STRUKTUR AKTIVITAS OBAT

ANALGETIK

Vevi Maritha, M. Farm., Apt

Tinjauan umum
• Analgetik adalah senyawa yang dapat
menekan fungsi SSP secara selektif.

• Digunakan untuk mengurangi rasa

sakit (meningkatkan nilai ambang
persepsi rasa sakit) tanpa
mempenaruhi kesadaran.

• Penggolongan analgetik :
– analgetik narkotika (morfin,
meperidin, metadon, dsb.)
– analgetika non narkotik (analgetik-
antipiretik dan NSAID)
 Analgetika narkotik
• Analgetika narkotik dapat menekan fungsi SSP secara selektif.
• Mekanisme kerja analgesik dengan pengikatan obat dengan sisi
reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord.
• Struktur yang memiliki peran penting dalam analgesik (dalam
morfin) :
– Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat
melalui ikatan van der wall.
– Tempat anionik yang berinteraksi dengan pusat muatan
positif obat.
– Lubang yang sesuai untuk –CH2-CH2- dari proyeksi cincin
piperidin.
• (Beckett & Casy, 1965)
 H3C
Hubungan Struktur Aktifitas Turunan Morfin :
N
8
• eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol
7
akan menurunkan aktivitas analgesik (3)
6 • eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian
1
5
OH gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau
hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik
2 O
4 • perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6
3
ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik.
OH • pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat
meningkatkan aktivitas analgesik
Contoh obat : • hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat
morfin, codein, menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi
etilmorfin, •substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi
heterooksida, aktivitas analgesik
• pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5
asetil morfin, menurunkan aktivitas
dihidromorfin, • pembukaan cincin piperidin menyebabkan
normorfin. penurunan aktivitas
•Perpanjangan eantai pada atom C17,
menurunkan aktivitas analgetik
 •PUNYA STRUKTUR MIRIP MORFIN
2. -pusat atom C kuartener
-Rantai etilen
M -Gugus N-tersier
-Cincin aromatik
berinteraksi dengan reseptor
analgesik
E
P R1

E R3
R2

R
I N
R4
D
I Contoh obat : Meperidin, Loperamid, Difenoksilat, Properidin dll
N
 Besifat optis aktif
Digunakan dalam bentuk HCl
Beda dengan morfin/meperidin Adanya tarik menarik
3.  tidak punya cincin piperidn
Dapat membentuk cincin bila
antara basa N dengan
gugus karboksil
M dalam larutan tubuh

E Sifat analgesik 2x morfin tp

efek kecanduan lebih rendah
Contoh:
T Metadon, Levanon, Propoksifen,
Normetadon dll
 pengobatan candu morfin

A
D R1 R
2
C
O
N
4.
L
A Tramadol

I
N
-
L Butorfanol Tartrat
A
I
n
 Analgesik Non Narkotik … (1)
• Analgetik non narkotik digunakan
untuk mengurangi rasa sakit yang
ringan sampai moderat (analgetika
ringan), sebagai antipiretik dan anti
radang.
Mekanisme kerja :
1. analgesik dengan
menghambat secara
langsung dan selektif enzim
pada SSP yang mengkatalisis
prostaglandin yang
mencegah sensitisasi
reseptor rasa nyeri.
2. antipiretik dengan
meningkatkan eliminasi
panas.
3. antiradang dengan
menghambat biosintesis
prostaglandin dan
mekanisme lainnya..
 Penggolongan Analgetik non Narkotik
– analgetik-antipiretik
• turunan anilin dan p-aminofenol (asetanilid, fanasetin)
• turunan 5-pirazolon (antipirin, metampiron, propifenazon)
– antiradang bukan steroid [NSAID]
• turunan salisilat (asam salisilat, salisilamida, asetosal)
• turunan 5-pirazolidindion (fenilbutazon, sulfinpirazon)
• turunan N-arilantranilat (asam mefenamat)
• turunan asam arilasetat (diklofenak, ibuprofen)
• turunan asam heteroarilasetat (asam tiaprofenat, fentiazak)
• turunan oksikam (piroksikam, tenoksikam)
• turunan lain-lain (benzidamin, asam niflumat)
 Analgetik Antipiretik
• turunan anilin dan p-aminofenol
•Anilin = antipiretik tinggi tapi toksik
H •Subtitusi pada gugus amino mengurangi
N R2 sifat kebasaan  menurunkan aktifitas
dan toksisitas
•Asetilasi gugus amino (asetanilid)
menurunkan toksisitasnya
•Turunan aromatik dari asetanilid
R1 (benzanilid) sukar larut air  tdk dibawa
cairan tbh ke reseptor tidak timbul
efek
 Lanjutan analgetik antipiretik..

