TUGAS

KIMIA ANALISIS

OLEH:

NAMA:UCHY CAHYANI

NIM: F201901110

KELAS: C3FARMASI

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI

UNIVERSITAS MANDALAWALUYA

KENDARI

2021
A. TARGET AKSI OBAT RESEPTOR

 ANALGETIKA NARKOTIK

Efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada
sel dalam otak dan spinal cord. Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek euforia dan rasa
mengantuk.
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai tiga sisi yang sangat
penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu :
1. Struktur bidang datar, yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der
Waals.
2. Tempat anionic yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positifobat.
3. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bidang -CH2-CH2- dari
proyeksi cincin piperidin, yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin
aromatik dan pusatdasar.
 Gambar 3.1 .Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan permukaan
molekul obat(Siswandono dan Bambang Soekardjo, 2008)

Berdasarkan struktur kimianya analgetika narkotik dibagi menjadi empat kelompok

yaitu turunan morfin, tirinan fenilpiperidin (meperidin), turunan difenilpropilamin (metadon)
dan turunan lain-lain. Berikut penjelasan dari masing-masing kelompok analgetika narkotik
berdasarkan struktur kimianya.

1. Turunan Morfin
Morfin didapat dari opium, yaitu getah kering tanaman Papaver somniferum. Opium
mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida, antara lain adalah morfin, kodein, noskapin,
papaverin, tebain dan narsein. Selain efek analgesik, turunan morfin juga menimbulkan
euforia sehingga banyak disalahgunakan. Oleh karena itu distribusi turunan morfin dikontrol
secara ketat oleh pemerintah. Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan, yang
terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya, yang masih mempunyai efek
analgesik tetapi efek kecanduannya lebih rendah.

Gambar 3.2. Struktur Umum Morfin

 Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin berdasarkan gugus yang dimilikinya
dijelaskan sebagai berikut:

a. Gugus Fenolik OH

Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan penurunan aktivitas

analgesik secara drastis. Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas analgesik.
Gambar 3.3. Metilasi gugus hidroksil fenol menurunkan aktivitas analgesik

b. Gugus Alkohol
Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan efek
analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang berlawanan.
Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan dengan
afinitasnya dengan reseptor analgesik. Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak
obat yang mencapai reseptor, bukan seberapa terikat denganreseptor.
Analog morfin menunjukkan kemampuan untuk mencapai reseptor lebih efisien
dibandingkan dengan morfin itu sendiri. Reseptor analgesik terletak di otak, untuk mencapai
otak maka obat harus terlebih dahului melewati sawar darah otak. Umumnya senyawa yang
bersifat polar akan kesulitan menembus membran sawar darah otak. Morfin memiliki tiga
gugus polar (fenol, alkohol dan, amin) sedangkan analognya telah kehilangan gugus polar
alkohol atau ditutupi dengan gugus alkil atau asil. Dengan demikian maka analog morfin akan
lebih mudah masuk ke otak dan terakumulasi pada sisi reseptor dalam jumlah yang lebih besar
sehingga aktivitas analgesiknya juga lebih besar.

c. Ikatan Rangkap C7 danC8

Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi
dibanding morfin. Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan
rangkap tidak penting untuk aktivitas analgesik.

Gambar 3.4. Rumus Struktur Dihidroksimorfin

 d. Gugus N - Metil
Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan reseptor.
Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas analgesik tetapi tidak
menghilangkannnya. Gugus N-H lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier
sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak akibatnya akan menurunkan
aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan
untuk aktivitas analgesik. Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya
aktivitas.

Gambar 3.5. Substitusi pada gugus N-metil

Tabel3.1.Perbandingan aktifita sanalgesik dibanding morfin setelah substitusi pada gugus N-

metil

Aktifitas analgesik
X dibanding morfin

NH Normorphine 25%

N-Oxydemorphine 0%

0 %
Quatemary Salt

e. Cincin Aromatik
Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika senyawa tidak memiliki cincin
aromatik tidak akan menghasilkan aktivitas analgesik. Cincin Aromatik dan nitrogen
merupakan dua struktur yang umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid. Cincin
Aromatikdannitrogendasaradalahkomponenpentingdalamefekuntukμagonis,akan tetapi jika
hanya kedua komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan aktivitas,
sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan. Substitusi pada cincin aromatik juga
akan mengurangi aktivitasanalgesik.
f. Jembatan Eter
Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan aktivitas.

