penghilangan cincin B,C,D,dan E

Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon.
Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh
akibat gaya tarik menarik dipol-dipol.
m. Hubungan struktur-aktifitas lain

1. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas

analgesik.
2. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan
halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik.
3. Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas
analgesik.
4. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas analgesik.
5. Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih
tinggi.
6. Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.
7. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.
8. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.
2. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih

menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus
Ntersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.
3. Turunan Metadon

Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl.
Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin,
tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini
disebabkan karena ada daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus
karboksil.
a. Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon adalah
isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan sebagai obat
pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan.
b. Propoksifen, yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer α (+). Bentuk isomer α(-) dan β-
diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah. α (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang
cukup besar. Aktivitas analgesik α (+) propoksifen kira-kira sama dengan kodein, dengan efek
samping lebih rendah. α (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal morfin
dan sebagai analgesik nyeri gigi. Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, α (+)
propoksifen tidak mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik.
B. Analgetika Non Narkotika

Analgetika non narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat
sehingga sering disebut analgetika ringan, juga menurunkan suhu badan pada keadaan panas
badan yang tinggi dan sebagai antiradang untuk pengobatan rematik. Analgetika non narkotik
bekerja pada perifer dan sentral sistem saraf pusat.

Berdasarkan struktur kimianya analgetika non narkotik dibagi menjadi dua

kelompok yaitu analgetik antipiretik dan obat antiradang bukan steroid
(Non Steroid antiinflamatory Drugs = NSAID)
 MEKANISME KERJA ANALGETIKA NON NARKOTIK

1. Mekanisme Kerja Analgesik

Analgetika non narkotik menimbulkan efek analgesik dengan cara menghambat
secara langsung dan selektif enzim-enzim pada Sistem saraf pusat yang mengkatalis
biosintesis prostaglandin, seperti siklooksigenase, sehingga mencegah sensitisasi
reseptor rasa sakit oleh mediator-mediator rasa sakit, seperti baradikinin, histamin,
serotonin, prostasiklin, prostaglandin, ion-ion hidrogen dan kalium, yang dapat
merangsang rasa sakit secara mekanis atau kimiawi.
 MEKANISME KERJA ANALGETIKA NON NARKOTIK

2. Mekanisme Kerja Antipiretik

Analgetika non narkotik menimbulkan kerja antipiretik dengan meningkatkan eliminasi
panas, pada penderita dengan suhu badan tinggi, dengan cara menimbulkan dilatasi
buluh darah perifer dan mobilisasi air sehingga terjadi pengenceran darah dan
pengeluaran keringat.
 MEKANISME KERJA ANALGETIKA NON NARKOTIK

3. Mekanisme Kerja Antiradang

Analgetika non narkotik menimbulkan efek antiradang dengan menghambat biosintesis dan
pengeluaran prostaglandin dengan cara memblok secara terpulihkan enzim siklooksigenase
sehingga menurunkan gejala keradangan. Mekanisme lain adalah menghambat enzim-enzim
yang terlibat pada biosintesis mukopolisakarida dan glikoprotein, meningkatkan pergantian
jaringa kolagen dengan memperbaiki jaringan penghubung dan mencegah pengeluaran enzim-
enzim lisosom melalui stabilisasi membran yang terkena radang.
 PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

1. Analgetik-Antipiretika
Obat golongan ini digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya
meringankan gejala penyakit tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab
penyakit Berdasarkan struktur kimianya obat analgetik-antipiretika dibagi menjadi dua
kelompok yaitu turunan anilin adan para-aminifenol, dan turunan 5-pirazolon.
 PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

2. Turunan Anilin dan para-Aminofenol

Turunan anilin dan p-aminofenol, seperti asetaminofen, asetanilid, dan fanasetin,
mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik sebanding dengan aspirin, tapi tidak
memiliki efek anti inflamasi dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi
rasa nyeri kepala dan nyeri pada otot atau sendi, dan obat penurun panas yang
cukup baik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain adalah methemoglobin dan
hepatotoksik. Struktur umum molekul anilin dan p-aminofenol ditampilkan pada
Gambar

Gambar Struktur Umum Anilin dan p-aminofenol

 PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

3. Turunan 5-Pirazolon
Turunan 5-pirazolon, seperti antipirin, amidopirin, dan metampiron mempunyai aktifitas
analgesik-antipiretik dan antirematik serupa dengan aspirin. Turunan ini digunakan untuk
mengurangi rasa sakit pada keadaan nyeri kepala, nyeri pada spasma usus, ginjal, saluran
empedu dan usus, neuralgia, migraine, dismenore, nyeri gigi dan nyeri pada rematik. Efek
sampinga yang ditimbulkan oleh turunan 5-pirazolon adalah agranulositosis yang dalam
beberapa kasus dapat berakibat fatal. Struktur umum molekul 5-Pirazolon ditampilkan pada
Gambar dibawah

Gambar Struktur Umum 5-Pirazolon

 PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

4. Anti Radang Bukan Steroid

Berdasarkan struktur kimianya obat antiradang bukan steroid dibagi menjadi tujuh kelompok
yaitu turunan salisilat, turunan 5-pirazolidindion, turunan asam N-arilantranilat, turunan salisilat,
turunan heteroarilasetat, turunan oksikam dan turunan lain-lain.
 PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

5. Turunan asam salisilat

Asam salisilat memiliki aktivitas analgesik antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan
secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik anti piretik adalah
senyawa turunannya. Turunan asam salisilat digunakan untuk mengurangi rasa nyeri pada
kepala, nyeri otot dan nyeri yang berhubungan dengan rematik. Turunan asam salisilat kurang
efektif untuk mengurangi nyeri pada gigi, dismenore, dan nyeri pada kanker, tidak efektif untuk
mengurangi nyeri pada kram, kolik dan migraine.

Gambar Stuktur Umum Turunan Asam Salisilat

 PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

6. Turunan 5-Pirazolidindion
Turunan 5-Pirazolidindion, seperti fenilbutazon dan oksifenbutazon, adalah antiradang non
steroid yang banyak digunakan untuk meringankan rasa nyeri yang berhubungan dengan
rematik, penyakit pirai pada sakit persendian. Turunan ini menimbulkan efek samping
agranulositosis yang cukup besar dan iritasi lambung. Struktur umum molekul 2- Pirizolidindion

Gambar Struktur Umum 5-Pirazolidindion

 PENGGOLONGAN ANALGETIKA NON NARKOTIK

7. Turunan Asam N-Arilantranilat

Asam antranilat adalah analog nitrogen dari asam salisilat. Turunan Asam Narilantranilat
digunakan sebagai antiradang pada pengobatan rematik, dan sebagai analgesic untuk
mengurangi rasa nyeri yang ringan dan moderat. Turunan ini menimbulkan efek samping san
iritasi saluran cerna, mual, diare, nyeri abdominal, anemia, agranulositosis dan trombositopenia.
Struktur umum molekul turunan N-arilantranilat

Gambar Struktur Umum Turunan N-Arilantranilat

 THANK YOU !!!
SEMOGA SELALU SEHAT DAN SUKSES DALAM MENUNTUT ILMU