• turunan 5-pirazolon

Punya aktivitas analgesik-antipiretik dan

Contoh : antipirin, amidopirin,
antirematik serupa aspirin
metampiron dll
Efek samping : agranulositosis

CH3
H3C
N
N
R
O
 Antiradang
TURUNAN ASAM SALISILAT
OR1 O Hubungan struktur aktivitas :

C • senyawa anion salisilat aktif sebagai

R2
antiradang, gugus karboksilat penting
untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil
harus berdekatan dengannya.
R1 R2 nama obat •turunan halogen dapat meningkatkan
H O H a sam salisilat aktivitas tetapi toksisitas lebih besar
H O CH3 metil salisilat •adanya gugus amino pada posisi 4 akan
H N H2 s alisilamida menghilangkan aktivitas
COCH3 OH a setosal •pemasukkan gugus metil pada posisi 3
menyebabkan metabolisme (hidrolisis
gugus asetil) menjadi lebih lambat.
•adanya gugus aril yang hidrofob pada
posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.
TURUNAN 5-PIRAZOLIDINDION

HKSA:
•Mengandung gugus ketoenol =
mudah terionisasi
O
•Subtitusi atom C4 dengan metil 
tidak H
aktv antiradang hilang N
terbentuk enol
N
•Penggantian atom N dengan O, R2
pemasukan metil dan halogen pada O
benzen  atv TAP
•Penggantian cincin benzen dgn
siklopenten/siklopentan  aktv hilang R1
•Peningkatan keasaman  aktv
antiradang <<; efek urikosurik >>

Contoh :
Fenilbutazon, oksifenbutazon dll
 COOH R R2
1
3
2 (asam mefenamat, asam
NH flufenamat, asam
1 4
meklofenamat, glafenin,
6 5 floktafenin)
R3
turunan asamN-arilantranilat

Hubungan struktur aktivitas :

•cincin benzen yang terikat atom N memiliki subtituen pada

posisi 2, 3, dan 6 akan meningkatkan aktivitas
• jika gugus-gugus pada N-aril berada diluar koplanaritas asam
antranilat maka aktivitas meningkat
• penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus
isosterik seperti O, S, dan CH2 menurunkan aktivitas.
 R1
X
CH (ibufenak, ibuprofen,
a COOH ketoprofen, fenoprofen,
diklofenak, flurbiprofen,
R2 laksoprofen)
turunan arilasetat

Hubungan struktur aktivitas :

•pemisahan dengan lebih dari satu atom C akan menurunkan

aktivitas
•adanya gugus a-metil pada rantai samping asetat dapat
meningkatkan aktivitas antiradang
•adanya a-subtitusi menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan
terkadang isomer satu (isomer S) lebih aktiv dari isomer lainnya.
•turunan ester dan amida memiliki aktivitas antiradang karena
secara invivo dihidrolisis menjadi bentuk asamnya.
 TURUNAN ASAM
HETEROARILASETAT

•HKSA:
•Pada indometasin gugus karboksil
penting u/ aktv antiradang  R1
penggantian gugus lain aktv<< H3CO
•Penggantian C=O(X) dengan –CH2- R2
aktv << N
•Gugus parahalogen (R3), CF3, SCH3  X R3
aktv >>
•Penggantian gugus metil (R2) dengan
gugus aril  aktv <<
•Hilangnya atom N-heterosiklik  efek
samping pd SSP dan iritasi lambung
turun; tapi metabolitna tidak larut urin Contoh :
kristaluria  TIDAK DIPAKAI LAGI Sulindak, fentiazak, asam
•Penggantian gugus R2 dengan F dan tiaprofenat, as. Metiazinat dll
metilsulfinil pada R3  kelarutan dalam
urin >> efek samping pd lambung <<
• Turunan Oksikam • Tur. Lain-lain

• Piroksikam • Benzidamin HCl

• tenoksikam • Tinoridin
• Asam Niflumat
 Tugas diskusi
• Carilah hubungan antara struktur dan aktivitas
obat-obat di bawah ini:

– Hubungan antara struktur dan aktivitas obat tersebut

– Dari ketiga senyawa tersebut mana yang memiliki
aktivitas paling tinggi? Jelaskan alasannya