g. Stereokimia
Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa pusat kiral dan secara
alami sebagai enansiomer tunggal. Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai
sebuah rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya. Ini selanjutnya
dipisahkan dan “Unnatural” morfin dites aktivitas analgesiknya dimana hasilnya tidak
menunjukkan aktivitas.
Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana telah diidentifikasi
bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada
morfin. Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan sedemikian
rupasehinggamampuberinteraksidenganketigagugustadi.Sedangkanpada“Unnatural” morfin hanya
dapt terjadi satu interaksi resptor dalam sekaliwaktu.

Gambar 2.6. Perbandingan morfin dan unnatural morfin

Epimerisasi pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga menguntungkan, karena
perubahan stereokimia di bahkan satu pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk
yang drastis, sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor analgesik.
 Gambar 3.7. Gugus fungsi yang penting dalam ikatan morfin dengan reseptor

h. Penghilangan Cincin E
Penghilangan cincin E akan mengakibatkan kehilangan seluruh aktivitas, hal ini
menunjukkan pentingnya nitrogen untuk aktivitas analgesik.

Gambar 3.8. Struktur Morfin

i. Penghilangan CincinD

Penghilangan jembatan oksigen memberikan serangkaian senyawa yang disebut

morphinan yang memiliki aktivitas analgesik yang bermanfaat. Ini menunjukkan bahwa
jembatan oksigen tidak terlalu penting.

Gambar 3.9. Senyawa morphinan yang dihasilkan setelah penghilangan cincin D

j. Pembukaan Cincin C danD
Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa yang dinamakan
benzomorphan yang mempertahankan aktivitas analgesik. Hal ini menandakan bahwa cincin
C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.

Gambar 3.10. Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah pembukaan cincin C dan D

k. Penghilangan cincin B,C, danD

Penghilangan cincin B,C, dan D akan menghasilkan senyawa 4-phenylpiperidine yang

memiliki aktivitas analgesik. Hal ini menunjukkan bahwa cincin B,C dan D tidak penting
untuk aktivitas analgesik.
Gambar 3.11. Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah penghilangan cincin B, C dan D

l. Penghilangan cincin B,C,D,danE

Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa analgesik yaitu metadon.
Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam larutan atau cairan tubuh
akibat gaya tarik menarik dipol-dipol.

m. Hubungan struktur-aktifitas lain

1) Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan aktivitas
analgesik.
2) Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan
halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitasanalgesik.
 3) Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas
analgesik.
4) Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan aktivitas
analgesik.
5) Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih
tinggi.
6) Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.
7) Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.
8) Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.

2. Turunan Meperidin
Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih
menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-
tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.

3. Turunan Metadon
Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk garam HCl.
Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan morfin atau meperidin,
tetapi turunan metadondapat membentuk cincin bila dalam lartan atau cairan tubuh. Hal ini
disebabkan karena ada daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan gugus karboksil.
Contoh:
 Metadon, mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin. Levanon
adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin dan dianjurkan
sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatankecanduan.
B. TARGET AKSI OBAT KANAL ION
 Anestetika Lokal
Obat anestetika setempat bekerja dengan cara mencegah transmisi impuls sepanjang
serat saraf dan pada ujung saraf. Pemblokan ini menyebabkan hambatan depolarisasi dan
pertukaran ion. Pada keadaan istirahat, membran saraf yang terpolarisasi bersifat impermeable
selektif terhadap ion natrium. Pada fase awal depolarisasi, impuls saraf mengakibatkan
pelepasan ion kalsium terikat sehingga terjadi peningkatan permeabilitas terhadap ion
natrium. Depolarisasi terjadi akibat gangguan aliran ion Na +dan K+dalam melintasi membran.
Anestetika lokal dapat menghambat pelepasan ion kalsium terikat atau menggantikan ion
kalsium pada tempatnya sehingga menstabilkan membran terhadap depolarisasi, akibatnya
impuls saraf tidak ditransmisikan.
Molekul anestetika lokal yang berikatan dengan membran dapat mempengaruhi
permeabilitas membran dengan cara menimbulkan gangguan pada lemak penyusun membran
saraf. Molekul anestetika lokal juga meningkatkan tekanan permukaan lapisan lemak dan
menutup pori tempat lewat ion-ion. Kedua mekanisme tersebut menghalangi terbukanya
saluran ion natrium dan menyebabkan penurunan permeabilitas, suatu perubahan penting
untuk menghasilkan potensial aksi dan transmisi impuls.

 Hubungan Struktur Aktivitas Anestetika Lokal

Struktur kimia dari kebanyakan anestetika lokal sebagaimana ditunjukkan pada Gambar
3.23. Struktur umum anestetika lokal terdiri atas 3 bagian penting yaitu: cincin aromatik,
rantai antara (linker), dan gugus amin yang biasanya adalah tersier amin dengan pKa antara
7,5 –9,0.

Gambar 3.23. Struktur Umum Anestetika Lokal

Penjelasan dari masing-masing bagian pada strukur umum anestetika lokal diuraikan sebagai
berikut:
(1) Cincinaromatik
Cincin aromatik merupakan bagian lipofilik dari anestetika lokal yang membantu dalam
penetrasi ke dalam membran biologis. Adanya substituent pada cincin aromatik dapat
meningkatkan sifat lipofilik dari cincin sehingga meningkatkan aktivitas. Substituent lipofilik
dapat meningkatkan kemampuan molekul untuk berpenetrasi ke dalam membran saraf dan
meningkatkan afinitasnya pada reseptor.

(2) Rantai antara (linker)

Rantai antara (linker) biasanya adalah suatu ester atau gugus amida sepanjang rantai
hidrofobik dengan panjang yang berbeda-beda. Umumnya apabila jumlah atom karbon pada
rantai antara meningkat, maka kelarutan dalam lemak, ikatan protein, durasi dan toksisitas
juga meningkat. Ester dan amida merupakan bioisosterik yang memiliki kemiripan dalam hal
ukuran, bentuk dan struktur elektroniknya. Kemiripan dalam struktur kimia ini menandakan
bahwa ester dan amida memiliki sifat ikatan yang sama dan biasanya berbeda hanya pada
stabilitasnya in vitro dan in vivo. Molekul yang memiliki rantai antara berupa amida lebih
stabil dibandingkan dengan ester serta memiliki t ½ yang lebih panjang dibanding ester.

(3) GugusAmin/Nitrogen
Anestetika lokal umumnya mempunyai nitrogen tersier dengan pKa antara 7,5 dan 9,5.
Pada pH fisiologis molekul akan berada pada bentuk kation dan bentuk netral. Pada pH
fisiologis jumlah molekul anestetika yang terionisasi dan tidak terionisasi dapat dihitung
dengan persamaan Henderson-Hasselbalch:

pH = pKa + log ([B]/[BH+])

Teori hubungan struktur aktivitas anestetika terbaru menyatakan bahwa komponen

anestetika yang terikat pada reseptor anestetik dalam kanal natrium adalah bentuk terionisasi.
Molekul berpenetrasi ke dalam membrane sel dalam bentuk kation, di dalam sel molekul akan
mengalami keadaan setimbang dan terionisasi menjadi bentuk kation kembali. Bentuk
terionisasi inilah yang kemudian terikat pada reseptor anesthetic.
Berdasarkan struktur kimianya anestetika lokal dikelompokkan menjadi dua alkaloida
yakni kokain dan isogramin. Kokain adalah ester aminoalkil benzoate, sedangkan isogramin
adalah turunan 2-(aminoalkil) indol.

1. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Asam Benzoat

Turunan asam benzoat adalah senyawa sintetik yang diturunkan dari struktur kokain.
Struktur molekul turunan asam benzoat ditampilkan pada Gambar 3.24.

Gambar 3.24. Struktur Kimia Turunan Asam Benzoat

Ketiga kelompok konstituen dapat digantikan oleh gugus isosterik. Sebagai contoh:
gugus -COO- dapat digantikan oleh gugus -CONH-. Untuk aktivitas anestetik, adanya
keseimbangan antara bagian lipofilik dan hidrofilik dari molekul sangat penting. Berikut
penjelasan dari masing-masing gugus terhadap aktivitas turunan asam benzoat.
Gugus Aril
1. Radikal aril terikat secara langsung ke gugus karbonil atau terikat melalui gugus
vinil.Jika sistem terkonjugasi ikatan rangkap diputus melalui pemasukan gugus -CH2-
atau - CH2-CH2- (alkilen) antara cincin aromatik dan gugus karbonil, aktivitas akan
turun atauhilang.
2. Ester-ester asam karboksilat alisiklik dan aril alifatik bersifat aktif, konjugasi gugus
aromatik dengan karbonil akan meningkatkan aktivitas anestetiksetempat.
3. Substitusi gugus aril dengan substituent yang meningkatkan kerapatan elektron oksigen
karbonil (donor elektron) dapat meningkatkan aktivitas karena senyawa yang dihasilkan
terikat ke reseptor lebihkuat.
4. Substitusi gugus aril dengan substituent akseptor elektron (contoh NO 2)
akanmenurunkan atau menghilangkan aktivitas karena senyawa tidak dapat terikat ke
reseptor.

Jembatan X
1. Susbtituen X dapat berupa atom karbon, oksigen, nitrogen atau sulfur. Modifikasi ini
sangat menentukan kelompok kimia tiap turunan senyawa dan juga mempengaruhi masa
kerja dan toksisitas relatif. Pada umumnya, amida (X=N) lebih resisten terhadap
hidrolisis metabolic daripada ester (X=O). Tioester (X=S) dapat menyebabkan
dermatitis.
2. Resistensi turunan amida terhadap hidrolisis ditingkatkan oleh efek sterik gugus metil
pada posisi orto gugus amida yang memberikan halangan sterik terhadap serangan
padakarbonil.
Gugus Aminoalkil
1. Gugus aminoalkil tidak penting untuk aktivitas anestetik setempat, tetapi digunakan
untuk membentuk garam yang larutair.
2. Gugus amino dianggap bagian hidrofilik molekul anestetika setempat. Amina tersier
menghasilkan obat yang lebih bermanfaat; amina sekunder bekerja lebih lama tetapi
lebih mengiritasi; amina primer tidak terlalu aktif dan menyebabkaniritasi.
3. Gugus alkil yang merupakan rantai penghubung terikat ke X terutama mempengaruhi
kelarutan relatif dalam lemak (koefisiendistribusi)

4. Hubungan Struktur Aktivitas Turunan Lidokain

Struktur molekul turunan asam benzoat ditampilkan pada Gambar 3.25. berikut ini.
Penjelasan dari masing-masing gugus terhadap aktivitas turunan lidokain disampaikan pada
uraian berikut.

Gambar 3.25. Struktur Umum Turunan Lidokain

Gugus Aril
1. Obat anestetika lokal yang bermanfaat secara klinik dari tipe ini mempunyai gugus fenil
yang terikat pada atom karbon sp2melalui jembatannitrogen.
2. Substitusi gugus fenil dengan metil pada posisi 2, atau 2 dan 6, meningkatkanaktivitas
3. Ikatan amida lebih stabil terhadap hidrolisis dibanding ikatanester
Substituen X
X dapat berupa atom karbon (isogramin), oksigen (lidokain), atau nitrogen (fenakain).
Turunan lidokain (X=O) lebih bermanfaat secara klinik.
Gugus Aminoalkil
Pengaruhnya serupa dengan turunan asam benzoat.

5. Klasifikasi/Pengelompokan AnestetikaLokal
Berdasarkan masa kerjanya, anestetika lokal dikelompokkan menjadi tiga yaitu
anestetika dengan:
a. Masa kerja pendek, contohnya kloroprokain danprokain
b. Masa kerja sedang, contohnya kokain, lidokain, mepivakain, danpriloksin
c. Masa kerja lama, contohnya bupivakain, dibukain, etidokain, dantetrakain
Saat ini, anestetika lokal yang digunakan pada pengobatan dikelompokkan menjadi tiga
golongan yaitu turunan ester, turunan amida dan turunan lain-lain. Masing-masing golongan
diuraiakan sebagai berikut.

a. TurunanEster
1. Turunan Ester Asam Benzoat
Contoh anestetika lokal yang merupakan golongan turunan ester asam benzoat
adalah kokain, meprilkain, isobukain, siklometilkain, piperokain, dan masing-
masing dijelaskan sebagai berikut.
a. Kokain, merupakan alkaloida yang diperoleh dari daun Erythroxylon coca L dan
spesies Erythroxylon lainnya. Molekul kokain mengandung bagian ekgonin yang
mempunyai empat atom karbon asimetris. Atom C-1 dan C-5 berhubungan
intramolekuler sehingga hanya terdapat delapan isomer aktif optic (empat
rasemat). Pada kokain, gugus benziloksi (C-3) dan metoksikarbonil (C-2) adalah
cis terhadap jembatan nitrogen. Pada (+)-pseudokokain yang juga aktif, gugus
metoksikarbonil pada posisi trans. Kokain bersifat memutar bidang polarisasi ke
kiri. Toksisitas kokain menghalangi pemakaian untuk selain anesthesia topical,
dan bahkan untuk anesthesia topical penggunaannya dibatasi karena
dikhawatirkan menyebabkan reaksi sistemik dan adiksi. Struktur kimia kokain
ditampilkan pada Gambar3.26.

Gambar 3.26. Struktur Kimia Kokain

b. Meprilkain, terutama digunakan pada tindakan kedokteran gigi dalam bentuk
larutan yang mengandung epinefrin, untuk anesthesia infiltrasi dan pemblokan
saraf. Meprilkain lebih poten dan terhidrolisis lebih cepat dalam serum dibanding
prokain. Digunakan pada kedokteran gigi, untuk infiltrasi dan pemblok saraf
(larutan 2% yang mengandung epinefrin 1:50.000). Struktur kimia meprilkain
ditampilkan pada Gambar3.27

Gambar 3.27. Struktur Kimia Meprikain dan Isobukain

c. Isobukain, strukturnya berbeda dengan meprilkain karena mempunyai gugus N-

isobutil sebagai pengganti gugus propil dan meprilkain. Isobukain lebih aktif
seperti meprilkain dan mempunyai masa kerja lebih pendek daripada prokain.
Juga digunakan pada kedokteran gigi untuk infiltrasi dan pemblok saraf (larutan
2% yang mengandung epinefrin 1:65.000).
d. Siklometilkain adalah anestetika lokal yang efektif pada kulit yang rusak atau
berpenyakit (luka bakar, abrasi) dan pada membrane mukosa rectal serta
urogenital. Tidak boleh untuk penggunaan pada membrane mukosa sistem
pernafasan bagian atas atau mata. Digunakan sebagai salep atau krim0,25-1%.
e. Piperokain , strukturnya berbeda dengan siklometilkain karena tidak adanya gugus
4-sikloheksiloksi. Digunakan terutama untuk anesthesia mata (larutan 2- 4%),
hidung dan tenggorokan (2-10%), untuk infiltrasi dan pemblok saraf (0,5- 2%).
Struktur kimia piperokain dan siklometikain ditampilkan pada Gambar3.28.

Gambar 3.28. Struktur Kimia Piperokain dan Siklometikain

2. Turunan Ester AsamAminobenzoat

Obat anestetika lokal kelompok ini tidak boleh digunakan bersama dengan
turunan sulfonamide karena potensi inkompatibilatas farmakologi. Produk
hidrolisisnya adalah asam p-aminobenzoat (p-aminobenzoic acid, PABA);
sulfonamide merupakan penghambat PABA dalam biosintesis asam dihidrofolat.
 Contoh anestetika lokal yang merupakan turunan ester asam aminobenzoat adalah
benzokain, prokain, klorprokain, dan tetrakain. Struktur molekul secara umum
dari anestetika lokal yang merupakan turunan ester asam aminobenzoat
ditampilkan pada Gambar 3.29.

Gambar 3.29. Struktur Turunan Ester Asam Benzoat

Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan ester asam aminobenzoat dapat dilihat pada
Tabel 3.2. dibawahini.

Tabel 3.2. Hubungan Struktur dan Sifat Kimia Fisika Turunan Ester Asam Aminobenzoat

% LAMA
PENGIKATAN KERJA
R1 R2 R3 NAMA OBAT P PKA
PROTEIN (MENIT)

H H H BENZOKAIN - - - -
H N(C2H5)2 H PROKAIN 0,6 5,8 8,9 50
H N(C2H5)2 CL KLORPROKAI 0,14 - 8,7 15
N
N-
N(CH3)2 H TETRAKAIN 80 75 8,4 175
C4H9

Penjelasan dari masing-masing turunan ester asam aminobenzoat diuraikan sebagai berikut:
a) Benzokain adalah ester-etil p-aminobenzoat. Benzokain dan homolognya tidak
mempunyai gugus amino alifatis untuk membentuk garam. Elektron bebas pada
nitrogen aromatik terdelokalisasi oleh cincin dan protonasi pada posisi ini
berlangsung lambat sehingga pembentukan garam yang larut air tidak
memungkinkan. Oleh karena itu benzokain dan turunannya tidak dapat dibuat
untuk sediaan injeksi. Benzokain dapat diabsorpsi melalui permukaan luka dan
membrane mukosa untuk meredakan nyeri yang berhubungan dengan luka
bernanah, luka tergores dan permukaan mukosa yang meradang. Kerjanya
berlangsung hanya selama kontak dengan kulit atau permukaan mukosa.
 Benzokain digunakan dalam bentuk krim dan salep pada kadar 1-20%, bersifat
tidak mengiritasi dan tidaktoksik.
b) Prokain Hidroklorida, merupakan prototip amina aromatik primer sasaran
dekomposisi oksidatif. Disamping itu gugus aromatik primer dpat bereaksi dengan
glukosa membentuk prokain N-glukosida, tetapi tidak mengubahefek
 klinik secara bermakna. Prokain HCl tidak efektif pada kulit utuh atau membrane
mukosa, tetapi cepat bekerja jika digunakan secara infiltrasi.
c) Klorprokain, analog prokain yang mempunyai substituent klor pada posisi 2 cincin
aromatik. Atom klor yang menarik elektron menurunkan kestabilan gugus ester
terhadap hidrolisis sehingga klorprokain terhidrolisis dalam plasma empat kali
lebih cepat dibanding prokain.
d) Tetrakain merupakan senyawa yang paling mudah diabsorpsi diantara analog
prokain. Kecepatan absorpsi oleh membrane mukosa hampir sama dengan injeksi
intavena, sedangkan prokain diabsorpsi lebih lambat. Perbedaan absorpsi ini
karena perbedaan kelarutan dalam lemak. Adanya gugus n-butil yang nonpolar
pada atom nitrogen aromatik meningkatkan kelarutan tetrakain dalam lemak.
Tetrakain sepuluhkali lebih poten dan lebih toksik daripadaprokain.

b. TurunanAmida
Contoh obat dari golongan turunan aminda adalah: bupivakain, butanilikain, dibukain,
etidokain, lidokain, mepivakain, oksetazain, prilokain, tolikain dan trimekain. Struktur
molekul secara umum dari anestetika lokal turunan amida ditampilkan pada Gambar 3.30.

Gambar 3.30. Struktur molekul anestetika lokal turunan amida (secara umum)

Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida ditampikan pada Tabel 3.3 berikut.
Tabel 3.3. Hubungan struktur dan sifat kimia fisika turunan anilida

% LAMA
PENGIKATAN KERJA
R1 R2 NAMA OBAT P PKA
PROTEIN (MENIT)

CH3 -CH2-N(C2H5)2 LIDOKAIN 2,9 64 7,86 100

CH3 MEVIPAKAI 0,8 77 7,69 60

N

-CH(CH3)-NH-
H PRILOKAIN 0,9 50 7,90 60-70
CH2CH2CH3

CH3 BUPIVAKAIN 28 95 8,10 175

-CH(C2H5)-
CH3 N(C2H5)2 ETIDOKAIN 141 95 7,74 200
Penjelasan dari masing-masing turunan amida diuraikan sebagai berikut:
a) Lidokain, senyawa mempunyai potensi sekitar dua kali prokain dan toksisitasnya
sati setengah kali. reaksi samping sistemik dan efek iritasi lokalnya kecil.
Lidokain relatifbebasreaksisensitisasidantampaktidakadasensitisasisilangdengan
 turunan asam benzoate. Bentuk basa dan garam HCl-nya efektif sebagai anestetik
setempat topical. Lidokain HCl digunakan untuk anesthesia infiltrasi, pemblokan
saraf perifer, dan anesthesia epidural. Dosis pemakaian setempat adalah3-5%.
b) Mepivakain HCl, digunakan sebagai campuran rasemat karena kedua isomer
optiknya mempunyai toksisitas dan potensi yang sama; potensi dan toksisitasnya
sebanding dengan lidokain. Masa kerjanya lebih besar daripada lidokain,
walaupun tanpa vasokonstriktor. Tidak digunakan sebagai anestetika setempat
topical.
c) Prilokain HCl, senyawa mempunyai stabilitas, potensi, toksisitas dan masa kerja
seperti anilida lainnya, masa kerjanya di antara lidokain dan mepivakain. Efek
sampingnya serupa anilida lainnya kecuali methemoglobinemia. Metabolit utama
prilokain adalah o-toluidin yang menyebabkan methemoglobinemia. Sedangkan
hasil metabolit lidokain dan anilida lainnya tidak menyebabkan
methemoglobinemia.
d) Bupivakain HCl, strukturnya berhubungan dengan mepivakain dan sifatnya sangat
mirip. Masa kerjanya 2-3 kali lidokain dan mepivakain, 20-30% lebih lama
daripada tetrakain. Potensinya sebanding dengan tetrakain tetapi sekitar 4 kali
mepivakain danlidokain.
e) Etidokain HCl, strukturnya berhubungan erat dengan lidokain. Sifat kimia fisika
serta aktivitas farmakologisnya sangat menyerupai lidokain tetapi mempunyai
potensi anestetik lebih besar dan masa kerja lebihpanjang.

c. TurunanLain-lain
Obat-obat golongan ini tidak berhubungan secara struktur. Contoh anestetika lokal
dari golongan turunan lain-lain adalah fenakain, dimetisokuin, diperodon, pramoksin,
diklonin, dibukain, dan zolamin. Penjelasan dari masing-masing turunan lai-lain
diuraikan sebagaiberikut:
1. Fenakain HCl, strukturnya berhubungan dengan anilida; cincin aromatiknya
terikat karbon sp2melalui jembatan nitrogen. Fenakain sedikit mengiritasi, lebih
toksik daripada kokain dan tidak dapat digunakan untuk injeksi, tetapi bekerja
cepat dan sangat efektif pada membran mukosa. Karena toksisitasnya, terutama
hanya digunakan pada oftalmologi sebagai larutan 1% atau salep 1-2%.
2. Diperodon HCl, strukturnya seperti anilida sehingga hasil hidrolisisnya adalah
aniline dan mempunyai efek samping toksis methemoglobinemia. Setelah injeksi
intravena, diperodon HCl mempunyai toksisitas sebanding dengan kokain.
Senyawa ini digunakan untuk meredakan nyeri dan iritasi pada abrasi kulit dan
membrane mukosa, terutama hemoroid. Dosis untuk pemakaian setempat :1%.
3. Dimetisokuin HCl, strukturnya dianggap berhubungan dengan turunan asam
benzoate : cincin fenil terikat langsung pada karbon sp 2dan rantai samping basa
terikat oleh jembatan oksigen. Senyawa ini aman dan efektif untuk pemakaian
umum sebagai anestetika topical. Dosis untuk pemakaian setempat :0,5%.
 4. Pramoksin HCl, terlalu mengiritasi untuk penggunaan pada mata tetapi
merupakan anestetika setempat dengan indeks sensitisasi dengan reaksi
toksis rendah. Digunakan untuk meredakan nyeri dan gatal karena gigitan
serangga, luka ringan dan hemoroid. Dosis untuk pemakaian setempat :1%.
5. Dibukain HCl, senyawa anestetika setempat yang sangat poten dengan masa
kerja yang panjang. Strukturnya mengandung gugus amida yang sukar
terhidrolisis dalam serum dan dimetabolisis agak lambat, sehingga toksisitas
senyawa juga tinggi. Dosis untuk pemakaian setempat : 0,5 –1%.

C. TARGET AKSI OBAT ENZIM

Potensi inhibitor CA sebagai antikanker

Enzim CA memiliki potensi untuk dikembangkan dalam berbagai aplikasi biomedik. Enzim ini
terdapat pada semua jaringan dan memiliki banyak isoform yang berbeda, sehingga sangat
menarik untuk mendesain inhibitor enzim ini dengan aplikasi biomedik. Inhibitor CA secara
klinis digunakan sebagai antiglaukoma, beberapa sedang dikembangkan sebagai antitumor atau
alat diagnostik untuk tumor, antiobesitas, antikonvulsan dan antimikrobial/antifungal.6

Regulasi pH pada sel kanker dapat terganggu oleh penghambatan situs aktif enzim dan dihambat
oleh sulfonamid selektif CA IX, yang hanya bekerja pada sel hipoksia yang mengandung CA IX.
Hipoksia mengatur kedua ekspresi dan aktivitas CA IX untuk meningkatkan pengasaman
ekstraseluler, yang mungkin memiliki implikasi penting bagi perkembangan tumor.

CA dihambat oleh berbagai inhibitor, misalnya anion inorganik, sulfonamid, fenol, dan
coumarin. CA IX pada sel tumor merupakan target terbaik karena domain ekstrasel enzim ini
sangat aktif, ekspresinya diinduksi oleh keadaan hipoksia, dan berhubungan dengan prognosis
yang jelek. Pada percobaan invitro menggunakan kultur sel dan pada percobaan dengan
menggunakan binatang yang ditransplantasikan tumor, penghambatan CA IX dengan
menggunakan sulfonamid memicu pengembalian pH ekstraseluler menjadi nilai yang lebih
normal dan menyebabkan penghambatan pertumbuhan tumor. Hal ini menjadikan CA IX menjadi
target pengembangan obat antikanker dengan berbagai mekanisme aksi alternatif.12

Penghambatan CA IX dengan sulfonamid dan / atau koumarin terbukti menyebabkan hambatan

terhadap pertumbuhan tumor primer maupun metastasis. Beberapa sulfonamid berflourosen
terlihat menumpuk hanya pada sel tumor hipoksia yang mengalami overekspresi CA IX, dan
dapat digunakan sebagai alat diagnostik untuk pencitraan kanker hipoksia.12 Konsep bahwa CA
IX inhibitors mungkin dapat menunjukkan efek anti tumor telah dibuktikan secara invivo oleh
kelompok Neri. Kelompok peneliti ini mendemonstrasikan retardasi tumor yang kuat pada tikus
dengan xenograft renal clear cell carcinoma line, SK-RC- 52. Retardasi tumor terjadi setelah
diberi perlakuan selama satu bulan dengan inhibitor CA ini. 13 Telah dilakukan penelitian untuk
mengevaluasi aktifitas antitumor tiga inhibitor CA yaitu acetazolamide (AZ), TR1 dan GA15,
dalam melawan sel tumor. Dosis AZ sebesar 25nM. Ketiga inhibitor CA ini dapat menurunkan
pH intraseluler dan meningkatkan produksi ceramide pada sel yang sama.

Inhibitor CA dapat menurunkan proliferasi sel dan menginduksi apoptosis pada sel kanker
manusia. Kemampuan inhibitor CA dalam menurunkan pH interseluler dapat memacu apoptosis
sel melalui pembentukan ceramide. Aktifasi jeram apoptosis tanpaknya diperantarai oleh
penghambatan isoform CA IX.14 Namun, tanpaknya, aplikasi pengobatan menggunakan CA XII
inhibitor tergantung pada tipe sel kanker. Ekspresi tinggi CA XII tidak selalu berhubungan
dengan prognosis pasien. Dua penelitian menunjukkan bahwa ekspersi tinggi CA XII
menunjukkan prognosis yang lebih baik pada pasien kanker paru non-small cell dan kanker
payudara.15,16

Saat ini, pengembangan inhibitor CA sebagai antiproliferasi kanker masih terus dilakukan,
walaupun inhibitor CA belum digunakan secara klinis sebagai antiproliferatif. Sekitar 50 jenis
sulfamat diperoleh dengan mereaksikan 4-aminofenol dengan isosianat yang diikuti oleh
sulfamoylasi. Sebagian besar senyawa baru yang dihasilkan ternyata berperan sebagai inhibitor
CA IX dan XII, namun hanya sedikit menghambat isoform CA di sitosol yaitu CA I dan II.
Beberapa sulfamat ini menunjukkan aktivitas antiproliferatif signifikan dalam beberapa sel line
kanker payudara, seperti SKBR3, MCF10A, ZR75 / 1, MDA-MB-361 dan MCF7.17